1、中樞性NOS神經(jīng)(shnjng)對(duì)腦血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)Central NOS Nerve Control of Cerebrovascular Activity (文獻(xiàn)(wnxin)綜述) 專業(yè)(zhuny)：生理學(xué)姓名：楊雪梅（20003170226）班級(jí)：2000級(jí)臨床醫(yī)學(xué)七年制二班導(dǎo)師：陳連璧教授 ( 山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理研究所 )日期：2005年6月30日 中樞性NOS神經(jīng)對(duì)腦血管活動(dòng)(hu dng)的調(diào)節(jié)Central NOS Nerve Control of Cerebrovascular Activity一氧化氮（NO）是L-精氨酸（L-Arg）在一氧化氮合酶（Nitric oxide

2、 synthase，NOS）作用下生成的一種極不穩(wěn)定(wndng)的氣體。L-Arg是合成(hchng)NO的唯一底物。NO是體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)氣體性信使分子和效應(yīng)分子1，在細(xì)胞間有廣泛的作用。除參與突觸的可塑性變化、神經(jīng)元的信息傳遞、花生四烯酸的失活、蛋白及基因的修飾和神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)外，還在腦血管活動(dòng)調(diào)節(jié)和腦缺血的病理生理過(guò)程中起重要作用。NOS是80年代后期在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)的。目前已知該酶在體內(nèi)有三種異構(gòu)體，分為神經(jīng)性（nNOS）、內(nèi)皮性（eNOS）和巨噬細(xì)胞性（iNOS）。前兩種在正常情況下即可表達(dá)并且是鈣和鈣調(diào)素依賴性的2，產(chǎn)生少量NO，發(fā)揮生理作用，所以稱為“結(jié)構(gòu)性表達(dá)且為鈣依賴性

3、”；后一種大多數(shù)情況下只在免疫應(yīng)答和神經(jīng)損傷中當(dāng)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞受到特殊的分子信號(hào)活化后才表達(dá)，是非鈣依賴性的3，稱之為“誘導(dǎo)性表達(dá)”。NOS在體內(nèi)至少有兩種存在方式，一種為原生型（eNOS），另一種為誘生型（iNOS）。eNOS作為血管擴(kuò)張劑分布于血管內(nèi)皮，作為神經(jīng)遞質(zhì)分布于腦，iNOS存在于激活的巨噬細(xì)胞和各型細(xì)胞中。在腦組織，已證實(shí)NOS就是還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶（NADPH-Diaphorase，NADPH-d），因而，一般認(rèn)為可用NADPH-d組化顯示NOS神經(jīng)元之所在。腦內(nèi)NOS陽(yáng)性細(xì)胞主要分布于星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，在正常情

4、況下,呈微弱表達(dá)，在內(nèi)毒素及許多細(xì)胞因子、缺血缺氧等因素刺激下其編碼基因被激活，可在長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)十小時(shí)內(nèi)表達(dá)，這種表達(dá)可使腦組織的一氧化氮含量增加。本文主要對(duì)中樞性NOS神經(jīng)對(duì)腦血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述。一、腦血管NOS神經(jīng)的起源80年代以來(lái)，生理學(xué)家發(fā)現(xiàn)腦血管的神經(jīng)分布密度與腦血管痙攣的多發(fā)部位有關(guān)。有研究表明：煙堿可引起犬腦動(dòng)脈舒張，-腎上腺能受體拮抗劑及阿托品不能對(duì)抗；穿壁電刺激可引起腦動(dòng)脈舒張，膽堿能M受體、腎上腺素能受體、嘌呤能受體、組胺受體的拮抗劑及環(huán)氧化酶抑制劑均不能對(duì)抗，從而表明腦動(dòng)脈受非腎上腺素能非膽堿（non-adrenergic non-cholinergic，NANC

5、）能神經(jīng)的支配。但煙堿和穿壁刺激引起的腦動(dòng)脈舒張可被NOS抑制劑對(duì)抗，L-Arg又可對(duì)抗NOS抑制劑的作用。這些表明NO在NANC能神經(jīng)與腦血管平滑肌間起信號(hào)傳遞的作用，舒張動(dòng)脈。此外，免疫組織化學(xué)研究也表明在腦血管外膜的神經(jīng)纖維中確實(shí)存在NOS，神經(jīng)末梢介質(zhì)的變化與腦缺血后腦損傷的發(fā)生存在著密切的聯(lián)系。為此，腦血管NOS神經(jīng)的來(lái)源問(wèn)題，倍受關(guān)注，期望通過(guò)揭示腦血液循環(huán)神經(jīng)源性調(diào)節(jié)機(jī)制，為各種腦血管疾病的發(fā)病機(jī)理及與預(yù)防措施，提供形態(tài)、功能基礎(chǔ)。 1副交感神經(jīng)(jiogn-shnjng)節(jié) 熊抗輝等4用NADPH組化反應(yīng)(fnyng)表明，顱部各副交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)均有豐富的NOS陽(yáng)性神經(jīng)元，占節(jié)內(nèi)

