1、藥物性肝損傷診治指南中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組201眸10月一、背景藥物性肝損傷（drug-induced live門njury DILI ）是指由各類處方或非 處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保 健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝 損傷1-4。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論指導下生產和 使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥，NM是指應用現代醫(yī)藥理論和技術制備的天然藥用物質及其制劑。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一1,5,重者可致急性肝衰 竭（ALF）甚至死亡6。迄今仍缺乏簡便、客觀

2、、特異的診斷指標和 特效治療手段。美國于200邪創(chuàng)立了 DILI協作網絡（DILIN ） , 200侔啟動了 DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS） 2。201邪發(fā)布了 LiverTox網站（ ） 7, 201侔美國胃腸病學會（ACG）基 于有限證據出臺了全球首個針對特異質型 DILI （IDILI）的臨床指南 3。我國于 201侔發(fā)布了中國 HepaTox網立（ ） 8。LiverTox和HepaTox網站分另U記錄了近700f中和40徐種常見藥物的 肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風 險和收益提供了重要依據。編輯版word近年來國內有多個非肝病專業(yè)學會發(fā)布了各

3、自領域的DILI相關專家共識，但相應的證據選擇和評估標準欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對DILI的認知并開展相關科研工作，避免診療實踐中的困惑，中華醫(yī)學 會肝病學分會組織國內有關專家系統(tǒng)總結了國內外研究進展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI （intrinsic DILI, InDILI ）和IDILI的防治。根據循證醫(yī)學原則，對涉及 DILI臨床診治 的部分提出了相關建議。隨著DILI研究新證據的確認，指南將適時更 新。本指南采用GRADE系統(tǒng)對推薦意見的級別（見表1）和循證醫(yī)學證據 的質量（見表2）進行評估。在形成推薦意見時，不僅考慮到證據的質量，還要權衡干預的利弊與

4、負擔、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施 的公平性與可實施性等。表1 GRADE系統(tǒng)推薦強度等級推薦強度具體描述強推薦（1級）明確顯示干預措施利大于弊或者弊大于利弱推薦（2級）利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當編輯版word表.2 GRADE系統(tǒng)證據質員及其定義證據級別定義高質量（AJ非常確信估計的效應值接近真實的效應值.進一步研究也不可能改變該估計效應值的可信度中等質量（B）對怙計的效應值確信程.度中等，估計直有可能接近真實值，但仍存在二者不相 同的可能性,進一步研究有用能改變該估計效應值的可信度低質量（C）時怙計的效應僮的確信程度有限，估計值與真實值可能大不相

5、同,進-一步研究極有可能改變該估計效應值的可信度極低質量對估計的效度值幾乎沒有信心;估計值與真實值很可能完全不同.對效應值的任何怙計都很不確定二、流行病學（一）發(fā)病率和流行趨勢在發(fā)達國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100 00020/100 00械更低1,91200邪法國報道DILI年發(fā)病率約為13.9/100 000, 201舜冰島報道 DILI年發(fā)病率約為19.1/100 0001,10我國目前報道的DILI發(fā)病率主 要來自相關醫(yī)療機構的住院或門診患者6,11,12其中急性DILI約占 急性肝損傷住院比例的20%6;由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模 DILI 流行病學數據，故尚不清楚DILI在

6、人群中的確切發(fā)病率。我國人口基數龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍， 應用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務人員和公眾對藥物安全性問題和DILI的認知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢6。又由 于各地藥物種類、用藥習慣（劑量和療程）、 ADR報告制度執(zhí)行力 的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài) 性等9,使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異6,11,12（二）引起DILI的藥物編輯版word 已知全球有110移種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非爸體類 抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、 中樞神經系統(tǒng)用藥、心

7、血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、 某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等3,10卜不同藥物可導致相同類型 肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷，詳細信息參見 LiverTox 和 HepaTox 網站。在歐美發(fā)達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑（HDS） 是導致DILI的常見原因。其中，對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF 最主要的原因13,141TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全 球越來越受到重視。2013年冰島一項前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%1,美國DILIN 數據顯示HDS占DILI病因的20% 以上。國內有報道相關

