1、結(jié)締組織病和風(fēng)濕病東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院風(fēng)濕科第一節(jié) 概 述一、概 念風(fēng)濕rheumatism)：泛指關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍軟組織、肌肉、骨的慢性疼痛風(fēng)濕性疾病rheumatic diseases)：泛指影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織的一組疾病感染、代謝、免疫、內(nèi)分泌、退變地理環(huán)境、遺傳、腫瘤彌漫性結(jié)締組織diffuse connective tissue disease) ：一組影響多臟器、多系統(tǒng)的本身免疫??；包括SLE、RA、Pss、SSc、 DM/PM、 MCTD、 血管炎等疾病二、分 類 主要疾病名稱彌漫性結(jié)締組織病 SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM 、血管炎脊柱關(guān)節(jié)病 AS、Reiter綜

2、合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病關(guān)節(jié)炎退行性病 OA晶體性 痛風(fēng)、假性痛風(fēng)感染因子相關(guān)性 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱其他 纖維肌痛、周期性風(fēng)濕、骨質(zhì)疏松癥三、臨床特點(diǎn) 5D： 殘廢disability苦楚discomfort死亡death 經(jīng)濟(jì)損失dollar lost藥物中毒drug toxicity1、與感染、遺傳相關(guān)2、多為本身免疫病，呈慢性病程3、以血管和結(jié)締組織慢性炎癥的病理改動(dòng)為根底4、累及多個(gè)系統(tǒng)，個(gè)體差別大5、對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療有一定的反響四 病理特點(diǎn)炎癥性反響：多為免疫反響血管病變：血管炎 呵斥廣泛組織損害病名 靶器官病變RA滑膜炎AS附著點(diǎn)炎pSS 唾液腺炎、淚腺炎PM/DM肌炎S

3、LE 小血管炎痛風(fēng)關(guān)節(jié)腔炎癥血管炎大、中、小動(dòng)脈和靜脈炎五 實(shí)驗(yàn)室檢查一、普通性檢測： 血、尿常規(guī)，肝腎功能貧血、血小板減少、白細(xì)胞變化、蛋白尿二、特異性檢查關(guān)節(jié)液：鑒別炎癥、非炎癥細(xì)胞分類、計(jì)數(shù)本身抗體:ANAs、RF、ANCA、抗磷脂抗體三、影像學(xué)檢查X線平片：關(guān)節(jié)病變?nèi)毕轂樵缙诓∽儾灰税l(fā)現(xiàn) CT：骶髂關(guān)節(jié)炎、肺部檢查 MRI：滑膜、軟組織改動(dòng) 血管造影：血管炎的診斷六 治 療包括：教育、物理治療、矯形、鍛煉、藥物、手術(shù)等 非甾體抗炎藥NSAIDs) 改善病癥 糖皮質(zhì)激素 慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARD)抗風(fēng)濕藥物 控制疾?。貉兄浦辛?治 療非甾體抗炎藥：NSAIDs 機(jī)制：經(jīng)過抑制環(huán)氧酶以減

4、少花生四烯酸代謝為前列腺 素，控制關(guān)節(jié)腫痛 特點(diǎn)：以口服為主，多為酸類化合物，有不同程度胃腸道 不良反響，長期運(yùn)用可出現(xiàn)腎毒性 COX-1 和COX-2 常用藥物：消炎痛、布諾芬、雙氯芬酸、美洛昔康和羅 非昔布、塞來昔布等六 治 療慢作用抗風(fēng)濕藥 特點(diǎn)：起效慢，停藥后作用消逝慢 作用：細(xì)胞毒作用，抑制免疫反響過程中不同環(huán)節(jié) 細(xì)胞周期作用：MTX、AZA 非細(xì)胞周期作用：CTX、 缺陷：肝腎毒性，長期運(yùn)用常用慢作用抗風(fēng)濕藥物甲氨蝶呤 MTX柳氮磺吡啶 SASP氯喹、羥氯喹金制劑青霉胺雷公藤環(huán)磷酰胺CTX硫唑嘌呤AZA環(huán)孢素ACSA來氟米特LEF霉酚酸酯MMF)FK506泰克立姆糖皮質(zhì)激素 強(qiáng)大而