6、神經(jīng)細(xì)胞總數(shù)(zngsh)比例最高的是蝶腭神經(jīng)節(jié)（約 9095），睫狀、下頜下和耳神經(jīng)節(jié)內(nèi)則比例相似，它們的節(jié)后神經(jīng)元大多數(shù)含有NOS，提示這些神經(jīng)元可以合成NO，NO作為一個(gè)信息分子，在其功能活動(dòng)中起重要作用。但顱部各副交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)均沒(méi)有或僅偶見(jiàn)節(jié)前纖維的陽(yáng)性終末，提示腦干內(nèi)的副交感節(jié)前神經(jīng)元為NOS陰性。已知在交感神經(jīng)節(jié)中，沒(méi)有或僅有很小比例的NOS陽(yáng)性神經(jīng)元，但有大量的含NOS的節(jié)前纖維終末。由此得出結(jié)論：在自主神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元內(nèi)，NOS多存在于交感神經(jīng)，而在外周植物性神經(jīng)節(jié)，則多存在于副交感神經(jīng)。 支配腦血管的副交感神經(jīng)纖維主要來(lái)自同側(cè)蝶腭神經(jīng)節(jié)，少量來(lái)自對(duì)側(cè)蝶腭神經(jīng)節(jié)、耳神經(jīng)節(jié)和頸動(dòng)脈

7、小神經(jīng)節(jié)。單側(cè)或雙側(cè)切斷副交感神經(jīng)纖維，經(jīng)免疫組化證實(shí)支配大腦中動(dòng)脈的副交感神經(jīng)纖維明顯減少5。阻斷大鼠支配腦血管的副交感神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)正常平靜狀態(tài)下大鼠腦循環(huán)受到影響6。在一側(cè)篩孔（EF）附近切斷該側(cè)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維后，同側(cè)行大腦中動(dòng)脈栓堵，發(fā)現(xiàn)切斷神經(jīng)組梗死體積較未切斷組明顯增加7。因此，可以認(rèn)為支配腦血管的副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)纖維，在腦缺血時(shí)可能通過(guò)擴(kuò)張腦血管改善循環(huán)而對(duì)缺血腦組織起保護(hù)作用。2翼腭神經(jīng)節(jié) 翼腭神經(jīng)節(jié)是位于頭部的副交感神經(jīng)節(jié)，其位置在不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存在種屬差異：人類和靈長(zhǎng)目動(dòng)物的翼腭神經(jīng)節(jié)位于翼腭窩內(nèi)；豚鼠的大部分位于翼腭窩內(nèi)，小部分在眶腹內(nèi)側(cè)緣；大鼠的位于眶內(nèi)側(cè)壁下緣、上頜神

8、經(jīng)的腹內(nèi)側(cè)，呈矢狀位。Kimura等8指出貓的翼腭神經(jīng)節(jié)內(nèi)NOS陽(yáng)性細(xì)胞幾乎為100，Hanazawa等9報(bào)道，人的翼腭神經(jīng)節(jié)中NOS陽(yáng)性細(xì)胞約為86.2。其節(jié)前纖維來(lái)自腦干上泌誕核，Spencer10等用熒光金和狂犬病毒(PRV)逆行追蹤中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其它部位至翼腭神經(jīng)節(jié)節(jié)前元的投射，發(fā)現(xiàn)熒光金染色細(xì)胞及PRV標(biāo)志細(xì)胞均主要在延髓小細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腹外側(cè)核群，但其它腦部也廣泛分布著PRV標(biāo)志細(xì)胞。可見(jiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同的部位，多纖維成分地投射到支配翼腭神經(jīng)節(jié)能泌涎核。其節(jié)后纖維分布到淚腺、鼻腔、腭部粘膜以及眼球，頭面部皮膚和腦血管等，分布范圍比傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)進(jìn)一步擴(kuò)大。神經(jīng)元胞體發(fā)現(xiàn)藍(lán)染的節(jié)后纖維說(shuō)

9、明胞體合成NOS并運(yùn)輸至節(jié)后纖維末梢，提示NO極可能是這個(gè)神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維的基本神經(jīng)遞質(zhì)之一，其節(jié)后纖維也可通過(guò)乙酰膽堿 （ACh）、血管活性腸肽（VIP）舒張腦血管。因此，可認(rèn)為，翼腭神經(jīng)節(jié)對(duì)腦血管舒張作用可能通過(guò)NO、ACh、VIP三者協(xié)同產(chǎn)生。 上世紀(jì)(shj)90年代以來(lái)，逆行追蹤結(jié)合(jih)免疫化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，翼腭神經(jīng)節(jié)的節(jié)后纖維(xinwi)可分布至腦血管 ，其分布徑路，取決于動(dòng)物的種類和神經(jīng)節(jié)的位置。Suzuki11 12觀察到大鼠的眶內(nèi)壁上部、上頜神經(jīng)主干的上方有篩孔，篩孔與翼腭神經(jīng)節(jié)之間存在著膜性結(jié)構(gòu)，神經(jīng)節(jié)的節(jié)后纖維在其內(nèi)上行，經(jīng)篩孔入顱，隨篩前內(nèi)側(cè)動(dòng)脈向后，分布到腦底動(dòng)脈環(huán)

