1、藥物設計Drug Design尚魯慶南開大學藥學院先導化合物（lead compound）簡稱先導物，又稱原型物，是指有獨特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化是新藥研究的起始點。先導化合物往往因為活性太小，選擇性不高，或藥代動力學性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)。Lead Discovery and Lead Optimization 從天然產(chǎn)物得到先導化合物1以現(xiàn)有藥物作為先導化合物2用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導化合物3利用組合化學和高通量篩選得到4先導化合物的發(fā)現(xiàn) （Lead Discovery）利用計算機進行靶向篩選得到5一、從天然產(chǎn)物得到先導化合物（from natu

2、ral product sources） 青蒿素（artemisinin）是從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過氧化物。實驗證明其對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。諾貝爾獎“風向標”之稱的國際醫(yī)學大獎美國拉斯克獎，將其2011年臨床研究獎授予81歲的中國科學家屠呦呦，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數(shù)百萬人的生命”。一、從天然產(chǎn)物得到先導化合物（from natural product sources） 青蒿素（artemisinin）衍生物： 采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），療效

3、比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。 二、以現(xiàn)有藥物作為先導化合物（from approved drugs） 1.由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導物 藥物對機體常有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為副作用。在藥物研究中，常可以從已知藥物的副作用出發(fā)找到新藥，或?qū)⒏弊饔门c治療作用分開而獲得新藥。 例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪（promethazine）的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。 磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根據(jù)磺胺類藥物降血糖的副作用經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的。而在發(fā)現(xiàn)了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶

4、的結(jié)果之后，先后合成了許多磺酰胺類利尿藥，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很強的利尿作用。深入的研究還發(fā)現(xiàn)furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。二、以現(xiàn)有藥物作為先導化合物（from approved drugs） 2通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導化合物藥物代謝是指在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物通過代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化為有毒的化合物?？蛇x擇其活性形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來作為藥物研究的先導物。 抗抑郁藥：二、以現(xiàn)有藥物作為先導

5、化合物（from approved drugs） 二、以現(xiàn)有藥物作為先導化合物（from approved drugs） 奎寧代謝過程中，發(fā)現(xiàn)其2位易被氧化失活，用芳香基團封閉2位。雖然可以增加活性，但有光毒化作用，當用吸電子基團CF3取代時，光毒化作用大大降低。以此為先導，在8位再引入一個CF3基團，發(fā)現(xiàn)了代謝阻滯劑甲氟唑。副作用大大減小，而甲氟唑已被認為是安全有效、治療多重抗藥性的惡性瘧的藥物。3.以現(xiàn)有突破性藥物作為先導化合物原型藥物(Prototype drug) “me-too”藥物避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護，以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究，其藥效和同類的突破性的藥物相當，具有自己的知

6、識產(chǎn)權(quán) 。“me-too”藥物的研究對于我國的新藥研究有特別重要的意義。二、以現(xiàn)有藥物作為先導化合物（from approved drugs） 三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導化合物（from endogenous active substances） 正常狀態(tài)下，體內(nèi)受體與內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生作用，當內(nèi)源性物質(zhì)過多或過少時，造成病理狀態(tài)。受體激動劑、拮抗劑和酶抑制劑。當受體和酶的化學結(jié)構(gòu)不清楚時，內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)源性的受體激動劑成為藥物研究的先導化合物。根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，通常是針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物，被稱作合理藥物設計（rational drug d

7、esign）。內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物就是初始的先導化合物。例如，避孕藥炔諾孕酮（norgesterone）和17-炔雌醇（ethynylestradiol）的先導化合物是甾體激素黃體酮（progesterone）和17-雌二醇（estradiol）。以炎癥介質(zhì)5-羥色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine） 為先導化合物研發(fā)了抗炎藥 吲哚美辛（indomethacin） 三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導化合物（from endogenous active substances） 四、利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物（ combinational chemist

8、ry and high throughput screening） 幾天之內(nèi)測試幾千個樣品 藥物學家嘗試新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成組合化學（Combinational Chemistry）從多系列的構(gòu)建單元制備多系列化合物的組合過程：固相合成液相合成組合化學的化合物庫將一些基本小分子，通過化學或生物合成的手段裝配成不同的組合，如氨基酸、核苷酸、單糖等。得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子。被稱“非合理藥物設計”。（Irrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理藥物設計。四、利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物（ combinational chemis

9、try and high throughput screening） 高通量篩選 High Throughput Screen (HTS)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定。作為藥物作用的靶標。建立分子、細胞水平的高特異性的體外篩選模型；靈敏度高、特異性強、需用藥量少、快速篩選；自動化操作系統(tǒng)；可以實現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選；組合化學能否實施的一個關鍵。四、利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 組合化學 + 高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫；不進行混合物的分離；通過高通量篩選

