1、新生血管化與大腸癌研究進(jìn)展摘要：新生血管化是機(jī)體生理和病理過程的重要方面，尤其在新生肉芽組織和腫瘤組織中，常郵大量新生血管化。1971年flkan證實(shí)，假如沒有血管新生，實(shí)體瘤生長直徑不能超過23，否那么腫瘤中心部就會(huì)因缺血發(fā)生萎縮、壞死。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管生成，抑制其血管生成那么能顯著抑制腫瘤生長。本文對大腸癌組織中新生血管化與其生長、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等生物學(xué)特征間的關(guān)系做一綜述，旨在討論大腸癌開展的機(jī)制和治療原那么。1、腫瘤新生血管化的調(diào)控新生血管化作為機(jī)體正常的生理功能是在機(jī)體控制之下的，生長和抑制雙向調(diào)節(jié)使血管細(xì)胞的增殖與凋亡處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。而機(jī)體對腫瘤的制約才

2、能那么很差，腫瘤血管化生長與抑制失衡，導(dǎo)致腫瘤血管大量形成和腫瘤組織相對無限制生長，并向周圍組織和器官浸潤、轉(zhuǎn)移。新生血管化是血管內(nèi)皮細(xì)胞在細(xì)胞外生長信號的刺激下，通過細(xì)胞外表受體及不同的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路調(diào)控基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，其間與新生血管相關(guān)的因子有很多，目前已經(jīng)鑒定和克隆出的就有30余種。1.1主要促進(jìn)血管生成的因子1.1.1生長因子：是新生血管化最重要的因子，屬于多肽，常見的有血管生長因子vegf、成纖維因子fgf、上皮生長因子egf、轉(zhuǎn)化生長因子tgf等。在這些因子的刺激下，靜止的內(nèi)皮細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)，遷移進(jìn)入間質(zhì)，增殖形成血管狀構(gòu)造，其中vegf和fgf最重要。vegf是上調(diào)血管生

3、成的重要因子，也是不可缺少的誘導(dǎo)因子，能特異性地直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)其增殖、遷徒，誘導(dǎo)血管腔形成，增加血管通透性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶和其它小分子物質(zhì)，因此sauter等認(rèn)為vegf可作為腫瘤代謝和轉(zhuǎn)移的標(biāo)記。fgf是重要的有絲分開促進(jìn)因子，在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長增殖的同時(shí)，對平滑肌細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等多種細(xì)胞有促進(jìn)生長作用。1.1.2其它促生長因子：透明質(zhì)酸ha由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，能降解部分基底膜，利于內(nèi)皮細(xì)胞芽的發(fā)生。纖粘膜白(fibrnetin)能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷徙、增殖和血管腔形成，可作為血管生長的早期標(biāo)記。基因表達(dá)是新生血管化更高層次的調(diào)控，研究說明，在生長因子

4、作用下ets-rna增加，其對血管新生及調(diào)節(jié)蛋白酶和細(xì)胞遷徙等有重要作用。1.2主要抑制血管生成的因子腎上腺髓質(zhì)素與其受體結(jié)合后促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ap的形成，激活pka，磷酸化raf-1的調(diào)節(jié)構(gòu)造哉，使蛋白質(zhì)酶活性下降，從而抑制絲裂霉素活化蛋白激酶apk信號轉(zhuǎn)化通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。血管抑制素、內(nèi)皮抑素、血小板因子都可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和游走，抑制血管新生。另外有些酶類、激素和藥物等，通過作用于血管形成的不同環(huán)節(jié)抑制血管新生。2、腫瘤新生血管化的特點(diǎn)腫瘤組織血管分布不均，不同區(qū)域差異較大，形態(tài)不規(guī)那么，呈異質(zhì)性。新生血管數(shù)量多，壁薄，常呈竇狀，基底膜不完好，通透性大。研究發(fā)現(xiàn)，一般在腫瘤細(xì)

5、胞增殖活潑的區(qū)域血管最豐富，這為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供了條件。3、大腸癌組織新生血管化與臨床的關(guān)系國內(nèi)外學(xué)者通過對乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等組織中微血管密度vd的研究，認(rèn)為腫瘤組織中vd可作為監(jiān)測腫瘤預(yù)后的vd增加，提示vd與大腸癌惡性程度有關(guān)，與大腸癌肝轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。由于大愮癌分沁大量vegf，使癌組織中形成有豐富的新生血管，這些壁雹缺乏基底膜的血管更利于大腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，使vd被認(rèn)為是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移潛能的標(biāo)志。王亞旭等研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織和轉(zhuǎn)移癌的vd明顯高于正常粘膜，有轉(zhuǎn)移組vd明顯高于無轉(zhuǎn)移組，且被累及的淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移癌外周組織vd高于中央?yún)^(qū)域。

6、徐為等對78例大腸癌進(jìn)展免疫組織化學(xué)研究的資料顯示，有淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移組vd明顯高于無淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移組，并且vd與癌浸潤的深度顯著相關(guān)，而與病人年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位及組織分型無關(guān)。也有相反的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)癌組織vd高組生長期長，指出vd增高提示預(yù)后良好。還有人研究了大腸癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中vd，顯示轉(zhuǎn)移灶vd比原發(fā)灶高，并且轉(zhuǎn)移灶vd高組的生存期長，而原發(fā)灶vd與預(yù)后無關(guān)，提出晚期腫瘤vd不能作為一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素?？梢?，vd與大腸癌的關(guān)系在不同的研究中也有所差異，還須進(jìn)一步研究，但無疑vd是大腸癌重要的生物學(xué)特征之一，其與大腸癌的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移存在著必然的聯(lián)絡(luò)。4、檢測大腸癌vd的意義研究大腸癌組織新生血管化的機(jī)制、特征、密度等，除了提示它們與大腸癌生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系，成為監(jiān)測其預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)外，更重要的是尋找治療大腸癌的更有效和少痛苦的方法。比方針對vegf這種特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的促生長因子，現(xiàn)代腫瘤治療學(xué)正討論以vegf及其受體為靶點(diǎn)的腫瘤治療策略，通過抑制vegf及其