1、 DOI: 10. 13412 /j . cnki . zyyl . 1990. 06. 020中藥(zhngyo)藥理與臨床 1990；6( 6)抗衰老藥物研究的篩選規(guī)范與臨床(ln chun)評價本稿是在1998年12月3日全國抗衰老學術研討會廣州會議(huy)通過的送審稿基礎上，經兩年的試用后修改補充，于1 9 9 0年5月1 8日中國藥學會老年藥學會沈陽會議通過。一、抗衰老藥物的概念抗衰老藥物是一類以提高生命效率，改善人類體質，并能在遺傳特性所決定的限度內有效延長機體壽限的藥物；是具有抑制、延緩岌預防機體生理袁老進程，增強糾正病理性紊亂的能力，調整重要臟器功能失調，重建機體內環(huán)境平衡，

2、作用廣泛，可促進整體健康的藥物。 在經典藥理學研究中沒有抗衰 老藥物的分類學地位，長壽藥理學( Pha r m a e o l o n g e ri ty) 是近2 0年來在衰老生物學、衰老生物化學和分子生物學等多學科滲入到藥理學、藥物學研究中而形成的邊緣學科。由于機體的衰老是一個整體的連續(xù)過程，因此抗衰老藥物是針對機體不同程度衰老癥狀的一組藥物。它的特點是可以通過多層次 (整體、器官、細胞和分子水平)、多系統(tǒng)(神經、內分泌、免疫、心血管及呼吸等 )、多方面 (既有只奮又有抑制)和較長時間的作用，以調整機體的物質、能量代謝及組織學與功能狀態(tài)，從而達到延緩衰老的目的。 二、抗衰老藥物藥效研究方法

3、1. 基本要求1.1 抗衰老藥物能在不同水平、不同環(huán)節(jié)起調整作用尹因此需要進行多系統(tǒng)、多層次 、 多指標的觀察研究。 1.2 動物種屬和品系的選擇應符合抗衰老藥物篩選要求，動物模型可用自然衰老和人工衰老動物，以自然衰老為主；長壽命 ( 23年) 和 ( 短壽命 ( 1數(shù)月 ) 動物，以短壽命為主；高級 (哺乳類)和低級 (細胞、昆蟲等) 動物，以低級動物為主 。 1.3 動物實驗設計應有青年對照組、老年對照組和陽性藥物（中藥或西藥）對照組 。 動物實驗不僅應有生理、生化等功能方面的指標，還應有光學顯微鏡、組織化學等形態(tài)學指標，以更好為臨床療效提供試驗依據(jù)。1.4在實驗層次上既應有共性(gngx

4、ng)實驗或稱基礎實驗，也應有針對某一特定(tdng)要求的個性或稱特殊實驗。 1. 5 給藥時 間和劑量應根據(jù)(gnj)不同動物而異，一般應從中年動物開始給藥，按高、 低二個劑量給藥，時間1或4個月 (依臨床療程長短確定 )。給藥方法既可拌在飼料、飯水中，也可來用灌胃法。 2.主要藥效學實驗 2.1 壽命實驗: 至少要完成兩種動物的壽命實驗，或者一種整體動物，一種細胞 培養(yǎng)傳代實驗。 2.2 腦功能實驗: 動物學習記憶行為實驗、神經遞質、受體和乙酞膽堿醋酶可逆性抑制作用。根據(jù)測試藥物需要也可進行兩個以上指標的測定 。 2.3 老化相關酶的測定: 分為與維持正常代謝有關 的酶及清除衰老產物的酶

5、。 前者有腦、肝組織線粒體中單胺氧化酶( M A O-B和 M A O-A )鈉-鉀 A T P 酶 ( N a- K-A T P a s e )、膽堿醋酶、墟泊酸脫氫酶等；后者有清除自由基的過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷朧甘膚過氧化酶等。 2.4 體力負荷實驗與抗應激實驗:體力負荷實驗是指能使動物主動性運動的一種良性實驗，以觀察其正常運動能力，例如蹬車輪實驗、目標追逐速度時間等；抗應激實驗是在 劣性刺激下的生存能力實驗，例如負重游津永實驗、耐寒和耐缺氧實驗等。 2.5 免疫功能實驗:測定 自然衰老或人工造成的免疫功能紊亂免疫功能低下的動物體液免疫或細胞免疫功能，例如免疫球蛋白I g G、I