8、藥物涉及 TCM （23%）、抗感染藥（17.6%）、 抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs （8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經精神藥物（2.6%）等6。國內報道較多的與肝損傷相關的 TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七， 以及治療骨質疏松、關節(jié)炎、白瘢風、銀屑病、濕疹、瘞瘡等疾病的 某些復方制劑等。但由于組分復雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝 損傷3。我國中成藥被要求按照藥品注冊管理辦法完成藥學、藥 理、毒理和臨床研究，經嚴格評審合格后方可批準上市。藥典規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進行管理。雖然中 成藥、中藥飲片均須按

9、照藥品生產管理規(guī)范（GMP）和藥品經編輯版word 營質量管理規(guī)范（GSP）進行生產和銷售，但中藥湯劑和膏方作為 處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的 TCM-NM而無需批準。此外，很 多屬于非處方藥的 TCM-NM和民間TCM驗方應用十分普遍，且 HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數HDS未按照藥品標準研發(fā)， 無需臨床前和臨床安全性及有效性驗證， 也無需通過食品和藥物管理 局（FDA）批準即可上市7。以上因素均增加了濫用 TCM-NM-HP-DS 或HDS引起DILI的風險。因此，歐盟已要求 HDS應嚴格按照歐 盟傳統(tǒng)草藥產品指令注冊后方可上市。（三）危險因素.宿主因素包括遺傳學因素和非遺傳學

10、因素。遺傳學因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和人類白細胞抗原系 統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關3。不同種族的患者對DILI 的易感性可能存在差異15。非遺傳學風險因素眾多（如下），但尚未發(fā)現其中任何一種是所有 DILI的主要風險因素。（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素16。但冰島前瞻性研究 提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對較高的一個因 素17。（2）性別：女性可能對某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現出更高的易感性，且易于呈現慢性自身免疫性肝炎（AIH ）的特點18。 TCM-NM-HP-DS19引起的肝損傷在女性中也更多見。編輯版word（3）妊娠

11、：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、月井苯達嗪、抗生素、丙基硫氧喀咤（PTU）及抗逆轉錄病毒藥物（ART）等。PTU可 致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高20, FDA已給予黑框警示。（4）基礎疾?。河新愿尾』A的患者更易發(fā)生DILI的證據有限。但一旦發(fā)生，出現肝功能衰竭甚至死亡的風險更高21。有研究提示， 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或 抗結核藥發(fā)生DILI的風險。人類免疫缺陷病毒（HIV ）感染是某些 DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要 因素22,231自身免疫性肝病也可能增加患者對 DILI的易感性，特別是使慢性DILI

12、的發(fā)生風險增加24。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD ）和肥 胖是否增加DILI的風險25。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素， 有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關。腫瘤及心臟病也是慢性 DILI的可能危險因素15。.藥物因素藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用?？?影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥 物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容忽視的因素，如當抗結核藥物與噪類抗真菌藥、甲 氨蝶吟、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率 將增加26,271中藥材種植和炮制等過程中的污染

13、也是增加 DILI發(fā)生 風險的重要因素。.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶吟及異煙月井編輯版word 等引起DILI的風險3。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。三、肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性耐受性：是指藥物治療期間未出現肝損傷的生化學證據。適應性：是指藥物治療期間出現肝損傷的生化學證據，但繼續(xù)用藥生化學指標恢復正常。易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現 DILI ,且不能呈現適 應性緩解。肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性 的不同反應。例如，1968- 1971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結核爆發(fā)28, 201例結核菌素試驗陽性者

14、預防性服用異煙月井，定期監(jiān) 測顯示絕大多數患者在療程中并未出現血清生化試驗異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現血清 ALT升高達1530 ULN,伴TBil 3 mg/dL,但未經停藥至1年時檢測發(fā)現均自行恢復至基線水平，即 為適應。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中29-31,也發(fā)現存在 這種不同反應。四、發(fā)病機制DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產物導致的“上游”事件以及肝臟靶細 胞損傷通路和保護通路失衡構成的“下游”事件。藥物的直接肝毒性是指攝入體內的藥物和/或其代謝產物對肝