5、快速的抗炎作用 受體的兩個(gè)作用部位：中樞神經(jīng)調(diào)理本激素的晝夜活性規(guī)律；細(xì)胞抑制巨噬細(xì)胞吞噬和抗原提呈作用，減少循環(huán)中TB淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量，對(duì)產(chǎn)生抗體的成熟B細(xì)胞抑制造用很少 較多的副作用：感染、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭無菌性壞死、肥胖、精神興奮、消化性潰瘍第二節(jié) 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)heumatoid Arthritis ( RA)概 述病因與感染、遺傳有關(guān)的全身本身免疫性疾病主要表現(xiàn)周圍對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)、小關(guān)節(jié)慢性炎癥主要病理關(guān)節(jié)的滑膜炎可有系統(tǒng)性損害心、肺、血管等血清6070類風(fēng)濕因子晚期關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形患病率0.32%-0.36%流行病學(xué)白人1中國0.32-0.34%2060歲，但4

6、0-50歲多發(fā)女:男約3倍 病 因感染：支原體、細(xì)菌、EB病毒遺傳要素性激素：懷孕期間雌激素關(guān)節(jié)病癥緩解誘發(fā)要素：冰冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙及精神刺激等感 染改動(dòng)滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)而改動(dòng)其特性逆轉(zhuǎn)錄病毒活化B淋巴細(xì)胞EB病毒活化T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞并釋放細(xì)胞因子超抗原性能：金葡菌、鏈球菌、支原體分子模擬：共同表位病毒的糖蛋白和HLA-DR4有一段一樣的氨基酸本身抗原遺傳要素多基因遺傳遺傳物質(zhì)根底：HLA-DR4、HLA-DW4，易感性23倍于正常人其它基因：T細(xì)胞受體基因、性別基因、球蛋白基因等發(fā)病機(jī)制一、T細(xì)胞免疫反響：CD4細(xì)胞二、滑膜細(xì)胞免疫反響：A型滑膜細(xì)胞三、細(xì)胞因子：IL

7、-1、TNF- 、IL-6、IL-8等促使滑膜處于慢性炎癥；TNF-破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨；IL-1是引起RA全身性病癥如：低熱、乏力、急性期蛋白合成增多而呵斥CRP和ESR升高。四、B細(xì)胞產(chǎn)生本身抗體MHC易感人群HLA-DR4感染誘因激發(fā)免疫反響激活Th細(xì)胞巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞激活B細(xì)胞產(chǎn)生本身抗體RF激活補(bǔ)體淋巴因子、IL-1,2,3,4,6,8TNF- 、IFN-、破骨細(xì)胞活化因子 組織損傷病 理關(guān)節(jié)滑膜炎： 急性期：滲出、水腫、中性粒細(xì)胞浸潤 慢性期：滑膜肥厚，絨毛構(gòu)成，破壞骨質(zhì)和軟骨 絨 毛：多層滑膜細(xì)胞、大量淋巴細(xì)胞、纖維母 細(xì)胞、新生血管關(guān)節(jié)外血管炎中、小動(dòng)脈、靜脈 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：關(guān)節(jié)伸側(cè)

8、受壓部位的皮下和肺 中心-纖維素樣壞死組織 周圍-上皮樣細(xì)胞浸潤，環(huán)狀陳列 外層-肉芽組織含大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞 臨床表現(xiàn)前驅(qū)病癥：乏力、發(fā)熱、納差關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)外關(guān)節(jié)表現(xiàn)部位晨僵：關(guān)節(jié)膠黏著樣覺得關(guān)節(jié)痛與壓痛：對(duì)稱性、繼續(xù)性關(guān)節(jié)腫脹：炎癥、積液或滑膜肥厚關(guān)節(jié)畸形：關(guān)節(jié)強(qiáng)直和脫位特殊關(guān)節(jié)受累：頸椎、肩、髖、顳頜關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)功能妨礙：分四級(jí)關(guān)節(jié)畸形尺側(cè)偏斜：掌指關(guān)節(jié)半脫位天鵝頸樣畸形：近端指間關(guān)節(jié)過伸遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)過屈鈕孔花樣畸形雞爪樣畸形關(guān)節(jié)外表現(xiàn)血管炎：指端缺血性壞死、雷諾景象、鞏膜炎類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：皮膚表現(xiàn)，關(guān)節(jié)隆突部位及受壓部位的皮下，質(zhì)硬、無壓痛、對(duì)稱，提示病情活動(dòng)肺：肺間質(zhì)30%、結(jié)節(jié)樣改動(dòng)肺內(nèi)的類