10、的前部；Hardebo13認(rèn)為猴翼腭神經(jīng)節(jié)發(fā)出眶支，節(jié)后纖維隨眶支加入上頜神經(jīng)眶睫神經(jīng)的返支，經(jīng)眶下裂內(nèi)側(cè)到達(dá)海綿竇，在竇內(nèi)形成神經(jīng)坐，至頸內(nèi)動(dòng)脈。電刺激大鼠一側(cè)蝶腭神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維，發(fā)現(xiàn)該側(cè)腦血流增多。3. 三叉神經(jīng)節(jié) 三叉神經(jīng)是最大的一對(duì)混合性腦神經(jīng)，含感覺(jué)纖維和運(yùn)動(dòng)纖維。近年研究表明，NOS存在于三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)，可能參與頜面部傷害性信息的傳遞14，傷害性信息從初級(jí)傳入大腦皮層的通路包括三叉神經(jīng)節(jié)的雙極神經(jīng)元、三叉神經(jīng)感覺(jué)核簇、丘腦的腹后區(qū)神經(jīng)元等一系列中繼核團(tuán)，投射到大腦皮層的軀體感受區(qū)。曹穎光等15發(fā)現(xiàn)在大鼠牙本質(zhì)損傷35d，其中樞側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)NADPHD陽(yáng)性神經(jīng)元明顯多于對(duì)照側(cè)，提示N

11、O可能在牙髓神經(jīng)痛信息的傳遞過(guò)程中起作用。另有研究表明多種痛模型誘發(fā)的感覺(jué)過(guò)敏與NO有關(guān)16。在人和大鼠的三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)大約10%的神經(jīng)元為NOS陽(yáng)性細(xì)胞，這些細(xì)胞發(fā)出傳導(dǎo)傷害性刺激信息的C纖維17，從形態(tài)學(xué)上提示NO在傷害性信息傳遞和處理中具有一定作用。有研究發(fā)現(xiàn)人牙本質(zhì)損傷牙髓組織內(nèi)NADPHD陽(yáng)性細(xì)胞多為炎癥細(xì)胞，未見(jiàn)NOS陽(yáng)性神經(jīng)纖維，與Law AS等的結(jié)果類似18，說(shuō)明三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)合成的NOS可能主要運(yùn)輸中樞突參與NO合成，其外圍突可能無(wú)或少有NO合成功能。 耳神經(jīng)節(jié)耳神經(jīng)節(jié)是位于(wiy)頭部的副交感神經(jīng)節(jié)。大鼠耳神經(jīng)節(jié)位于顳下窩，剛出卵圓孔的下頜神經(jīng)主干的腹內(nèi)側(cè)，之間有骨棘相隔。神

12、經(jīng)節(jié)呈圓錐形或卵圓形，較大(jio d)的基底面在下，較小的頂端向上，長(zhǎng)軸大致與下頜神經(jīng)主干長(zhǎng)軸平行。 有實(shí)驗(yàn)(shyn)表明，大鼠耳神經(jīng)節(jié)中存在NOS陽(yáng)性神經(jīng)元大量，其陽(yáng)性率和分布特點(diǎn)與翼腭神經(jīng)節(jié)相近19，提示NO極可能是耳神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維的基本神經(jīng)遞質(zhì)之一。神經(jīng)元胞體發(fā)出藍(lán)染的節(jié)后纖維，說(shuō)明胞體合成NOS并運(yùn)輸至節(jié)后纖維末梢，主要調(diào)節(jié)腮腺的分泌。最近發(fā)現(xiàn)還分布到頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦動(dòng)脈環(huán)的后半及其分支，調(diào)節(jié)腦血管的血流20 21。5小腦頂核小腦頂核(Fastigial nucteus，F(xiàn)N)是小腦深部四大核團(tuán)之一，可能受通過(guò)或中止于小腦頂核的神經(jīng)纖維調(diào)控，經(jīng)特殊傳導(dǎo)通路如小腦頂核丘腦紋狀體系統(tǒng)大腦

13、皮質(zhì)，或小腦頂核腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)紋狀體系統(tǒng)大腦皮質(zhì)，作用于腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)中樞。Miura等提出電刺激小腦頂核能激活橋腦背臂旁核之間的相互投射。此外，電刺激小腦頂核能使同側(cè)尾狀核釋放多巴胺。單側(cè)小腦頂核損傷能使分布于同側(cè)和對(duì)側(cè)小范圍黑質(zhì)纖維發(fā)生變性，提示小腦頂核與這些核團(tuán)可能有某種聯(lián)系。由于尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)直接的小腦頂核大腦皮質(zhì)傳導(dǎo)通路，電刺激小腦頂核的腦保護(hù)怍用可能是通過(guò)多突觸通路調(diào)節(jié)的。神經(jīng)系統(tǒng)有一定的自我保護(hù)功能，當(dāng)腦內(nèi)固定神經(jīng)通路被激活時(shí)，能減輕缺血損害，但與此相關(guān)的中樞神經(jīng)傳導(dǎo)通路還有待于進(jìn)一步揭示。國(guó)內(nèi)、外的許多研究表明，小腦頂核可能在腦血流量的調(diào)節(jié)方面具有重要的作用。電刺激小腦頂核增加腦血流