6、g A、I g M、T淋巴細胞轉化、 自然殺傷細胞 ( N K )功能、白細胞介素 I、 l ( I L- I 、l ) 等，以觀察抗衰老藥物對機體體液和細胞免疫功能的形響。 2. 6 核酸及蛋白代謝實驗:側定D N A、R N A及蛋白質的更新率或用同位素雙2.7染色體畸變或修復實驗用人探針觀察染色體的畸變率，或用同位素摻入法觀察藥物對 D N A修復的影響，以確定藥物對遺傳基因的影響。2.8 老化代謝產物(chnw)的測定 : 用熒光(ynggung)比色法測定有關(yugun)組織的脂褐素、過氧化脂質， 亦可側定經脯氨酸、載脂蛋白等代謝產物，以觀察藥物的作 用。2.9 內分泌功能的測定：

7、用放射免疫分析技術 ( R I A ) 測定性腺激素、促性腺激素、腎上腺皮質激素、甲狀腺激素、促甲狀腺激素、胸腺素等內分泌激素的變化，以觀察藥物對內分泌功能的影響。忍 . 1 0 在條件許可的情況下，應該進 行組織形態(tài)或亞微結構變化的觀察，例如用光學顯 微鏡、組織化學或電鏡對有關組織，尤其是對心、腦、子宮、卵巢、辜丸等進行觀察。3.特殊實驗依不同作用的抗衰老藥物，為驗證其特點而迸行的實驗例如: 免疫調節(jié)、內分泌調節(jié)、性功能調節(jié)等。任選實驗的藥物必須在主要效學實驗的基礎上進行，否則不能作為抗衰老藥物。4.藥理學篩選的程序為了提高研究效率，避免無效勞動 ， 研究可分階段進行。即初篩實驗和特殊實驗由

8、簡至繁進行。5.中藥藥理實驗中藥抗衰老藥物或以中藥為主的組合配方，應在中醫(yī)藥理論的指導下，根據(jù)方藥的主治功能設計藥效指標，同時要有選擇的針對某一類型的虛損動物模型進行相應的實驗。6.按新藥評審辦法和報批規(guī)定，進行一般藥理學及毒理學實驗。三、抗衰老藥物的臨床評價衰老不是疾病，因此不能定出診斷標準，也不能訂出疾病的痊愈和總有效率。但是衰老過程中所出現(xiàn)的機能失調和自我不適的感覺卻是可知的。衰老是一個有序過程 ，是生物序在時間上的表現(xiàn)。從總體來說，人類的歷法年齡即代表人體的老化程度，同一年齡組的人群具有相似 的機能、結構特征，即生物的老化度。但是每個個體由于各種因素，可以使歷法年齡與實際年齡有較大的差

9、異。進行個體老化度測定并與相應歷法年齡組人群的標準尺度進行比較，以側算其生理學年齡，然后再觀察抗衰老藥物對生理學年齡的影響，這就是對抗衰老藥物進行臨床評價的基本設計思想。1.生理學年齡測定(cdng)原則生理學年齡(ninlng) ( P h y s i o l o g i c a l a g e ) 包括(boku)機體的靜態(tài)功能和貯備功能，(負荷后調節(jié)力)；從測定方法來分類包括各臟器的功能指標及生化指標和免疫學指標。在指標的選擇上既要注意到宏觀指標，也應注意到微觀指標和各指標間的橫向關系，主觀指標是指隨增齡而出現(xiàn)非疾病所致的衰老癥狀 。2 . 生理學年齡測定方法癥狀:除常規(guī) 1 0 項外，

