1、2021中國(guó)肝癌早篩策略專家共識(shí)(完整版)原發(fā)性肝細(xì)胞癌( hepatocellularcarcinoma , HCC )是全世界常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是慢性肝病患者最常見(jiàn)的死亡原因，是我國(guó)癌癥死因的第二位。我國(guó)是肝癌大國(guó)，全世界一半左右的肝癌發(fā)生在中國(guó)，肝癌的五年總生存率目前僅為14.1% ,每年的肝癌發(fā)病率和病死率非常接近。肝癌長(zhǎng)期生存率低的主要原因，首先在于肝癌高危人群篩查沒(méi)有普及，早期診斷率低，導(dǎo)致 70%80 %的患者在診斷時(shí)已經(jīng)是中晚期，如果能夠早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷，可以施行肝切除術(shù)和肝移植等根治性手段，可明顯改善肝癌患者預(yù)后；其次，肝癌切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá) 40%70%?，F(xiàn)有

2、的診療策略和措施對(duì)降低肝癌的5年總病死率非常有限，因此探索新的肝癌篩查、診療策略極其迫切。全國(guó)多中心前瞻性肝癌極早期預(yù)警篩查( ProspectivesuRveillance for very Early hepatoCellularcARcinoma , PreCar )項(xiàng)目專家組查閱國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)，結(jié)合臨床實(shí)踐以及肝癌肝病相關(guān)的規(guī)范、指南和專家共識(shí)，對(duì)肝癌早期篩查的策略和流程進(jìn)行了充分調(diào)研討論，并形成了共識(shí)意見(jiàn)，旨在進(jìn)一步改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)人群早期肝癌發(fā)病預(yù)警、篩查和診斷方法，增強(qiáng)檢查針對(duì)性并提高患者依從性，從而提高肝癌早期診斷率，實(shí)現(xiàn)早治獲益。本共識(shí)中肝癌指HCC一、目標(biāo)人群據(jù)Globocan20

3、20數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó) 2020年原發(fā)性肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第5位，新增41萬(wàn)例，其中男性 30.3萬(wàn)例，年齡標(biāo)化發(fā)病率 (ASIR)分別為男性 27.6/10 萬(wàn)、女性 9.0/10 萬(wàn)；近5年全球肝癌平均年發(fā)病例數(shù)為99.5萬(wàn)例，其中中國(guó) 42.3萬(wàn)例，占全球 42.5% 。盡管近年我國(guó)肝癌發(fā)病率和病死率呈下降趨勢(shì)，但由于人口基數(shù)大、 老齡化等因素，肝癌負(fù)擔(dān)仍較為嚴(yán)重，肝癌人群篩查有其必要性和緊 迫性。全球肝癌發(fā)病平均年齡存在地區(qū)差異，亞洲和非洲國(guó)家發(fā)病年齡多為3060歲，肝癌BRIGDE研究結(jié)果表明中國(guó)、日本、韓國(guó)，歐洲和北美洲肝癌的平均發(fā)病年齡分別為52、69、59、65歲和62歲。根據(jù)國(guó)

4、家癌癥中心 2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)，2015年全國(guó)肝癌發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增加，30歲以下年齡組發(fā)病率保持較低水平，30歲及以后開(kāi)始快速升高，8084 歲年齡組發(fā)病率達(dá)到高峰，男性發(fā)病率 (38.98/10 萬(wàn))明顯高于女性(14.26/10 萬(wàn))。中國(guó)一項(xiàng)納入 2016至2018年間14 891例肝癌的研究結(jié)果顯示，39歲、400 49歲、500 59歲、 600 69歲和)70歲患者占比依次為2.89%、14.59%、29.47%、35.26 %和 17.79% ;男女患病比例分別為 76.01%和23.99% ; 40歲開(kāi)始，特別是男性， 肝癌發(fā)病率明顯升高。肝癌有明確的病因和危險(xiǎn)因素，