14、的膽堿能調(diào)節(jié)機(jī)制有NO參與22，局部應(yīng)用一 NOS抑制劑抑制NO合成，以及應(yīng)用鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑亞甲蘭抑制NO活性，均能減弱電刺激小腦頂核所致的rCBF的增加，提示NO參與電刺激小腦頂核引起的腦血管擴(kuò)張23。6基底前腦基底前腦內(nèi)NOS陽(yáng)性神經(jīng)元呈藍(lán)黑色，突起長(zhǎng)而細(xì)胞界線清晰，主要分布于基底前腦的尾殼核腹側(cè)部、腹側(cè)蒼白球、嗅結(jié)節(jié)、梨狀內(nèi)核、斜角帶核、杏周皮質(zhì)等處24。尾殼核腹側(cè)部的NOS神經(jīng)元散在分布，染色呈強(qiáng)陽(yáng)性，胞體中等大小，呈卵圓或三角形，有23個(gè)較長(zhǎng)的突起；腹側(cè)蒼白球內(nèi)的NOS神經(jīng)元較密集，染色呈強(qiáng)陽(yáng)性，細(xì)胞中等大小，呈卵圓形和梭形；嗅結(jié)節(jié)內(nèi)的NOS神經(jīng)元數(shù)量較少散在分布，染色呈強(qiáng)陽(yáng)性；

15、CalIeja島僅有少量NOS神經(jīng)元分布，但NOS陽(yáng)性纖維密集，濃染成斑塊狀。 Broca斜角帶核水平部和垂直部的NOS神經(jīng)元分布密集，為大型多角形或梭形細(xì)胞，染色呈強(qiáng)陽(yáng)性，突起清晰可見(jiàn)；杏周皮質(zhì)也有較多的NOS大型神經(jīng)元，分布于層，呈多角形或梭形，有23個(gè)長(zhǎng)突起水平向兩側(cè)伸展；梨狀內(nèi)核NOS細(xì)胞較多但大部分為弱陽(yáng)性細(xì)胞，細(xì)胞較小可見(jiàn)到細(xì)胞核，突起不明顯，只有少數(shù)強(qiáng)陽(yáng)性細(xì)胞。姚志彬25用顯示(xinsh)NADPH黃遞酶組織化學(xué)方法(fngf)觀察到整個(gè)皮質(zhì)僅有少量NOS神經(jīng)元分布(fnb)。馬文領(lǐng)等應(yīng)用改進(jìn)的NADPH黃遞酶組織化學(xué)技術(shù)，除發(fā)現(xiàn)尾殼核、腹側(cè)蒼白球、嗅結(jié)節(jié)、Calleja島、B

16、roca斜角帶NOS細(xì)胞和纖維分布與前人25，26研究相似外，還發(fā)現(xiàn)梨狀內(nèi)核有大量弱陽(yáng)性細(xì)胞，胞體較小，突起不清晰而且觀察到皮質(zhì)腹側(cè)區(qū)的杏周皮質(zhì)深層分布一群密集深染的細(xì)胞，胞體中等大小，突起較長(zhǎng)水平向兩側(cè)伸展。此結(jié)果雖與姚志彬25結(jié)果不符，而與Vincent26結(jié)果相似?；浊澳XNOS神經(jīng)元主要與嗅覺(jué)、記憶、學(xué)習(xí)功能有關(guān)：Broca斜角帶核NOS神經(jīng)元與乙酰膽堿共存，構(gòu)成隔海馬膽堿能通路部分，參與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的調(diào)節(jié)27；嗅結(jié)節(jié)、杏周皮質(zhì)NOS神經(jīng)元完成對(duì)嗅覺(jué)的感覺(jué)和初步分析功能。前人已證明嗅刺激可引起NOS表達(dá)28，因此，NO在嗅覺(jué)的傳導(dǎo)、整合和分析方面均可能發(fā)揮重要作用；尾殼核腹側(cè)部和腹側(cè)蒼白

17、球在調(diào)節(jié)錐體外系功能方面起重要作用?？傊?，基底前腦NOS神經(jīng)元的分布不與任何一種已知的遞質(zhì)系統(tǒng)相吻合，其在中樞功能是相當(dāng)復(fù)雜的，仍有待進(jìn)一步探討。7下丘腦 肖明等29下丘腦各核團(tuán)內(nèi)均見(jiàn)有NADPHd陽(yáng)性神經(jīng)元。NADPH-d反應(yīng)陽(yáng)性產(chǎn)物呈紫藍(lán)色，均勻分布于陽(yáng)性神經(jīng)元核周胞質(zhì)內(nèi)，胞體和樹(shù)突輪廓清晰，細(xì)胞核不著色，陽(yáng)性神經(jīng)元染色深淺程度不一，可分淺染與深染兩類。各核團(tuán)內(nèi)陽(yáng)性神經(jīng)元的形態(tài)、染色程度、分布密度及胞體與樹(shù)突的分布極性均有差異。各核團(tuán)內(nèi)NOS陽(yáng)性神經(jīng)元分布情況如下： 室旁核（PVN）：NOS陽(yáng)性神經(jīng)元十分密集，呈楔形分布于近第三腦室處，其中PVN的外側(cè)部細(xì)胞密集較內(nèi)側(cè)部為高。NOS陽(yáng)性神經(jīng)

