1、臨床平安高效磁共振成像對比劑的研發(fā) 報(bào)告人：黃 燕 導(dǎo)師：張岐 2021-12-19 江蘇大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 海南大學(xué) 省精細(xì)化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室全國新藥工程評價(jià)與注冊審評及技術(shù)轉(zhuǎn)移專題研討會(huì) 報(bào) 告 提 綱磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況1進(jìn)一步的研討方案32我們目前開展的任務(wù)與研討小結(jié)1.磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 是一種利用生物體不同組織在外磁場影響下產(chǎn)生不同磁共振信號(hào)來成像的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)。MRI具有很多優(yōu)點(diǎn)，如：無電離輻射、可實(shí)現(xiàn)多核與多參數(shù)成像、無需改動(dòng)體位便可實(shí)行恣意方位層面的掃描、較高的空間分辨率和

2、對比度、能反映被檢組織水質(zhì)子周圍環(huán)境并獲取相關(guān)生理生化信息。因此，MRI技術(shù)成為臨床最有效的診斷手段之一。 為確保臨床診斷的準(zhǔn)確性，30以上的MRI需求磁共振成像對比劑(簡稱對比劑或稱造影劑)來提高圖像對比度，全球含釓金屬離子(Gd3+)對比劑年銷量在30噸以上，系高附加值醫(yī)藥產(chǎn)品。肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：a未運(yùn)用造影劑b運(yùn)用造影劑磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況生物化學(xué) 化學(xué)臨床醫(yī)學(xué)放射醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué) 神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)合理體內(nèi)浸透壓高效弛豫率低毒性靶向性適當(dāng)保管時(shí)間構(gòu)造穩(wěn)定性磁共振成像對比劑 磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況 為了提高腦腫瘤的磁共振信號(hào)強(qiáng)度，Gd-DTPA馬根維顯在經(jīng)

3、過藥理學(xué)和毒理學(xué)等各方面的研討之后，于1983年初次運(yùn)用于臨床。Gd-DTPA可以提高大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的成像效果，從而提供了重要的臨床診斷信息。磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況 Gd-DTPA作為早期臨床運(yùn)用的第一類釓基(Gd3+)MRI對比劑的代表，曾被譽(yù)為理想MRI探針，隨著馬根維顯越來越廣泛的臨床運(yùn)用，研討發(fā)現(xiàn)釓基造影劑會(huì)對生物體腎小管呵斥直接損害，隨后研討進(jìn)一步證明釓基MRI對比劑會(huì)引起腎細(xì)胞纖維化。眾多學(xué)者提出了多種纖維化致病機(jī)理，其中由于患者運(yùn)用釓基造影劑之后釓離子在細(xì)胞內(nèi)的殘留，進(jìn)而引起鐵離子的堆積，在體內(nèi)復(fù)原性代謝物的作用下產(chǎn)生活性氧，進(jìn)一步攻擊器官細(xì)胞組織，細(xì)胞組織那么

4、應(yīng)激對答采取細(xì)胞纖維化維護(hù)本身進(jìn)一步損傷的學(xué)說最為服氣。目前一些興隆國家已制止馬根維顯等釓基造影劑的臨床運(yùn)用。這意味著對MRI成像對比劑的體內(nèi)平安性提出了新的要求。磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況 進(jìn)程納米Wu P C, Bioconjugate ChemJ. 2021, 19 (10):1972-1979 DOI: 10.1021/bc800092w非離子化Silvio Aime, J Med ChemJ, 2000, 43 (21):4017-4024 DOI: 10.1021/jm000983aRocklage S M, Inorg ChemJ. 1989, 28: 477-485靶

5、向性Matsumoto K., Magnetic Resonance ImagingJ.2007 doi:10.1016自在基Joshua M. Bryson, Bioconjugate ChemJ.2021, 19 (8):1505-1509大分子化磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況利用脂質(zhì)體自組裝拼合DSPC、馬根維顯功能成像探針，以抗體做靶向物質(zhì)磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況利用了類似容器的鐵蛋白生物籠將相應(yīng)的功能成像探針拼合其內(nèi)，外接靶向物質(zhì)磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況利用了脂質(zhì)體自組裝包裹量子點(diǎn)、氧化鐵拼合多功能成像探針納米顆粒物質(zhì)磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況

6、利用了基因工程直接在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生多功能成像探針物質(zhì)磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況利用了類似容器的病毒體生物籠將相應(yīng)的功能成像探針拼合其內(nèi)，外接靶向物質(zhì)磁共振成像(MRI)對比劑的開展簡況 目前獲得臨床批號(hào)的MRI對比劑還有含鐵和錳金屬離子及其氧化物的試劑，雖然鐵和錳是生命體的微量元素，但含量過高破壞體內(nèi)平衡后也必然引起相應(yīng)的毒性。這類造影劑在成像過程中沒有足夠的構(gòu)造穩(wěn)定性，在生物體內(nèi)易引起金屬離子的泄露。如奈科明公司消費(fèi)的泰樂影(Mn-DPDP)，曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)該對比劑會(huì)引起引起惡心、嘔吐、血壓升高等明顯的不良副作用，實(shí)驗(yàn)證明是由于Mn-DPDP中錳離子的泄露所呵斥，運(yùn)用前景不會(huì)太樂觀。磁共振成