5、如乙型肝炎病毒（ HBV）感染、丙型 肝炎病毒（HCV ）感染、酒精（乙醇）、非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD ）、 致癌物暴露和糖尿病等。各種原因?qū)е碌母斡不歉伟┌l(fā)生過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)，85%95%的肝癌具有肝硬化背景。慢性 HBV相關(guān)肝硬化患者肝癌年發(fā)生率為3%6%,是我國(guó)肝癌的首要病因。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)步，HBV和HCV被有效抑制或根除，NAFLD相關(guān)肝癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在歐美正在成為肝癌的重要病因，這導(dǎo)致了肝癌風(fēng)險(xiǎn)人群的變遷；據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)普通人群NAFLD 患病率為15%（6.3% 27.0% ） 0我國(guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）把年齡 40歲的男性定義為肝癌風(fēng)險(xiǎn)更

6、大的群體，推薦腹部超聲聯(lián)合甲胎蛋白（AFP）間隔6個(gè)月檢查1次。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)原發(fā)性肝癌診療指南（2019 ）推薦對(duì)于男性 35歲以上、女性45歲以上的肝癌高危人群，應(yīng)定期進(jìn) 行篩查。日本實(shí)施乙型肝炎、丙型肝炎篩查計(jì)劃，在確診的肝癌患者中巴塞羅那分期（BCLC） A期肝癌占60%65% ,顯著高于全球早期肝癌診斷率的 10%30% ,這說(shuō)明分層監(jiān)測(cè)有利于提高肝癌的早期診斷率。根據(jù)我國(guó)肝癌流行病學(xué)、規(guī)范和指南，我們推薦篩查的目標(biāo)人群為慢性肝病或有肝癌家族遺傳史者，尤其是4075歲的男性。二、篩查方法.肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：臨床上已有多個(gè)多參數(shù)模型用于評(píng)估人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，包括肝硬化背景下肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

7、的多倫多風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（TorontoHCC risk index ,THRI ）;未接受抗病毒治療的HBV感染者發(fā)生肝癌的REACH-B 風(fēng)險(xiǎn)模型、AGED模型；接受HBV抗病毒治療后肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的 B 模型、mB 模型及 SAGE-B模型；未經(jīng)治療的 HCV感 染者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)模型及抗HCV治療后的肝癌風(fēng)險(xiǎn)模型；適于多病因肝癌風(fēng)險(xiǎn)分析 aMAP模型和適于一般人群的多個(gè)模型等，可對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行分層富集，以提高人群篩查率以及早期肝癌的檢出陽(yáng)性率，具 體可參照原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南（2020版）。其他的用于評(píng)估慢性肝病患者早期轉(zhuǎn)癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型如IPM風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)模型和GALAD評(píng)分系統(tǒng)，在預(yù)測(cè)早

8、期肝癌（ BCLC0/A ）方面均有一定 的效能。THRI模型納入了年齡、性別、肝硬化病因（自身免疫性肝病、脂肪性 肝炎，未治療的慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎）以及血小板計(jì)數(shù)等4個(gè)參數(shù)，總計(jì) 366分。低危組（120分）、中危組（120240 分） 和高危組（240366 分）的5年肝癌累積發(fā)病率分別為1.2%、4.4 %和15.4% , 10年肝癌累積發(fā)病率分別為3%、10% 和 32% 0THRI 模型在我國(guó)也得到較好的驗(yàn)證，歸類于低、中和高危組的肝硬化患者，5年肝癌累積發(fā)病率分別為0、13 %和34% o THRI模型證明在肝癌高危的肝硬化患者中，仍可進(jìn)一步分出肝癌的極高危人群。THRI模