10、，找出其中具有生物活性的化合物；再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)；對無活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證；節(jié)約大量的人力物力。四、利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 五、利用計算機進行靶向篩選得到先導化合物（by screening compound databases） 以生物靶點為基礎，利用計算機軟件對化合物進行靶向合理篩選和從頭設計已成為發(fā)現(xiàn)先導化合物的一個重要手段. 以II型糖尿病的靶點蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結(jié)果列于圖。

11、從中可以看到，經(jīng)過虛擬篩選后再進行生物學測試，其“命中率”比隨機的高通量篩選提高了1,700倍。采用生物電子等排體進行替換前藥設計孿藥設計軟藥設計先導化合物的優(yōu)化 （lead optimization）先導化合物的優(yōu)化方法1.采用生物電子等排體進行替換電子等排體（isosterism）元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子?！吧镫娮拥扰朋w” (Bioisosterism)一些原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學性質(zhì)的分子或基團。 只要有相似的性質(zhì)、相互替代時可產(chǎn)生相似的活性或者拮

12、抗的活性，都稱為生物電子等排體。是以氫化物置換規(guī)則為基礎。從周期表中第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成分子或原子團后，其化學性質(zhì)與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。（1）一價電子等排體鹵素和XHn基團，X=C、N、O、S（2）二價電子等排體R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三價電子等排體-N=、-CH=（4）四價電子等排體=C=、=N=、=P=1.采用生物電子等排體進行替換經(jīng)典的電子等排體1.采用生物電子等排體進行替換經(jīng)典的電子等排體原子和基團1.采用生物電子等排體進行替換一價原子或基團的取代1.采用生物電子等排體進行替換二價原子或基團的取代1

13、.采用生物電子等排體進行替換硫茚酸三價原子或基團的取代1.采用生物電子等排體進行替換四價基團的取代一些原子或原子團盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基團-SO2NH2與-COOH（2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代苯環(huán)、吡啶、噻吩、呋喃1.采用生物電子等排體進行替換非經(jīng)典的生物電子等排體1.采用生物電子等排體進行替換非經(jīng)典的生物電子等排體1.采用生物電子等排體進行替換環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代1.采用生物電子等排體進行替換可交換的基團1.采用生物電子等排體進行替換酰胺鍵反轉(zhuǎn)2.前藥設計如果藥物經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在

14、體外沒有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時，稱原來的藥物為母體藥物，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥。又稱為藥物潛伏化。包括載體前藥和生物前體。載體前體藥物：活性化合物與通常是親脂性起運輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫時性結(jié)合，在適當時候，通過簡單的水解作用裂解掉起運輸作用的載體。2.前藥設計生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時性結(jié)合，而是活性成分本身分子結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果。通過結(jié)構(gòu)修飾可以產(chǎn)生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝產(chǎn)物就是所期待的活性化合物。前 體 藥 物載體前體藥物生物前體構(gòu)成活性成分+載體無載體基團親脂性變化很大略有改變生物活性水解氧化或還原催化化學催

15、化或酶催化只有酶催化2.前藥設計前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。增加藥物的代謝穩(wěn)定性；干擾轉(zhuǎn)運特點，使藥物定向靶細胞，提高作用選擇性；消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味；改變?nèi)芙舛纫赃m應劑型的需要。2.前藥設計增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素對胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯對酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收2.前藥設計雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時間短暫。與長鏈脂肪酸形成酯，制成延效制劑?？稍隗w內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效；作用時間可持續(xù)數(shù)周。 雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇2.前藥設計提高藥物作用的

16、選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對病理組織細胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個載體，使藥物能轉(zhuǎn)運到靶組織細胞部位。通過酶的作用或化學環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物，以達到治療目的。2.前藥設計氟尿嘧啶成卡培他濱卡培他濱在口服給藥后，經(jīng)過三步代謝活化，即肝臟羧酸酯酶介導的水解、肝臟和腫瘤細胞中胞嘧啶脫氨酶介導的脫氨和腫瘤細胞中的胸苷磷酸酯酶作用下釋放氟尿嘧啶，從而使氟尿嘧啶濃集于腫瘤組織中，提高了抗腫瘤活性，減少了對正常組織的不良反應。2.前藥設計消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故?？朔辔兜姆椒ㄖ苿┥系奶且路?，膠囊；

17、制成具有生物可逆性的結(jié)構(gòu)衍生物；藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無苦味的感覺。2.前藥設計無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧。適合于小兒應用?？鼘帲╭uinine） 優(yōu)奎寧（equinine） 2.前藥設計增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團，增加水溶性，以利于注射給藥。倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過分子中的羥基與磷酸或有機二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑。在體內(nèi)通過酶解而重新釋放出母體化合物發(fā)揮作用。2.前藥設計2.前藥設計COX-2抑制劑伐地昔布，口服生物利用度低，靜脈給藥會一起劇痛和注射部位炎癥；將磺酰胺基