7、像(MRI)對比劑的開展簡況 因此新開展的平安型 MRI對比劑應(yīng)盡能夠保證金屬不在體內(nèi)走漏，還須在成像后及時(shí)并盡能夠徹底排除體外。 馬根維顯殼聚糖無毒生物相容性生物活性 浸透壓高 對比時(shí)間短 毒性(腎源性系統(tǒng)纖維化)結(jié)合2. 我們目前開展的任務(wù)與研討小結(jié)合成道路表示圖(n-x)+(n-y)=n 分子量 構(gòu)造分析 金屬離子含量 弛豫率, 體外成像 體內(nèi)成像紅 外高效液相色譜磁共振成像目的產(chǎn)物構(gòu)造表征核磁共振電感耦合等離子體原子發(fā)射 元素分析平均分子量的測定標(biāo) 樣LogM = a + bTR平均分子量的測定 CS6, CS8 和 CS11 的平均保管時(shí)間分別為26.4, 26.2 和25.9 mi

8、n, 分子量分布指數(shù)較窄,分別為:1.08, 1.11, 1.30。CSn (n = 6, 8, 11)的高效液相色譜平均分子量的測定CSn(n=6,8,11)與CSn-DTPA分子量的比較配合物名稱N含量(%)C含量(%)H含量(%)Gd-DTPA-CS115.50 34.545.82 Gd-DTPA-CS85.1033.265.62Gd-DTPA-CS65.1332.605.32元素分析 Gd-DTPA-Glu 5.83 33.63 6.38ICP 測 Gd3+ 含量配合物名稱Gd3+ 含量(%)Gd-DTPA-CS114.58Gd-DTPA-CS8 5.61Gd-DTPA-CS6 5.8

9、8Gd-DTPA-Glu 16.96 Gd-DTPA 與 CSn 的結(jié)合比例約為1:1。 Gd-DTPA-CSn的構(gòu)造表征 IR 和 13C NMR 的結(jié)果闡明 CSn 與DTPA經(jīng)過酰 胺鍵-CONH-勝利相連。170.6CONH179.60-176.9COO- (n-x) + (n-y) = n弛豫率的測定 Gd-DTPA-CS11 11.9 mM-1s-1Gd-DTPA-CS8 10.4 mM-1s-1Gd-DTPA-CS6 7.6 mM-1s-1相關(guān)系數(shù) 0.99在我們所研討的范圍內(nèi)，隨著CS聚合度的添加，其相應(yīng)配合物的弛豫率逐漸提高。聚合度 弛豫率Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA

10、-CS8Gd-DTPA-CS11 線性擬合 配合物名稱弛豫率r1 (mM-1s-1) Gd-DTPA-Glu5.20Gd-DTPA-CS67.60Gd-DTPA-CS810.4Gd-DTPA-CS11 11.9 Gd-DTPA(Magnevist) 3.64弛豫率的測定HigherLow 體外成像 MSE S% Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8S%=順磁性物質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度/ 無順磁性物質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度100-100大鼠腎臟的體內(nèi)成

11、像(在武漢物數(shù)所完成) 注射藥劑后1小時(shí)注射藥劑前注射藥劑后2小時(shí)注射Gd-DTPA(0.0800.002mmol/kgGd3+)后，大鼠腎臟的磁共振信號(hào)強(qiáng)度加強(qiáng)情形，對比度添加。注射Gd-DTPA-CS11(0.0200.002mmol/kg Gd3+)后，大鼠腎臟的磁共振信號(hào)強(qiáng)度加強(qiáng)情形，對比度明顯添加。即在減少到1/4釓量的條件下，同樣到達(dá)明晰的對比成像效果。馬根維顯Gd-DTPA-CS11 大鼠肝臟的體內(nèi)成像(在武漢物數(shù)所完成) 注射藥劑后1小時(shí)注射藥劑前注射藥劑后2小時(shí)注射Gd-DTPA(0.0800.002mmol/kgGd3+)后，大鼠肝臟的磁共振信號(hào)強(qiáng)度加強(qiáng)情形，同時(shí)對比效果加

12、強(qiáng)。注射Gd-DTPA-CS11(0.0200.002mmol/kg Gd3+)后，大鼠肝臟的對比度添加情形。即在減少到1/4釓量的條件下，也到達(dá)明晰的對比成像效果。馬根維顯Gd-DTPA-CS11Gd3+在小鼠體內(nèi)的殘留情況3.1 合成系列 nNOCS6、8、11 -DTPA-Gd 化合物3. 進(jìn)一步的研討方案進(jìn)一步的研討方案進(jìn)一步的研討方案同時(shí)含有熒光示蹤作用的磁共振成像對比劑便于生物醫(yī)學(xué)上的活體細(xì)胞示蹤研討進(jìn)一步的研討方案3.2 合成系列 nNOCS6、8、11 -DTPA-Mn 化合物 這部分設(shè)計(jì)的目的產(chǎn)物有機(jī)部分與方案1一樣，只是改用過渡金屬錳(Mn)離子替代了稀土元素釓(Gd)離子,不同點(diǎn)在于：錳離子是體內(nèi)微量元素，而釓離子對生命體來說是外來金屬。 假設(shè)能極大提高nNOCS 6、8、11 -DTPA-Mn 的弛豫效率，即成像明晰度足夠時(shí)錳金屬用量在生命體允許范圍內(nèi)，那么在臨床上是一種完全無毒的MRI對比劑了，這是目前從事這一領(lǐng)域研討人員跟隨的目的。進(jìn)一步的研討方案致 謝利用低聚糖修飾的磁共振成像功能配合物合成與性能研討, 國家自然科學(xué)基金No 20871061，2021.01-2021.12高分子資料和生物醫(yī)用資料的制備及性能研討，國家973方案前期研討專項(xiàng)No 2021CB617500，2021.03-