18、元有兩種類型：大細(xì)胞型，占大多數(shù)，樹(shù)突為雙極或單極，胞體呈圓形或橢圓形染色深，胞體和樹(shù)突的極性為背外腹內(nèi)向。小細(xì)胞型，占少數(shù)，胞體亦呈圓形或橢圓形，多散在分布于PVN的內(nèi)側(cè)部。但在靠近第三腦室處，有少許大型的NOS陽(yáng)性神經(jīng)元，其胞體嵌入室管膜上皮，突起伸向外側(cè)的PVN。 視上核（SON）：NOS陽(yáng)性神經(jīng)元分布亦較為密集，呈內(nèi)側(cè)稍寬的帶狀分布于視交叉的外上方。NOS陽(yáng)性神經(jīng)元類似于PVN內(nèi)的大細(xì)胞型，雙極，胞體呈圓形或橢圓形，染色深，胞體和樹(shù)突的極性與核團(tuán)長(zhǎng)軸平行。偶見(jiàn)小細(xì)胞型。 視前室周核（AvPv）：NOS陽(yáng)性神經(jīng)元小而散在分布(fnb)于視前區(qū)第三腦室室管膜下，細(xì)胞體為梭形或橢圓形，染色深

19、淺不等，樹(shù)突為雙極或單極，胞體和樹(shù)突的極性為平行排列于第三腦室的側(cè)方。但第三腦室側(cè)方亦見(jiàn)一些NOS陽(yáng)性神經(jīng)元，其胞體或樹(shù)突伸向室管膜上皮，甚至嵌入(qin r)其中。 視前內(nèi)側(cè)核（MPN）：NOS陽(yáng)性神經(jīng)元胞體小而深染，成團(tuán)分布于第三腦室的兩側(cè)(lin c)及視交叉的上方。 視前前腹側(cè)核（AVPO）：NOS陽(yáng)性神經(jīng)元均勻散在分布，為小型細(xì)胞，胞質(zhì)、突起和終末均著色呈Golgi樣外觀 。 Broca斜帶核水平支（HDB）：NOS陽(yáng)性神經(jīng)元散在分布，中等密度，呈梭形或卵圓形，雙極，細(xì)胞體與樹(shù)突極性沿著核團(tuán)水平支長(zhǎng)軸排列 。 弓狀核（Arc）：Arc內(nèi)見(jiàn)小而密集、染色深的單極或雙極NOS陽(yáng)性神經(jīng)元，

20、位于第三腦室腹側(cè)與正中隆起之間呈弓形分布，胞體與樹(shù)突的極性為近似與正中隆起相垂直：另外Arc內(nèi)尚具有許多伸向正中隆起的NOS陽(yáng)性纖維 視前外側(cè)區(qū)（LPO）：見(jiàn)少量、散在的NOS陽(yáng)性神經(jīng)元；在該區(qū)通過(guò)的視前內(nèi)側(cè)束內(nèi)可見(jiàn)高度密集的陽(yáng)性纖維束。 有關(guān)下丘腦內(nèi)NOS陽(yáng)性纖維的來(lái)源與去向，實(shí)驗(yàn)所觀察到的LPO通過(guò)視前內(nèi)側(cè)束內(nèi)高度密集的NOS陽(yáng)性纖維束，尚未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)詳細(xì)描述。內(nèi)側(cè)前腦束為下丘腦的主要傳入纖維，始于內(nèi)臟邊緣系統(tǒng)，主要參與內(nèi)臟活動(dòng)、情緒反應(yīng)和生殖行為等功能，提示NO在邊緣系統(tǒng)中亦有廣泛分布，參與對(duì)下丘腦的調(diào)控作用。關(guān)于Are內(nèi)許多伸向正中隆起的NOS陽(yáng)性纖維的去向，推測(cè)與至垂體的纖維有關(guān)，即

21、視上垂體束或結(jié)節(jié)垂體束，有待于進(jìn)一步證實(shí) 。二、 一氧化氮對(duì)腦血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制NO 對(duì)血管的生物學(xué)效應(yīng)主要有四：舒張血管平滑肌，對(duì)張力高或剪切力大的血管更明顯。抑制血小板聚集（與PGI2協(xié)同）?？寡“搴脱?xì)胞黏附；抗血管平滑肌細(xì)胞增殖。EDRF（NO）sGC cGMP i增多 直接作用 抑制(yzh)磷脂酶C 抑制(yzh)磷酸 PKG 激活(j hu)Lk 激活Kca（PLC）二脂酶PDE PIP2 關(guān)閉Lca 激活Ca2+泵 靶蛋白 激活KATPIP3生成減少 cAMPi增多 Ca2+i 減少 K+外流MLCK磷酸化內(nèi)鈣釋放減少M(fèi)LC脫磷酸化抑制受磷蛋白超級(jí)化血管平滑肌舒張圖1