15、臟產生 的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A測，也稱固有型編輯版wordDILI32,33。藥物的直接肝毒性可進一步引起免疫和炎癥應答等其他 肝損傷機制。特異質性肝毒性的發(fā)生機制是近年的研究熱點。藥物代謝酶系（細胞色素P450等I相代謝酶系和多種H相代謝酶系）、跨膜轉運蛋白（ATP 結合盒B11等）及溶質轉運蛋白（陰離子轉運多肽1B1等）的基因多 態(tài)性可導致這些酶或轉運蛋白功能異常34-37,而HLA的基因多態(tài) 性可導致對某些藥物較易產生適應性免疫應答38,這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點可增加宿主對 DILI的易感性。藥物及其活性代謝 產物誘導的肝細胞線粒體受損和氧化應激可通過多種分子機制引

16、起肝細胞損傷和死亡39-47o持久和過強的內質網應激反應（ERSR）將打破非折疊蛋白反應（UPR）對應激的緩解效應，促進 DILI進展 48-52o藥物及其代謝產物可活化多種死亡信號通路，促進細胞凋亡、 壞死和自噬性死亡的發(fā)生53-56卜適應性免疫攻擊可能是 DILI的最 后共同事件。首先，細胞損傷和死亡所產生的危險信號可活化抗原遞 呈細胞而誘導適應性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產物可能作為半 抗原與宿主蛋白結合形成新抗原。若適應性免疫應答針對新抗原中的 宿主蛋白，將導致自身免疫應答；若識別新抗原中藥物代謝產物，將 導致抗藥物免疫應答57-63。止匕外，適應性免疫應答不僅可以介導 IDILI

17、,還可能引起肝外免疫損傷，產生發(fā)熱和皮疹等全身性表現。炎癥應答主要是與免疫激活及一系列相關細胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是 DILI發(fā)病機制的重要假說之一。外源性 炎癥既是DILI的獨立易感因素，也是促使 DILI進展的因素64;而編輯版word藥物或其代謝產物也可激發(fā)肝內炎癥應答，促使DILI進展64-68。最后需要指出，藥物在啟動肝損傷的同時也將激發(fā)恢復性組織修復(RTR) 69,70卜肝損傷啟動后，若 RTR缺乏則損傷迅速進展，若 RTR及時而充分則能限制和逆轉肝損傷。因此， RTR是肝損傷進展 或消退的內在決定性因素70。五、DILI的病理DILI損傷的靶細胞主要是肝細

18、胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內靜脈系 統(tǒng)的血管內皮細胞，損傷模式復雜多樣，與基礎肝病的組織學改變也 會有相當多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范 疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定； 而在大多數 DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個案報告和有限的肝穿刺活檢 資料。病理學檢查應結合患者臨床表現和用藥史對組織學改變進行評 估，同時描述肝損傷的類型和程度，這對于明確診斷至關重要。DILI病理組織學類型見附表171。損傷類型有助于判定鑒別診斷方 向，因為大多數藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關性 72-74o損傷類型也可提示病理生理學機制，例如肝細胞彌漫性微

19、泡 性脂肪變提示線粒體損傷75,肝細胞帶狀壞死提示有毒性代謝產物 或血管損傷76。由于DILI病理學表現的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴 重程度分級系統(tǒng)可用。附表271用寸評估和描述不同肝組織學改變的嚴重程度提出了一些指導性建議，可供病理診斷時參考。六、DILI的臨床分型和表現(一)DILI的臨床分型編輯版word 1.固有型和特異質型是基于發(fā)病機制的分型。固有型 DILI具有可預 測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著。固有型 DILI已相對少見，除非收益明顯大于風險的藥物， 才能批準上市。特 異質型（IDILI ）具有不可預測性，現臨床上較為常見，個體差異顯 著，與藥物劑量常無相關性

20、，動物實驗難以復制，臨床表現多樣化32卜 多種藥物可引起IDILI3,77。IDILI又可分為免疫特異質性 DILI和遺傳特異質性DILI。免疫特異 質性DILI有兩種表現，一是超敏性，通常起病較快（用藥后16周）， 臨床表現為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導致 肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內可能 出現多種自身抗體，可表現為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC） 和原發(fā)性硬化性膽管炎（PS。等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、 嗜酸性粒細胞增多等表現。遺傳特異質性DILI通常無免疫反應特征， 起病緩慢（最晚可達1年左右），再次用藥未必快速導致肝損傷3,