9、風(fēng)濕結(jié)節(jié)、胸膜炎10%心包炎：最常見的心臟受累表現(xiàn)30%腎臟：少，淀粉樣變，留意藥物的腎損害神經(jīng)系統(tǒng)：脊髓受壓、周圍神經(jīng)因滑膜炎受壓 血液系統(tǒng)：小細(xì)胞低色素性貧血病變或藥物副作用、 血小板升高 ； Felty綜合癥：RA脾大粒細(xì)胞 繼發(fā)性枯燥綜合征：3040實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查血常規(guī)：貧血、血小板炎性目的：血沉、 C-反響蛋白活動(dòng)期 本身抗體：類風(fēng)濕因子、其它本身抗體補(bǔ)體和CIC：補(bǔ)體正常，血管炎時(shí)補(bǔ)體關(guān)節(jié)滑液：白細(xì)胞增多關(guān)節(jié)X線：手指及腕關(guān)節(jié)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)活檢類風(fēng)濕因子RF一種本身抗體：抗變性IgG的FC端分為IgM、IgG、IgA型70%患者+，數(shù)量與本病的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈正比也可見于其它?。篠L

10、E、SS、硬皮病、結(jié)核、高球蛋白血癥、 5%正常人其他本身抗體抗核周因子APF抗角蛋白抗體AKA抗Sa抗體抗RA33抗體抗環(huán)瓜氨酸抗體意義：早期診斷關(guān)節(jié)X線期：關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松期：關(guān)節(jié)間隙狹窄軟骨破壞期：關(guān)節(jié)面蟲鑿樣破壞期：關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后纖維性和骨性強(qiáng)直診斷規(guī)范晨僵，每天1小時(shí)，6周3個(gè)關(guān)節(jié)腫，6周 (多)腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫6周 (小對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫，6周 (對(duì)稱)手X線至少骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)間隙狹窄血清類風(fēng)濕因子RF1:20(乳膠凝集)有皮下結(jié)節(jié)七項(xiàng)中符合四項(xiàng)即可診斷鑒別診斷強(qiáng)直性脊柱炎：年輕男性，骶髂關(guān)節(jié)炎，HLA-B27陽性，RF陰性其它血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病：PSA

11、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)， RF陰性骨關(guān)節(jié)炎：50歲，負(fù)重關(guān)節(jié)為主，骨性增生風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：風(fēng)濕熱的臨床表現(xiàn)之一，青少年，四肢大關(guān)節(jié)游走性腫痛，畸形少系統(tǒng)性紅斑狼瘡：非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，多種本身抗體陽性痛風(fēng)：突發(fā)急性關(guān)節(jié)腫痛，第一跖趾關(guān)節(jié)，與高嘌呤飲食有關(guān)肺內(nèi)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、空洞與肺結(jié)核、肺癌治療目的減輕關(guān)節(jié)腫痛、晨僵及關(guān)節(jié)外病癥控制病情進(jìn)展，防止和減少骨關(guān)節(jié)破壞，維護(hù)受累關(guān)節(jié)功能促進(jìn)關(guān)節(jié)骨的修復(fù)，改善關(guān)節(jié)和肌肉功能治療方法普通治療：休憩、關(guān)節(jié)制動(dòng)急性期、關(guān)節(jié)功 能鍛煉恢復(fù)期、物理治療藥物治療非甾體類抗炎藥NSAIDs：一種慢作用抗風(fēng)濕藥SAARDs：盡早，結(jié)合糖皮質(zhì)激素：橋梁生物制劑：抗TNF-抗體、IL-1受體