18、丙?；⒅瞥赦c鹽，得到帕瑞昔布鈉，顯著增加水溶性和生物利用度，口服給藥經(jīng)肝臟首過效應消除丙?；尫懦鲈?。3. 孿藥設計孿藥，是指將兩個相同或不同的先導化合物或藥物經(jīng)共價鍵連接綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩分子藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。如果在體內(nèi)可代謝為原來的構(gòu)成成分，也被看作是前體藥物。常應用拼合原理。兩個作用類型相同的藥物：如貝諾酯：阿司匹林和對乙酰氨基酚(協(xié)同前藥)兩個藥理作用不同的藥物：如舒他西林:氨芐西林和舒巴坦形成的酯。3. 孿藥設計孿藥的兩個藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合、相互直接結(jié)合和相互重疊結(jié)合，間隔單位可以使單鏈、聚

19、合物鏈、芳環(huán)等。3. 孿藥設計同孿藥物：結(jié)構(gòu)對稱頭孢噻肟-羅氟沙星 青霉烯-環(huán)丙沙星青霉烯-羅氟沙星3. 孿藥設計異孿藥物：各具特點的藥物分子拼合，產(chǎn)生協(xié)同作用4.軟藥設計“硬藥”在歷史上曾有人試圖設計一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，在體內(nèi)不被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。 實際上硬藥并未取得應有的效果?！败浰帯?近年來提出的，用以設計安全而溫和的藥物。容易代謝失活的藥物；使藥物在完成治療作用后，按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外。軟藥設計的方法可減少藥物蓄積的副作用。軟類似物設計一般遵循以下原則：1、整個分子是先導物的生物電子等排體，

20、結(jié)構(gòu)極其類似。2、易代謝的部分處于分子的非關鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運、親和力及活性的影響很小，或幾乎無影響。3、易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。4、通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預測的代謝速率。5、代謝過程不產(chǎn)生高度反應活性的中間體，代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性4.軟藥設計4.軟藥設計芬太尼衍生化的軟藥瑞芬太尼，鎮(zhèn)痛強度與芬太尼相當，減少芬太尼引起呼吸抑制的副作用。根據(jù)對氯筒箭毒堿（tubocurarine chloride）類肌肉松弛藥的構(gòu)效關系研究，這類非去極化型肌松藥物具有雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個季銨氮原子相隔1014個原子

21、。作為麻醉輔助使用的肌肉松弛藥，希望在手術開刀后即能盡快代謝，避免蓄積中毒。在此基礎上設計了阿曲庫銨（atracurium）。阿曲庫銨的雙季銨結(jié)構(gòu)間由13個原子的鏈連接。鏈上具有雙酯結(jié)構(gòu)，而且在季氮原子的b位含有強吸電子的酯基。阿曲庫銨（atracurium）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強吸電子作用，可進行Hofmamn消除，生成N-甲基四氫罌粟堿和其他代謝物，鏈上的雙酯也可被血漿中的酯酶水解，這種性質(zhì)避免了肌肉松弛藥的蓄積中毒副作用 4.軟藥設計臨床候選藥物的研究與開發(fā)13章新藥設計與開發(fā)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時間一、臨床前體內(nèi)外藥效學評價有效性是新藥治病救人的首

22、要條件，也是評價新藥的基礎。一個化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評價是新藥評價中重要而且必須及早完成的工作。藥效的評價應該在從生物實驗到臨床試驗的所有階段進行。藥物是否有效最終是由臨床試驗決定的，但未經(jīng)臨床前藥理學評價的物質(zhì)不能直接用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問題，還涉及安全性、倫理道德與人權(quán)的問題。藥效學實驗也是新藥的藥理研究的一部分。藥理學通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學比較研究；也可能意外的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物、新的藥物結(jié)構(gòu)類型或新的作用機制。因此新藥藥效學評價一方面評選新藥，另一方面是發(fā)現(xiàn)新藥。1藥效學研究的內(nèi)容：

23、 新藥的藥效學研究是研究藥物的生化、生理效應及機制以及劑量和效應之間的關系，主要評價擬用于臨床預防、診斷、治療作用有關的新藥的藥理作用的觀測和作用機理的探討。2藥效學研究的目的 藥效學研究的目的：確定新藥預期用于臨床防、診、治目的藥效確定新藥的作用強度闡明新藥的作用部位和機制發(fā)現(xiàn)預期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時選擇合適的適應癥和治療人群以及有效安全劑量和給藥途徑，為新藥申報提供可靠的試驗依據(jù)及促進新藥的開發(fā)。3藥效學評價實驗設計藥效研究的基本要求如下：方法應有兩種以上，其中必須有整體實驗或動物模型實驗，所用方法和模型要能反應藥理作用的本質(zhì)指標應能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，