9、型雖然靈敏度較高，但特異性卻較低。REACH-B模型參數(shù)包括性別、年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、HBeAg狀態(tài)和HBVDNA 水平，其中評(píng)分值 05分為低危、611分為中危和 1217 分為高危。最低分組（0分）人群10年內(nèi)的肝癌發(fā)生率為零，最高分 組（17分）人群3、5、10年內(nèi)肝癌發(fā)生率分別達(dá) 23.6%、47.4 %和81.6% 。 AGED 模型基于性別、年齡、 HBeAg 狀態(tài)和 HBV DNA 水平4個(gè)參數(shù)構(gòu)建，其高危組（10分）20年內(nèi)發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)是低危組（0 4分）的20.3倍。尤其重要的是，低危組發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn) 與無(wú)HBV感染的普通人群已經(jīng)基本一致，這提示低危組的HBV感染者，并無(wú)必

10、要和高危組一樣接受相同的肝癌監(jiān)測(cè)方案。但該模型是基 于一個(gè)觀察自然轉(zhuǎn)歸的隊(duì)列，未進(jìn)行過(guò)抗病毒治療，這與我國(guó)當(dāng)前的 臨床實(shí)踐不符。B模型用于評(píng)估抗病毒治療后HBV感染患者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)度，包括年齡、性別和血小板計(jì)數(shù)3個(gè)參數(shù)，但該模型的隊(duì)列是來(lái)自歐洲的慢性乙型肝炎患者，需要在中國(guó)人群中進(jìn)一步驗(yàn) 證。最近，基于全球 11個(gè)前瞻性隊(duì)列的17374例的慢性肝病長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列而構(gòu)建的aMAP風(fēng)險(xiǎn)模型，是中國(guó)學(xué)者提出的適用于各病種（乙型肝炎、丙型肝炎和脂肪肝等）、各種族（亞洲人、西方人等）的慢性肝病肝癌預(yù)測(cè)模型。aMAP評(píng)分利用患者的年齡、性別、白蛋白、膽紅素水平和血小板這5個(gè)常見(jiàn)的檢驗(yàn)指標(biāo)，將患者的肝癌發(fā)生

11、風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)分為0100分，并將其區(qū)分為低風(fēng)險(xiǎn)組（050分）、中風(fēng)險(xiǎn)組 （5060 分）和高風(fēng)險(xiǎn)組（60100 分），對(duì)應(yīng)的 3或5年的肝癌累積發(fā)生率分別為 0/0.8%、1.5%/4.8% 和8.1%/19.9% 。其中，低風(fēng)險(xiǎn) 組占總?cè)巳杭s 45%，肝癌年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小于0.2% ,認(rèn)為可免于頻繁肝癌篩查，這樣可顯著減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)省醫(yī)療資源。推薦選用 aMAP 等評(píng)分系統(tǒng)作為社區(qū)人群肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估模型 （初篩），提高中國(guó)人肝癌知曉率、早診率，最終降低肝癌病死率。. AFP /異常凝血酶原（DCP ）:AFP是診斷肝癌的血清標(biāo)志物之一 。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) （CSCO）原 發(fā)性肝癌診療指南

12、（2020 ）指出AFP陽(yáng)性是指 AFP 400 ng/ml , 且排除慢性或活動(dòng)性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及妊娠等，高度懷疑肝癌 ，但仍有約30 %的肝癌患者血清AFP始終為陰性，且在一些慢性肝炎、肝硬化等肝癌的高危人群中AFP也會(huì)升高。腫瘤直徑 2 cm、 2- 5cm 和 5cm的肝癌中， AFP陰性（ 20ng/ml ）的比例為 50%70%、30%50 %和 20%30%。總體94%上看，AFP診斷肝癌的靈敏度為 25%65% ,特異性為80%在小肝癌以及早期肝癌的檢測(cè)中，假陰性較高，作為肝癌的早期篩查 指標(biāo)也不十分理想。因此，AASLD和EASL已不再將 AFP作為肝