22、。NO擴(kuò)血管作用機(jī)制NO舒張血管的作用機(jī)制是：首先激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高，cGMP可激活cGMP依賴性蛋白激酶（CG-PK），CG-PK分別使膜與胞漿內(nèi)多種蛋白磷酸化，通過(guò)如下幾種途徑降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+：抑制受體介導(dǎo)及電壓門(mén)控性Lca通道的開(kāi)放。經(jīng)抑制磷酸酯酶C（PLC）的激活，阻斷三磷酸激醇（IP3）的產(chǎn)生，阻止Ca2+從肌漿網(wǎng)釋出。激活膜上的Ca2+泵，加速Ca2+的外排。激活Kca通道超級(jí)化Lca關(guān)閉經(jīng)以上機(jī)制使胞漿內(nèi)鈣減少。另外還可抑制PKG活性，抑制橫橋磷酸化，使收縮減弱。NO的擴(kuò)血管機(jī)制可概括成圖1。三、 NOS神經(jīng)調(diào)節(jié)在腦血管病防治中

23、的意義1 NOS神經(jīng)元在腦缺血中的臨床應(yīng)用研究全腦和局部腦缺血可使神經(jīng)元NOS生成增加，并且NOS表達(dá)與腦缺血后細(xì)胞調(diào)亡密切相關(guān)30。根據(jù)NO的生物學(xué)效應(yīng)，從藥物化學(xué)角度提出NO相關(guān)的心腦血管藥物，如NO抑制劑（最常用L-精氨酸類似物）和NO供體（如有機(jī)硝酸酯類，硝普納等），已被用于治療缺血性中風(fēng)患者等各種急慢性循環(huán)障礙患者。但是NOS陽(yáng)性神經(jīng)元對(duì)缺血的反應(yīng)直接影響到上述藥物的應(yīng)用。此外，表達(dá)nNOS和iNOS的神經(jīng)元所生成的NO具有細(xì)胞毒性作用。但是，諸如該毒性作用將持續(xù)多久？其本身是否受損和以何種方式死亡？eNOS表達(dá)具有腦保護(hù)作用，但表達(dá)eNOS的細(xì)胞本身可能因缺血性損害而死亡的機(jī)制？目

24、前未見(jiàn)系統(tǒng)研究報(bào)道31 。2NOS神經(jīng)元在腦出血臨床應(yīng)用研究 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂(pli)引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)病人(bngrn)中，約有30%70% 在第79天出現(xiàn)(chxin)腦血管痙攣，約40%繼發(fā)神經(jīng)損傷。其中，SAH后血管痙攣的病因仍不清楚，但可能與NO的減少有關(guān)，其病理過(guò)程包括以下幾點(diǎn)：SAH后紅細(xì)胞溶解，釋放出OXHb迅速與亞鐵血紅素緊密結(jié)合，耗盡腦動(dòng)脈壁內(nèi)的NO，使運(yùn)輸?shù)狡交〖?xì)胞的NO減少，削弱其擴(kuò)血管作用。NO通過(guò)激活SGC產(chǎn)生cGMP來(lái)發(fā)揮舒血管作用。當(dāng)內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張機(jī)制受損，則導(dǎo)致SGC活性改變和減少血管平滑肌cGMP的生成。NO對(duì)血管收縮因子的調(diào)節(jié)作用減弱。

25、基于上述研究結(jié)果，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和部分臨床中對(duì)SAH后腦血管痙攣的治療進(jìn)行了一些實(shí)驗(yàn)性嘗試。例如， 靜脈應(yīng)用NO前體。全身應(yīng)用NO的前體(如硝普鈉、硝酸甘油等)來(lái)逆轉(zhuǎn)動(dòng)物模型中的腦血管痙攣，治療成功有限，可能是由于這些藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)換特性、藥物活性、治療的種屬、給藥方式、以及評(píng)估血管痙攣的方法不同而造成的。另外、全身應(yīng)用可引起動(dòng)脈壓快速波動(dòng)，也限制其臨床應(yīng)用。 局部應(yīng)用NO或NO供體。Afshar32等從猴的頸內(nèi)動(dòng)脈注入大劑量NO，觀察到伴有腦血管痙攣的SAH模型組，腦血流（CBF）繼發(fā)性增加，腦血管阻力(CVR)明顯減少，不伴有全身低血壓和大腦局部或全身的毒性反應(yīng)。正常猴輸入NO期間，CBF