21、77卜 2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性 DILI 定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常， 或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據2,3,78在臨床上，急性DILI占絕大多數，其中6%20%可發(fā)展為慢性15,79-81 有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個月后約42%的患者仍存在肝臟生化指 標異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標異常82。膽汁淤積 型DILI相對易于進展為慢性24。.肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損編輯版word 靶細胞類型的分類。由國際醫(yī)學組織理事會（CIOMS）初步

22、建立、后經修訂的前三種DILI 的判斷標準為3,77,83 （1）肝細胞損傷型：ALT 3 ULN,且RA5;（2）膽汁淤積型：ALP 2 ULN,且 RW 2; （3）混合型：ALT A3 ULN , ALP 2 ULN,且2R 1,5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA） 等指標加以判斷。（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性 ALF 患者可出現肝臟體積縮小。少數慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大 和門靜脈內徑擴大等影像學表現， 肝內外膽道通常無明顯擴張。影像 學對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強的門靜脈 期可見地圖

23、狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、 腹水等85。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學檢查和必要的逆行胰膽管 造影對鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要 價值。（三）DILI新的生物標志物理想的DILI生物標志物應有助于判斷亞臨床 DILI ,提高臨床DILI的診編輯版word 斷率，區(qū)分DILI的嚴重程度，鑒別適應性和進展性 DILI ,幫助判斷 DILI的預后等。目前臨床常用指標為血清 ALT、ALP、TBil以及INR, 盡管可幫助判斷DILI嚴重程度及預后，但對DILI診斷缺乏特異性 3,84,90近年報道多種新的與DILI相關的血清學、生化學和組織學生物

24、標志 物，如與細胞凋亡相關的細胞角蛋白18片段（CK-18Fr） 91,可溶性 Fa守HFasL（ sFas/sFasL，可溶性 TNF- % 禾TNF 受體（sTNF-a /sTNFR ） 以及可溶性TNF相關性凋亡誘導性配體（sTRAIL） 91;與細胞壞死 相關的如全長CK-18（CK-18FL）,高遷移率族B1蛋白（HMGB1） 91, miR-12有微小RNA92-97;線粒體特異Ti生物標志物91,97;針對 CYP涔藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體84,96;反映膽汁淤積的生物標志 物98;反映對DILI易感性的遺傳學生物標志物，如 HLA、藥物代謝 酶和藥物轉運蛋白等的基因多態(tài)性92,

25、931但上述標志物對DILI診斷 均缺乏特異性，臨床應用價值尚需廣泛驗證。目前發(fā)現毗咯-蛋白加合物是診斷土三七引起 SOS/VOD的重要生物標志物85,99 APAP有 毒代謝產物N-乙?；?對-苯酶亞胺（NAPQI ） 3,96網APAP-蛋白力合 物是診斷APAP-DILI的特異性生物標志物93,100（四）病理組織學檢查經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進行鑒別診斷時，行肝活檢 病理組織學檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。八、診斷和鑒別診斷當前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排編輯版word 除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關

26、程 度。（一）診斷要點. DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關聯常較隱蔽，缺乏特異性診 斷標志物。因此全面細致地追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病 因，對于建立DILI診斷至關重要。.當有基礎肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的 DILI易被誤認為 原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往 有肝病史者超過6%80;而既往有肝病史的患者約1%可出現 DILI101。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。ㄅfD）應用免疫抑 制劑治療易發(fā)生肝損傷102,往往很難鑒定是由免疫抑制治療導致病 毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導 致的DILI ,甚或這三種

27、情況同時發(fā)生。因此，當存在多種可能病因時， 仔細甄別肝損傷的最可能原因非常重要。 有研究認為發(fā)生在已有肝病 基礎上的DILI發(fā)病率和嚴重程度均可能被低估。.鑒于部分患者表現為藥物性自限性輕度肝損傷（適應）103,此后可自行完全恢復。為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應協會（iSAEC）于201侔將DILI的生化學診斷標準建議調整為出現以下任 一情況104： （1）ALTA5 ULN; （2） ALP 2 ULN ,特別是伴有 5- 核甘酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3） ALT 3 ULN 且TBilA2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標準，而主要是對 治療決策更具參

