1、第二篇 藥物動(dòng)力學(xué)第一章 藥物動(dòng)力學(xué)概述藥物動(dòng)力學(xué)的定義藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容血藥濃度-時(shí)間曲線藥物動(dòng)力學(xué)模型重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)一、藥物動(dòng)力學(xué)的定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)學(xué)或藥動(dòng)學(xué)；是定量研究藥物在生物體內(nèi)被吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡述藥物體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。在創(chuàng)新藥物研制過(guò)程中，具有重要作用，已成為藥物非臨床研究和臨床研究的重要組成部分。藥物體內(nèi)ADME過(guò)程 自由型藥物 結(jié)合型藥物組織Binding and storage給藥部位 肝臟等Biotransformation靶器官Sites of action

2、AbsorptionDistribution代謝物MetabolismExcretion循環(huán)系統(tǒng)二、藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展1913年，Michaelis和Menten提出有關(guān)動(dòng)力學(xué)方程；1919年，瑞士的Widmark利用數(shù)學(xué)公式對(duì)藥物有動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行了科學(xué)分析； 1924年，Widmark和Tandbery提出了開(kāi)放式單室模型動(dòng)力學(xué)1937年，Teorell提出了雙室模型動(dòng)力學(xué)的假設(shè)，并用數(shù)學(xué)公式詳細(xì)描述了雙室模型動(dòng)力學(xué)規(guī)律； 1960年代，電子計(jì)算機(jī)的重大發(fā)展和分析化學(xué)和重大突破，使藥物動(dòng)力學(xué)有很大發(fā)展；1972年，在美國(guó)馬里蘭洲波茲大國(guó)立衛(wèi)生科學(xué)研究所召開(kāi)了藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議，正式確認(rèn)藥

3、物動(dòng)力學(xué)為一門(mén)獨(dú)立學(xué)科。 闡明藥物動(dòng)力學(xué)的概念和原理；建立藥物動(dòng)力學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系；指導(dǎo)藥物劑型設(shè)計(jì)，改進(jìn)藥物劑型，研究新產(chǎn)品，如緩控釋制劑的研究與開(kāi)發(fā)；進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，如非臨床、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，人體生物利用度和生物等效性研究；應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案，并進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，使用藥個(gè)體化、合理化，并達(dá)到最有效的藥物治療作用；新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)及老藥重新評(píng)價(jià)。三、藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容四、血藥濃度-時(shí)間曲線 時(shí)間(t)消除相Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收相 K1 R + D RD E K2R: 受體，D: 藥物分子，RD: 藥物-受體復(fù)合

4、物，E: 藥理效應(yīng)血液中藥物濃度間接反映藥物在受體部位的濃度；藥物的療效和毒性往往與血藥濃度相關(guān)；許多藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)強(qiáng)度間相關(guān)性良好；許多藥物的有效血藥濃度范圍（治療窗）已知。五、血藥濃度與藥理效應(yīng)直接檢測(cè)靶器官或組織的藥物濃度：理想，但不可行。藥物在體內(nèi)達(dá)到分布平衡時(shí)，血藥濃度可間接地反映藥物在受體部位的濃度，反映藥理效應(yīng)強(qiáng)度：血藥濃度與藥理效應(yīng)有良好的相關(guān)性。 地高辛血清和心肌中的濃度之比通常在1/40至1/50之間，故可測(cè)定地高辛的血藥濃度來(lái)反映心肌中的藥物濃度，并結(jié)合臨床療效來(lái)調(diào)整劑量。苯妥英血藥濃度與療效和毒性的關(guān)系血藥濃度（mg/L） 療效或中毒癥狀 10 - 20 抗驚