10、癥狀還應增加眼花、耳鳴、記憶全無、老年斑。分級: “ O ” 、 “ I ” ( 偶 ) 、 “ I ” ( 大部份時 間 以 “ l ” ( 全無 )。2.1 衰老癥狀 : 在流行病學調查的基礎上確定隨增齡而出現(xiàn)非疾病性衰老癥狀并且依其嚴重程度分出等級。一般用模糊數(shù)學的方法進行，如主動述出為 I 級，被動述出為 I 級，否定為 1級。2 . 2 靜態(tài)機能指標及形體測量 : 包括血壓、心率、脈搏、呼吸、身高體童等常規(guī)內外科檢查和常規(guī)化驗檢查。2 . 3 按中醫(yī)辨證分型對被檢查對象進行中醫(yī)陰限 、 虛實分型。2 . 4 臟器功能測定 : (選做 )心血管機能測定 (心排出量、脈搏和有關指標阻抗儀

11、 ， S J4 2 生理記錄錄 儀等 ； R P心功能測定儀 ； 至少應有一種測定 。 智能測定 : 小學以 上：W M S ； 文盲 : 修 訂的長谷川量表及修 訂的 M M S E ( C M M SE )。微循環(huán) ( 田牛氏加權評分法 )血流變學 、 血小板聚集率、 紅細胞變形 能力等肺功能 ； 腎功 能 ； 肝功能 ； 免疫功能 ； 內分泌功能 ( 垂體一靶腺軸 ) : 側 肇丸酮 、 雌二醇水平。2 .5 負荷試驗 ( 選做 )2.6 分子生物學指標 ( 選做 ) :c A M P c / G M P血漿(xujing) 、 P G I Z / T X A Z血漿(xujing) 、

12、 P G E / P G F Z血漿(xujing) 、 S O D 、 L P O 、 其他 (血漿激素水平測定，血微量元素 : Z n、e S等 ) 、血脂 、血糖、載脂蛋白、脂蛋白電泳等。2.7稱7 各種受體的放射性配基 ” :3. 臨床觀察設計注意事項3 . 1 年齡組 : 老年 前 期 4 5 5 9 ； 老年期 6 0 、8；9 長壽期 9 0以上3 . 2 設立雙盲或單盲對照組3. 3 排除疾病癥狀的干擾 : 因老 年 多病 ， 不可能選出絕對健康老年人 ， 因 此要應用相似對照的辦祛，把患有同一種疾病的分在治療組和對照組 。為了治療某些慢性病而同服的治療藥物，可以不停藥，但要做

13、好服用抗衰 老 藥 物 前后 的 自身對照 。 3.4 老年人平時有服各種補藥 的 習 1 貫， 如人參 、 鹿茸等 ； 應在用抗衰老藥物之前停服一切中 西補劑三個 月以上 ， 療程中也不 使用其他補劑 。 3. 5 治療前后的生活起居 、 飲食習質和食 量應基本保持一致 ， 避免附加因素的影 響 ， 如療程中發(fā)生疾病或慢性心腦疾病的 急性發(fā)作 ， 即應。3.6 在 觀察預定指標 的 同時 ， 也要注意其原發(fā)疾病的變化 ， 并應記錄和探 索 與 本 次用藥的關系 。 4. 總療效判定 : 有兩種方法 4.1 生理學年齡差法 : 應用 電 子計算機進行多指標的多元逐步回 歸分析 ， 測定生理學年

14、齡 ， 療程 前后進行對比 ， 同時用以 下兩法 : 1 ) 生理學年齡下 降 3 歲以上者為顯效 ； O 者為有；D者為無效。 2 ) 總有效率與對照組比較，P 0 . 0 5者，治療組才能判定有效。 4.2 積分法 . : 將各種數(shù)據(jù)劃等級給分，相加后積分得總值，以腎虛脾虛為例，見下表。腎虛、脾虛各類證型衰老辯證標準抗衰老藥物研究的篩選規(guī)范與臨床評價19900518證型望診脈診問診主要疾狀次要疾狀腎氣虛1.面色皓（白光）白1.腰膝酸軟1.夜尿頻（或尿后余瀝）；2.自汗；2.舌淡胖、苔白2.疲倦乏力3.氣短；4.耳鳴（或聾）；5.發(fā)脫或變白3.脈細弱6.健忘；7.齒搖；8.性欲減退腎陰虛1.