26、僅輕微增加，CVR最初快速下降，隨后恢復(fù)正常，提示NO被運(yùn)送到阻力血管，而正常的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制消除了NO作用。Keefer33和Maragos34等分別選擇了二乙胺NO、葡聚糖胺NO、脯胺NO作為NO供體，發(fā)現(xiàn)快速?gòu)暮镱i內(nèi)動(dòng)脈注人二乙胺NO期間，血管痙攣瞬間改善，同時(shí)伴有SBP的下降；長(zhǎng)時(shí)間輸人葡聚糖胺NO可防止腦血管痙攣的發(fā)展，但也出現(xiàn)了平均動(dòng)脈壓（MAP）的下降；局部注人半衰期非常短的脯胺NO，在擴(kuò)張痙攣血管時(shí)沒(méi)有發(fā)生全身低血壓。他們認(rèn)為，局部輸人NO供體，治療SAH后腦血管痙攣有一定的臨床應(yīng)用前景。3針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)的臨床應(yīng)用Minami等 35的研究發(fā)現(xiàn)，腦血管外膜上存在著大量的NOS能神

27、經(jīng)纖維，尤以前腦為甚，通過(guò)逆行軸突染色證明它主要來(lái)自蝶腭神經(jīng)節(jié)。在刺激蝶腭神經(jīng)節(jié)時(shí)通過(guò)NOS能神經(jīng)纖維，使NO釋放增多，導(dǎo)致腦血流增加。Nazaki等36研究發(fā)現(xiàn)，若切斷蝶腭神經(jīng)節(jié)的節(jié)后纖維，則使前腦腦血管膜上NOS能陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度減少75以上，可導(dǎo)致腦血管的調(diào)節(jié)功能不良。目前，針刺蝶腭神經(jīng)節(jié)治療缺血性腦血管病尚未在臨床推廣，有待進(jìn)一步的研究。4電刺激小腦頂核的臨床(ln chun)應(yīng)用近年來(lái)，國(guó)內(nèi)、外陸續(xù)(lx)報(bào)道電刺激(cj)FN可治療腦血管病，并且作為一項(xiàng)安全有效的治療手段已應(yīng)用于臨床，取得肯定療效 37,38,39 。其作用機(jī)理是：電刺激小腦頂核（FN）后CCT明顯縮短，感覺(jué)傳入通

28、路功能改善，提示電刺激FN可能通過(guò)影響神經(jīng)纖維的電傳導(dǎo)特性而起作用40。另外，電刺激FN可改善大腦中動(dòng)脈阻塞所致局灶腦缺血的rCBF，使缺血半影區(qū)壞死神經(jīng)元數(shù)目減少，腦水腫減輕41。應(yīng)用腦循環(huán)功能治療儀電刺激小腦頂核治療腦血管病適用于不同病期的腦梗塞患者和腦出血患者穩(wěn)定期，為臨床腦血管病的治療增添了新的手段37,38。 另有研究顯示，電刺激小腦頂核治療椎動(dòng)脈型頸椎病臨床效果較好，尤其對(duì)以頭暈為主的慢性供血不足患者其療效最佳,優(yōu)于以發(fā)作性眩暈和猝倒為主要表現(xiàn)的患者。提示電刺激小腦頂核與血管性因素的改善關(guān)系更加密切，其作用機(jī)制及遠(yuǎn)期效果仍然不清，這也是有待于今后進(jìn)一步研究的工作。綜上所述，中樞NO

29、S神經(jīng)在調(diào)節(jié)腦血管活動(dòng)和治療腦血管病等有關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究已取得很大的進(jìn)展。隨著對(duì)NO血管作用的深入了解，中樞NOS神經(jīng)對(duì)腦腦血管的調(diào)節(jié)作用將成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)備受重視的課題。許多問(wèn)題，例如，夜間低血壓原因中，除了生物鐘、迷走神經(jīng)釋放ACh作用外，與NOS神經(jīng)有無(wú)關(guān)系？高血壓、腦動(dòng)脈硬化和腦血管病等情況下，NOS 神經(jīng)的功能變化及其在上述病理過(guò)程中的作用如何？該神經(jīng)系統(tǒng)在神經(jīng)內(nèi)、外科的臨床應(yīng)用前景如何？這都是有待探討的問(wèn)題。 參考文獻(xiàn) 鐘慈聲,孫安陽(yáng)。一氧化氮的生物醫(yī)學(xué)。上海醫(yī)科大學(xué)出版社。1997：16Bredt DS et al. Localization of nitric oxide s

30、ynthase indicating a neural role for nitric oxide. Nature.1990；347：768770Pollock JS et al. Characterization and localization of endothelial nitric oxide synthase using specific monoclonal antibodies. Am J Physiol.1993；265：C1379C1387熊抗輝,王百忍，李繼碩。睫狀下頜下蝶腭和耳神經(jīng)節(jié)內(nèi)的一氧化氮合酶神經(jīng)元。第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)。1996；108111Kano M, Mosk

31、owitz MA,Yokota MParasympathetic denervation of rat pial vessels significantly increases infarction volume following midde cerebral artery OcclusionJ Cereb Blood Flow Metab.1991；11(7)：628Macfarlane R，Tasdemiroglu E，Moskowitz Ma，et alChronic trigeminal ganglionectomy or topical capsaicin application