5、厥、抗心律失常20 - 30 出現(xiàn)眼球震顫30 - 40 運(yùn)動(dòng)失調(diào) 40 精神異常六、藥物動(dòng)力學(xué)模型線性/非線性藥物動(dòng)力學(xué)（房室模型：?jiǎn)问?、多室）統(tǒng)計(jì)矩藥物動(dòng)力學(xué)（非房室模型）生理藥物動(dòng)力學(xué) 藥物在體內(nèi)的過(guò)程包括：吸收、分布、代謝、排泄。為了定量研究，需要建立模型，即用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)的變化過(guò)程，這些數(shù)學(xué)模型稱為藥動(dòng)學(xué)模型。 目前的藥物動(dòng)力學(xué)研究，距離把握藥物在體內(nèi)的每個(gè)器官的動(dòng)向，設(shè)計(jì)出在體內(nèi)任何指定部位、指定時(shí)間、發(fā)揮指定作用的藥物與制劑，仍有相當(dāng)大的距離。 機(jī)體由房室組成，藥物在房室的轉(zhuǎn)運(yùn)、消除速率符合線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程同一個(gè)房室，吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)或消除藥物的速率常數(shù)相似，不受解剖學(xué)位置和生

6、理學(xué)功能限制 房室模型僅是一種抽象的數(shù)學(xué)概念，不代表機(jī)體某個(gè)具體的器官組織 房室模型（Compartment Model） 房室模型（Compartment Model） 一室模型藥物吸收消除中央室二室模型藥物吸收消除外周室分布七、重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）消除速度常數(shù)（K）表觀分布容積（Vd）半衰期（t1/2）清除率（CL）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（ area under the curve ， AUC） 可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量 是藥物生物利用度的主要決定因素 最常用的計(jì)算方法：梯形法單位：ng/mLh 單次血管外給藥后的藥物濃度-時(shí)間曲線t(h)C(mg/L

7、)CmaxAUCTmax消除速度常數(shù)（K）單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的分?jǐn)?shù)，單位是時(shí)間的倒數(shù)：h-1。消除速度常數(shù)代表體內(nèi)各種途徑消除藥物的總和，包括生物轉(zhuǎn)化、尿排泄、膽汁排泄、肺排泄等各種消除途徑。消除速度常數(shù)對(duì)正常人來(lái)說(shuō)，一般是恒定的，故只依賴于藥物本身的性質(zhì)，與劑型無(wú)關(guān)，其數(shù)值大小反映藥物在體內(nèi)消除的快慢。 半衰期（ t1/2 ）定義：體內(nèi)藥物濃度（或量）下降一半所需的時(shí)間，其大小說(shuō)明藥物通過(guò)生物轉(zhuǎn)化或排泄從體內(nèi)消除的快慢。當(dāng)藥物在體內(nèi)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程時(shí)，其消除半衰期與血藥濃度水平無(wú)關(guān)。半衰期對(duì)于調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時(shí)間有重要作用。當(dāng)半衰期發(fā)生變化時(shí)，反映消除器官功能的變化，故與人體的生理與

8、病理狀況有關(guān)。如腎功能衰退時(shí)，半衰期延長(zhǎng)，故腎功能衰退的患者，藥物劑量要進(jìn)行調(diào)整。t1/2的計(jì)算一室模型 二室模型表觀分布容積（ Vd ）假設(shè)藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積稱為Vd 是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，單位是L或L/kg。分布容積大表明藥物組織攝取量大，與組織蛋白結(jié)合或某些組織對(duì)藥物有特殊親和力而將藥物貯存于某些特定組織中，即藥物在體內(nèi)排泄較慢，在體內(nèi)能保持較長(zhǎng)的時(shí)間，比那些不能分布到深部組織去的藥物毒性要大。 Vd的應(yīng)用估算血容量（伊文思藍(lán)，幾乎全部與血紅蛋白結(jié)合，只分布在血液中）及體液量（氨替比林，在體液中分布均勻）。 反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度。 正常體液值：0.6 L/kg；藥物Vd為0.1 0.3 L/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織；藥物Vd 0.6 L/kg，表明有組織蓄積。Vd的計(jì)算靜脈注射一室模型 二室模型血管外給藥一室模型 二室模型清除率（CL）指