13、癌篩查、診斷的必備指標(biāo)。甲胎蛋白異質(zhì)體AFP-L3是肝癌細(xì)胞所特有，隨著癌變程度的增加相應(yīng)升高，因此常用 AFP-L3占AFP的百分比（AFP-L3% ）作為原發(fā)性肝癌的檢測(cè)指標(biāo)，可比影像學(xué)提前4.0 4.9個(gè)月發(fā)現(xiàn)直徑 40 mAU/ml診斷早期肝癌的靈敏度和特異性分別為64%和89%,準(zhǔn)確度為 86.3% 。在極早期（BCLC0期）和早期（BCLCA 期）肝癌中， DCP 檢出肝癌的比例 （55.6% ,61.1% ）都明顯高于 AFP （22.2% , 16.7% ）, 對(duì)于中晚期肝癌（BCLCB/C期）的檢出比例， DCP也高于AFP但差 距變小。AFP與DCP聯(lián)合檢測(cè)，可提高肝癌檢出

14、的靈敏度和特異性。日本將DCP聯(lián)合AFP、AFP-L3作為肝癌早期診斷和篩查的標(biāo)志物。中國(guó) 肝癌診療規(guī)范（2019 ）推薦對(duì)血清 AFP陰性人群，可借助 AFP-L3 和DCP聯(lián)合檢測(cè)以提高早期肝癌的診斷率。因此推薦 AFP和DCP聯(lián)合檢測(cè)作為醫(yī)院門診或體檢機(jī)構(gòu)肝癌篩查的血清學(xué)標(biāo)志物，提高早期 肝癌檢出率.腹部超聲（US） /磁共振成像（MRI ）US是肝癌篩查和診斷中應(yīng)用最廣泛的檢查。傳統(tǒng)超聲對(duì)臨床各期肝癌的診斷靈敏度約為 84%，但對(duì)早期肝癌的靈敏度與特異性均較低，分另I為 63% （95%CI : 48% 75% ）和 45% （95%CI: 30% 62% ）;對(duì)肝硬化患者早期癌變的檢

15、出靈敏度僅為47% （95%CI : 33%61%）,聯(lián)合 AFP后可明顯提升在早期肝癌中檢出的靈敏度。肝癌的發(fā)生發(fā)展大多遵循從慢性肝炎、肝硬化、肝硬化再生結(jié)節(jié)（RN ）、低級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié) （LGDN ）、高級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié) （HGDN ）、 極早期肝癌、早期肝癌、進(jìn)展期肝癌這一過(guò)程，這是一個(gè)多步驟從分子到臨床的演變過(guò)程。研究結(jié)果顯示，LGDN進(jìn)展為肝癌的1、3、5年累積發(fā)生率分別為2.6% 30.2%和36.6% , HGDN進(jìn)展為肝癌的1、3、 5年累積發(fā)生率分別為46.2%、61.5 %和80.8% 。因此，LGDN與HGDN均被認(rèn)為是肝癌的癌前病變，而 MRI對(duì)肝臟結(jié)節(jié)的鑒別診

16、斷有較高的靈敏度和準(zhǔn)確性。采用肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng) MRI檢查0 2 cm 肝硬化結(jié)節(jié)，敏感度、特異性 分別為 96.6 %和92.7% ; MRI增強(qiáng)掃描對(duì) HGDN 具有高靈敏度（94.7% ）和特異性（99.3% ）,可較準(zhǔn)確鑒別早期肝癌和HGDN 。對(duì)407例肝硬化患者進(jìn)行的前瞻性比較研究中，在檢出的 43例肝癌 患者中，增強(qiáng) MRI的早期肝癌檢出率（86% ）明顯高于 US監(jiān)測(cè)（27.9% ） （P20ng/ml ),或伴有 DCP 40 mAU/ml 或AFP-L3 15% ,則肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也升為極高危； 如果cfDNA 全基 因組測(cè)序結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)，則提示肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升級(jí)為極高危。早診：根據(jù)原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)(2021年版)，極高危人群實(shí)施最嚴(yán)密的分層管理和監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔，推薦每3個(gè)月1次US+AFP常規(guī)篩查，6個(gè)月1次MRI加強(qiáng)篩查。對(duì) US檢出0 1 cm