32、to pial vessels attenuates postoccusive cortical hyperremia but does not influence postischemic hypoperfusion J Cereb Blood Flow Metab1991；9(3)：261任明，黃旭升，朱克。腦血管的副交感神經(jīng)切斷后致腦梗死體積增加(zngji)。第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)。1998；19（6）：597Kimura T , Yu JG ,Edvinsson L ,et al .Cholinergic ,nitic oxidergic innervation in cerebral a

33、rteries of the cat .Brain Res .1997;773:117Hanazawa T ,Tanaka K ,Chiba T ,et al .Distribution and origin of nitric oxide synthasecontining nerve fibers in human nasal mucosa .Acta Otolaryngol Stockh .1997；117：735Spencer SE，Sawyer WB，Wada H ,et a1.CNS projection to the prerygopalatine parasympathetic

34、 preganglionic neurons in the rat;a retrograde transneuronal viral cell body labeling study .Brain Res.1990；534：149Suzuki N，Hardebo JE，Kahestrom J，et a1Neuropeptide Y co-exists with vasoactive intestinal polypeptide and acetylcholine in parasympathetic cerebrovascular nerves originating in the sphen

35、opalatine，otic，and internal carotid ganglia of the rat. Neuroscience.1990；36:507Suzuki N，Hardebo JE. The cerebrovascular parasympathetic innervation . Cerebrovosc Brain Metab Rev.1993；5：33Hardebo JE，Arbab M，Suzuki N，et alPathways d parasympathetic and sensory cerebrovascuar nerves in monkeysStroke.1

36、991，22:331趙經(jīng)緯，王百忍。大鼠三叉神經(jīng)(snch-shnjng)半月神經(jīng)節(jié)內(nèi)一氧化氮合酶陽(yáng)性神經(jīng)元的分布、投射及其與CGRP、SP的關(guān)系(gun x)J。神經(jīng)解剖學(xué)雜志。1995；11(2)：147152曹穎光，鄧云平。 牙本質(zhì)損傷后牙髓和三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)一氧化氮合酶的觀察。臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志。2003；19（4）：198200Meller ST，Gebhart GFNitric oxide(NO)and nociceptive processing in the spinal cordJ.Pain.1993；52：127136Terenghi G，Rwerosmoreno V，Hudso

37、n LDImmunohistochemistry of nitric oxide synthase demonstrates immunoreactive nurons in spinal cord and dorsal root ganglia of man or ratJJ Neurol Sci.1993；118:34-37Law AS，Baumgardner KR，Meller ST，Gebhart GFLocalization and changes in NADPHdiaphorase reactivity and nitric oxide synthase immunoreacti

38、vity in rat pulp following tooth preparationJJ Dent Res.1999；78(10)：15851595郭志紅，郭曉東，韓群穎 等。一氧化氮合酶神經(jīng)元在大鼠翼腭神經(jīng)節(jié)、耳神經(jīng)節(jié)中的分布觀察。南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)。2000；20（5）：374376Walters BB，Gillespie SA，Moskowitz MAcerebrovascular projections from the sphenopalatine and otic ganglia to the middle cerebral artery of the catStroke，198

39、6；17(3)：488Suzuki N，Hardebo JEThe Cerebrovascular parasympathetic innnervationCerebrovase Brain Merab Rev. 1993；5(1): 33孫運(yùn)娟，孫運(yùn)芝，王紀(jì)佐 。 腦缺血再灌流(un li)后腦組織一氧化氮水平變化及其與細(xì)胞凋亡的關(guān)系J 。 中國(guó)(zhn u)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志。2001；8（1）： 2628胡安居，李麗。電刺激小腦頂核對(duì)腦卒中的康復(fù)療效(lioxio)觀察J。現(xiàn)代康復(fù)。 2001；5(2上)：81馬文領(lǐng)，張興和。一氧化氮合酶陽(yáng)性結(jié)構(gòu)在大鼠基底前腦的分布。河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)

40、報(bào)。1999；20（1）：1012姚志彬，袁群芳，顧耀銘，等。一氧化氮合成酶陽(yáng)性神經(jīng)元在大鼠前腦的分布。解剖學(xué)雜志。1995；18（4）：328Vincent SR，Kimura H. Histochemical mapping of nitric oxide synthase in the rat brain .Nuroscience .1992；46（4）：755董新文 。大鼠隔海馬復(fù)合體中含小白蛋白和膽堿乙?；傅纳窠?jīng)元。解剖學(xué)報(bào)。1994.；25（1）：6趙鎖安 。一氧化氮與醫(yī)學(xué)。石家莊：河北人民出版社。1994；154173肖明，丁炯，左國(guó)平，等。一氧化氮合酶神經(jīng)元在大鼠下丘腦中的分布觀察。南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)。2001；21（3）：220223史樹(shù)貴，邵淑琴，陳康寧。大鼠局灶性腦缺血后一氧化