28、考意義。編輯版word 4,下列情況應考慮肝組織活檢：（1）經臨床和實驗室檢查仍不能確 診DILI ,尤其是AIH仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生 化指標仍持續(xù)上升或出現肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥 物13個月，肝臟生化指標未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性 DILI或伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導致肝纖維化 的藥物，如甲氨蝶吟等。（二）因果關系評估方案DILI的診斷評估方案主要有Roussel Uclf果關系評估法（RUCAM） 105。RUCAM由CIOMS在198鮮首次才t出，199拜修改完善（稱為 Danan方案）105。曾有過多種評估法106,

29、實踐證明，RUCAM仍是 當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的 DILI診斷工具3,1071其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響， 可重復性相對較好；（2）主次參數全面且相對合理客觀；半定量診 斷分析構架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應用；（3）對不同類 型DILI的評分標準進行了區(qū)分。其缺點是：有些評分標準的界定較含 糊，需要改進參數和權重，填表指導應更清楚完整105,108有評估認為Maria & Victorino評估法106,109和Naranjo計分系統(tǒng)110 均遜于RUCAM。200侔日本學者提出在改良RUCAM基礎上增加藥物 淋巴細胞刺激試驗（DLST

30、）或稱LTT111,但由于缺乏標準化和可 重復性不夠，其一直未獲美國FDA批準。中華醫(yī)學會消化病學分會肝 膽疾病協作組于200汴推出一簡要方案112,其主要不足是將肝細胞 損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當的編輯版word 簡化。最近美國提出的結構性專家觀點程序（SEOP） 113,因程序 繁瑣而不適合臨床廣泛應用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進一 步評估的工具。RUCAM和SEOP之間的評估一致率存在差異113。 本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對藥物與肝損傷的因果關系進 行綜合評估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；（2） 病程長短和生化

31、異常的動態(tài)特點；（3）危險因素；（4）合并應用的 其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權重，以及血液生化 異常非肝損傷相關因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除 了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSG CHB和CHC等疾病外，在 我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應。對難以確診 DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學檢查。RUCAM量表根據評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為 5級 105。極可能（Highly probabl ： 8 分；很可能（Probable： 6 8 分；可能（Possib

32、le： 35分；不太可能（Unlikely）: 12分；可排 除（Excluded）: W0 分。SEOPW估結果分為鼓。明確（Definite）:量化可能性95%,排除任 何合理的懷疑；極可能（Highly likely）:量化可能性75%95%,證據清 楚或令人信服，但并不確定；很可能（Probable）量化可能性50%74%, 證據優(yōu)勢支持存在因果關系；可能（Possible）量化可能性25%49%, 證據優(yōu)勢不支持因果關系，但不能排除可能性；不太可能 （Unlikely）： 量化可能性 25%,根據現有證據高度提示不太可能；信息不足編輯版word(Insufficient inform

33、ation)：因缺乏關鍵證據而無法進行有意義的評分。(三)診斷流程DILI的診斷流程參見圖2。Jf血清ALT、ALP及TBil等指標升高 和/或 腹水、靜脈曲張等口靜脈高壓表現詳細采集 ,性別.年齡?用藥史，種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史癥狀特點、體檢所見實監(jiān)室檢件，B超、CT及MRI等輔助檢杳結果,)鑒別診斷VZ、病毒性肝病: HAV、HEW HBV、HCV CMV、EBV 感染等酒精性肝病;飲酒最、頻率、年數.A5T/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝??；BKII,腹部B超、血脂測定等自身免疫性肝?。篈NA、AMA、SMA、門球蛋白、I