12、拮抗劑 免疫凈化：免疫去除、免疫重建外科治療：滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)治療原那么早期、結(jié)合、遞減用藥個(gè)體化急性期：非甾體類消炎藥+激素+慢作用藥慢性期：慢作用藥糖皮質(zhì)激素非首選，快速改善病癥，不能控制病順應(yīng)癥：橋梁關(guān)節(jié)外病癥關(guān)節(jié)炎明顯，不能被非甾體消炎藥控制時(shí)關(guān)節(jié)炎明顯，慢作用藥尚未起效時(shí)劑量：強(qiáng)的松1030mg/日，然后遞減預(yù) 后10%自行緩解15%者12年后進(jìn)入關(guān)節(jié)、骨明顯破壞75%發(fā)作、緩解交替進(jìn)展，輕重不一的關(guān)節(jié)畸形，功能妨礙死因：感染、淀粉樣變、肺纖維化、系統(tǒng)性血管炎 、消化道出血第三節(jié) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡Systemic Lupus Erythematosus (SLE)概 述系統(tǒng)性損害

13、皮疹多種本身抗體陽性流行病學(xué)種族差別-我國明顯高于西方，7/萬 黑人3倍于白人性別差別年青女性多見，女性7-10倍于男性年齡差別-育齡婦女更多見，占病人的9095% 老人、兒童也可發(fā)病病 因遺傳：同卵雙胎40%，異卵雙胎3%； HLA-類分子DR2、DR3、DQ；患者家族中患SLE高達(dá)13%性激素：雌激素 育齡期男:女=1:9，絕經(jīng)期男:女 =1:3 女性雌激素減少期(55歲)，發(fā)病率顯著減少 男女SLE患者雌激素代謝產(chǎn)物添加 妊娠可誘發(fā)SLE環(huán)境：感染、日光、藥物、食物發(fā)病機(jī)制遺傳素質(zhì)者性激素或和環(huán)境要素異常免疫應(yīng)對(duì)多種本身抗體發(fā)病病 理根本病理變化： CT的纖維蛋白樣變性CIC和纖維蛋白堆

14、積 CT的基質(zhì)黏液性水腫，見于疾病的早期 壞死性血管炎血管壁的纖維蛋白樣變性，壞死特征性改動(dòng)特征性改動(dòng)狼瘡細(xì)胞狼瘡性腎炎型 正?；蚣?xì)微病變型型 系膜病變型 型 局灶節(jié)段型型 彌漫增殖型 型 膜性病變型型 腎小球硬化型臨床表現(xiàn)誘因：光照、 感染、 妊娠 、分娩、 手術(shù)、藥物臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：可急可緩、多樣性、遷延、反復(fù)全身病癥：90%發(fā)熱、乏力、體重下降各臟器損害各臟器損害皮膚與粘膜：80%骨關(guān)節(jié)與肌肉：85%關(guān)節(jié)痛、40%肌痛、5%肌炎漿膜炎腎：幾乎都有病理變化心血管：心包炎、心肌炎肺：胸膜炎、狼瘡性肺炎 消化道：食欲差、轉(zhuǎn)氨酶神經(jīng)系統(tǒng)：CNS，腦脊液中蛋白Glu顱壓血液系統(tǒng)：三系眼：眼底變化枯燥

15、綜合征：30%-40%特點(diǎn)：多系統(tǒng)損害皮膚與粘膜 暴露部位，對(duì)稱性，多樣性蝶形紅斑：顴頰、鼻梁，色素冷靜，40%盤狀紅斑：面部的隆起紅斑，上覆鱗屑手部紅斑：指腹紅斑、甲周紅斑、掌紅斑網(wǎng)狀青斑、斑丘疹、紫癜、水皰雷諾氏景象：慘白小動(dòng)脈痙攣-紫紺靜脈叢擴(kuò)張-潮紅小動(dòng)脈痙攣解除光過敏：40%口腔粘膜潰瘍：30%脫發(fā)：前額發(fā)際，40%實(shí)驗(yàn)室及其他檢查普通檢查：血、尿常規(guī)，ESR，肝腎功能狼瘡帶檢查：免疫熒光法，70%，腕上方伸側(cè)皮膚腎活檢 活動(dòng)性病變：腎小球壞死、細(xì)胞性新月體、腎間質(zhì)炎癥浸潤、壞死性血管炎 慢性病變：腎小球硬化、纖維性新月體、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮免疫學(xué)檢查免疫學(xué)檢查本身抗體：抗核抗