24、應明確、客觀、可定量劑量設計能反應量效關系，盡量求出ED50或有效劑量范圍實驗應用不同形式的對照（如溶劑對照、陽性藥對照）給藥途徑應與臨床用藥途徑一致。實驗設計要求如下：實驗設計原則：重復、隨機、對照試驗方法和實驗動物選擇體外試驗：方法簡便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結(jié)果判斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被研究對象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對機體整體性的調(diào)節(jié)，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。 體內(nèi)試驗：反映的藥效結(jié)果可靠性大，與臨床實際治療應用比較相近。藥物體內(nèi)試驗結(jié)果往往是其藥效評價的主要指標。在動物體內(nèi)試驗中，動物選擇是否得當，直接關系著實驗的成功和質(zhì)量高低。 4

25、藥效學評價分析藥效學評價分析是通過藥效試驗，應用有關指標對藥物的科學評價。通過評價證明某一藥物具有何種藥效作用，作用強度如何，是否比標準藥物作用強，強多少倍；作用是否持續(xù)，強度變化是否隨時間變化，劑量變化是否有明顯的規(guī)律；有什么特點；受什么因素的影響。藥效評價的定量分析方法：量-效關系分析時-效關系分析構(gòu)-效關系分析時-量關系分析藥-靶關系分析5新藥作用機制的研究藥物作用機制的研究不但有助于闡明藥物治療作用和不良反應的本質(zhì)，同時對于提高療效，設計新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國新藥審批的規(guī)定對藥理作用機制的研究都提得比較籠統(tǒng)，但是如果作用機制不清楚，僅僅一個新藥療效好，毒性小就可以臨床

26、應用，對新藥研發(fā)可能是一大不足。當發(fā)現(xiàn)新藥作用于新作用機制時一方面，盡快開展全面的藥效學，安全性和臨床評價以期早日成功另一方面，發(fā)現(xiàn)此新作用機制的苗頭時，應該盡早收集類似化合物進行綜合評選，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候選藥物中發(fā)現(xiàn)其新的療效。二、臨床前安全性評價安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而一般把臨床安全性研究納入新藥臨床研究及藥物不良反應監(jiān)測的范疇，就非臨床研究項目時間花費而言，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變試驗、致癌試驗等安全性評價研究約占整個臨床前研究時間的90%。臨床前安全性評價的質(zhì)量主要就是看是否認真實施非臨床實驗研究規(guī)范(Good laborator

27、y Practice for Non-clinical Laboratory Studies，簡稱 GLP)為從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質(zhì)量，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，自2007年月日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認證的實驗室進行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。（一）新藥臨床前安全性評價的目的預測臨床用藥的安全性，為臨床研究提供可靠的參考。確定新藥毒性的強弱，找出毒性反應及毒性反應的劑量，為臨床安全監(jiān)測、可能發(fā)生的毒副反應及預防和解救措施提供依據(jù)確定新藥安全劑量的范圍，闡明在多大劑量范圍有效且不產(chǎn)生毒副作用尋找毒性的靶器官，損傷的

28、性質(zhì)、程度及可逆性（二）新藥臨床前安全性評價的內(nèi)容1一般毒理學試驗全身性用藥毒性試驗單次給藥毒性試驗多次給藥毒性試驗(亦稱長期毒性試驗)局部用藥毒性試驗 過敏性試驗2. 新藥特殊毒性試驗遺傳毒理學試驗生殖毒性試驗致癌試驗三、臨床前藥學研究藥學評價主要工作應在臨床前進行，全面開展原料藥和制劑的實驗室研究，完成新藥臨床試驗所需要的藥學方面的工作，為期臨床評價做好準備。（一）原料藥研究1. 原料藥藥學研究的目的完成藥物合成小試研究，進行實驗室批量制備，積累充分實驗數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產(chǎn)準備資料提供臨床前生物學評價、制劑和分析研究所需要原料藥從實驗室批量制備的合格樣品中，隨機留樣35批，進行穩(wěn)定性試驗，包括長期留樣觀察和加速試驗新藥系統(tǒng)分析研究，包括測定各種理化性質(zhì)、鑒別試驗、純度分析、含量測定和雜質(zhì)檢查等，還有對主要雜質(zhì)進行分離、鑒定并測定其含量制訂臨床研究用新藥質(zhì)量標準草案，提供I期臨