15、兩罐潮紅1.腰膝酸軟1.頭暈耳鳴；2.盜汗；3.口干舌燥；2.色紅少苔2.五心煩熱4.便秘；5.發(fā)脫或變白；6.健忘；3.脈細數(shù)7.齒搖；8.性欲減退；腎陽虛1.面目浮腫1.腰膝酸軟1.夜尿頻；2.精神不振；3.氣短而踹2.舌淡胖而潤，苔白厚2.畏寒肢冷4.大便糖?。?.發(fā)脫或變白；6.健忘3.脈沉池7.齒搖；8.性欲減退；脾氣虛1.面色萎黃1.四肢乏力1.食不消化；2.嘔逆2.舌淡胖、苔白2.腹脹腸鳴3.大便糖??；4.納減；3.脈細數(shù)脾陰虛1.面色萎黃1.四肢乏力1.饑不擇食；2.嘔逆2.舌心肝或肝絳2.口干喜飲3.大便干結；4.脘悶腹脹3.脈細數(shù)脾陽虛1.面色萎黃1.四肢乏力1.畏寒喜暖；

16、2.口泛清水；2.舌淡胖、嫩、苔白潤2.腹中冷痛，得溫痛減3.大便糖??；4.納減；3.脈沉遲說明(shumng):1.各型腎虛(shn x)必備主要癥狀二項，次要癥狀(zhngzhung)中任意三項和望診脈診中的一項，或積分值 大于等于13分。2.各型脾虛必備主要癥狀二項 ， 次要癥狀中任意二項和 望診脈診中的一項 ， 或積分值大于等于1 2分。 3.望診、脈診中任一項或一項以上均記為6分，無為0分。 4. 主要癥狀記分按程度標準較定后X2。衰老癥狀積分值評定方法：一、問診: 使用一致股語句提問，凡主動說出的癥狀記4分，問出的癥狀按照癥狀顯著或持續(xù) 出現(xiàn) 、定狀時輕時重或間斷出現(xiàn)、癥狀輕或偶爾

17、出現(xiàn)分別記 3 分、2分和1分，無癥狀為0分 。 問診方式: 1 . 先讓受試者主訴?？蓡?“ 你平時感到哪些不 好 ? ” 或 “ 你服藥 后 還 感 到哪些不好 ? ” 。 2.按照各類證型衰老辨證標準 ， 依次詢問各型虛證 的主要癥狀 ( 己主訴的除外 ) ， 如詢問腎虛證型 的主要癥狀 ， 可 問 “ 你是否感到腰膝 酸軟 ? 疲倦乏力? 五心煩 熱 ? 畏寒肢冷 ? ” 。 3.依次詢問各 型虛證的次要 癥 狀 ， 方 式 同二、望診(wn zhn)和脈診: 望診(wn zhn)和脈診中具有任意一項應記為6分，因為(yn wi)這些癥狀是較客觀的 。 三、療效判斷: 每例問診、望診和

18、脈診記分之總和為衰老見證積分值 。 (1) 顯效 : 治療后衰老見證積分下降之值2 / 3治療前平均衰老見證積分值 。 (2) 有效 : 治療后衰1/ 3、2/ 3治療前平均衰老見證積分值之間 。 (3) 無效 : 治療后衰老見證積分下降之值在1/3治療前平均衰老見證積分值以下 。 I M A O-A 和 M A O-B測定法 : (1) 用化學方法測 O D值 。 (2) 用同位素方法 : H-5 經 色 胺 硫 酸 鹽 ( 3 H-5 H T ) 測 M A O-A ； “ C -b苯乙胺 ( C-bP E A ) 測 M A O-B. 2.各種受體的放射性配基 ( 體 ) (1) 3 H-D i h y d r o l p r a n l o l ( “ H-D H A ) 刀受體的配體 。 (2) 3 H-Sp i p e r o n e ( 3 H-氟 呱 哆陡醇 ) :D A ( 多 巴胺 ) 受體的配體 。 (3) 3 H-P r a z o s i n ( 3 H-呱 哇嗓 ) : a-受體的配體 。 (4) “ H-Q