16、體譜、抗磷脂抗體、其它本身抗體補(bǔ)體：C3，C4，CH50，與病情活動(dòng)有關(guān)其它：IL-2受體，血沉本身抗體抗核抗體譜：針對(duì)細(xì)胞核不同成份抗原而產(chǎn)生的一組抗體 ANA，抗dsDNA，抗ssDNA，抗Sm，抗HP，抗RNP，抗SSA，抗SSB抗磷脂抗體：抗磷脂綜合征：抗磷脂抗體陽性、A/V血栓、血小板減少、習(xí)慣性流產(chǎn)其它本身抗體：類風(fēng)濕因子、抗紅細(xì)胞膜抗體、抗血小板GP-抗體、抗粒細(xì)胞抗體、抗淋巴細(xì)胞抗體、抗神經(jīng)元抗體等抗核抗體ANA)1：80以上敏感性高95用于SLE的挑選，ANA可根本排除SLE特異性低65也可見于其它風(fēng)濕性疾病，ANA不一定就是SLE 抗雙鏈DNA抗體 抗dsDNA)敏感性稍低

17、70特異性較高95與病情活動(dòng)相平行，活動(dòng)期抗dsDNA 陽性 抗Sm抗體敏感性低2030特異性高99，是SLE標(biāo)志性抗體與病情活動(dòng)不平行，緩解期Sm抗體可陽性其它抗核抗體抗DNP抗體抗脫氧核糖核蛋白抗體：SLE抗RNP抗體抗核糖核蛋白抗體：40，MCTD抗Rib-P(rRNP)抗體抗核糖體P蛋白抗體：15% 特異性較高抗SSARo)抗體：15，枯燥綜合征抗SSBLa)抗體：10，枯燥綜合征抗HP抗體抗組蛋白抗體：藥物性狼瘡SLE診斷規(guī)范1982年ARA制定的診斷規(guī)范：顴頰部紅斑：平的或高于皮膚的固定性紅斑盤狀紅斑：面部的隆起紅斑，上覆鱗屑口腔潰瘍：醫(yī)生證明光過敏：日曬后皮膚過敏關(guān)節(jié)炎：非侵蝕性

18、關(guān)節(jié)炎，2個(gè)外周關(guān)節(jié)漿膜炎：胸膜炎或心包炎神經(jīng)系統(tǒng)病變：癲癇發(fā)作或精神病癥腎臟病變：蛋白尿0.5g或管型尿血液系統(tǒng)異常：溶血性貧血或白細(xì)胞(4.0109)或淋巴細(xì)胞 (1.5109)或血小板(38，乏力，疲倦臟器損害：癲癇、精神異常、腦血管??；關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎；繼續(xù)尿、腎功能異常；皮疹、口腔潰瘍；漿膜炎；溶貧、血小板、白細(xì)胞減少免疫學(xué)：抗ds-DNA滴度，C3、C4，血沉治療目的控制病情活動(dòng)減少復(fù)發(fā)次數(shù)和程度防治并發(fā)癥維護(hù)重要臟器功能治 療普通治療輕型SLE重型SLE急性迸發(fā)危重型緩解期普通治療防止勞累避孕忌用含雌激素的避孕藥防止日光及紫外線照射防止感染暫不預(yù)防接種輕型SLE約25%病癥輕：疲倦、關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹 無重要臟器損傷非甾類消炎藥：關(guān)節(jié)肌肉痛氯喹：光過敏和關(guān)節(jié)病癥小劑量糖皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松0.5mg/kg/d重型SLE活動(dòng)度較高，全身病癥發(fā)熱、乏力)，重要臟器受損，實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常糖皮質(zhì)激素：細(xì)胞毒藥物或其它免疫抑制劑：與糖皮質(zhì)激素合用 (用于LN、腦狼瘡等或不能用大量激素者)靜脈注射大劑量丙種球蛋白中藥糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)的松12mg/kg/d8周減量：每12周減102.510mg，減至小劑量時(shí) 需緩慢減量維持：515mg/d晨頓服沖擊療法：用于忽然惡化