34、姬4等膽汁搬積性疾病* 腹部超聲、CT、MRK MRCP, ERCP 等遺傳代謝性肝痛：血漿銅藍蛋白、抗胰蛋白酶等 TOC o 1-5 h z kJ廣衛(wèi)感染;肝臟局部感染、全身性感染膿毒癥)等LJI1.血流動力學肄常，心功能不全、低血壓、休克血管閉塞性疾病，各種非藥物性因素引起的血栓或靜腓炎，腫瘤等得脈外 病變的壓迫或侵襲等RUCAM評分必要時肝活檢編輯版word圖2藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖BCS：巴鐫-基亞里綜合征；IPH：特發(fā)性門靜詠高壓癥：NRH：結節(jié)性再生性增生；PH：紫瘢性肝病; S0S7V0D；肝竇阻塞琮合征，肝小群脈閉塞病。*R= （ALT實泅值/ULN），ALP突側位

35、/ULN。（四）DILI嚴重程度分級目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1軟92。美國DILIN 前瞻性研究2,82對其進一步數據化。結合我國肝衰竭指南，對分級 略作修正：0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil2.5 ULN, 或雖無TBil升高但INR 15上述癥狀可有加重。3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil A5 ULN （5 mg/dL 或85.5 p mol/L ）,伴或耐R A 1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住 院治療，或住院時間延長。4級（ALF）:血清ALT和/或ALP

36、水平升高,TBil 4 10 ULN （10mg/dL 或 171 w mol/L ）或每日上升1 mg/dL （17.1mol/l115, INR2.減PTA 盼為極可能（Highly probable） , 68分為很可能（Probably ,35分為可能（Possible , 12分為不太可能（Unlikely）, 3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時， 若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險。美國FDA于201舜制定了藥物臨床試驗中出現DILI的停藥原則122,123出現下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或 AS

37、T 8 ULN; （2） ALT 或 AST 5 ULN,持續(xù) 2周；（3） ALT 或AST3 ULN,且TBil2 ULN或INR1.5; （4） ALT或AST3 ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（ 5%）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗編輯版word 受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型DILI ,在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌 情減少劑量。（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基 124-1271臨床越早應用效果越女成人一般用法：50150 mg/（

38、kg d）,總療程不低于3 do治療過程中應嚴格控制給藥速度，以 防不良反應。NAC是200侔被美國FDA批準用來治療APAP弓1起的固 有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組科24個中心17涮非 APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究顯示，NAC可提高早期無肝移 植患者的生存率128-1311 201侔美國肝病學會（AASLD） ALF指南 推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療132。201侔ACG的 IDILI臨床診治指南推薦應用NAC治療早期ALF患者3。因在兒童非 APAP引起的ALF隨機對照治療研究中結果不一致，故不建議 NAC用 于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療

39、，尤其是02歲的患兒3。 糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適 應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、 且停用肝損傷藥物后生化指 標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能的 不良反應。由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低 DILI患者的ALT水平，我 國CFDA最近批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于 治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型 DILI133。編輯版word 有經驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI ,炎癥較重者可試 用雙環(huán)醇134,135和甘草酸制劑136,137炎癥較輕者可試用水飛薊素 138。膽汁淤積型D

40、ILI可選用熊去氧膽酸（UDCA） 139,140有報 道腺甘蛋氨酸（SAMe） 141-143抬療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物 的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。對SOS/VOD早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果86。妊娠期 DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應關注妊娠結局的改善，注 意預防早產，加強胎兒監(jiān)護以把握終止妊娠時機。（三）肝移植對出現肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的 ALF/SALF ,以及失代償性肝 硬化，可考慮肝移植128。推薦意見：. DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）.為避免貿然停藥可能

41、導致原發(fā)疾病加重的風險，FDA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現下列情況之一）：（1）血清ALT或 AST8 ULN; （2） ALT或AST5 ULN ,持續(xù)2周；（3） ALT或AST 3 ULN,且TBil2 ULN或INR1.5; （4） ALT或AST3 ULN,伴 疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（ 5%）。（1B）8.對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸編輯版word（NAC）。視病情可按50150 mg/（kg d）給藥，療程做I。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF ,暫不推薦應用NAC。（2B）9,糖皮質激素應用于DILI的

42、治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證， 充分權衡治療獲益和可能的風險。宜用于治療免疫機制介導的DILI。伴有自身免疫特征的Ah樣DILI （AL-DILI ）多對糖皮質激素治療應 答良好，且在停用糖皮質激素后不易復發(fā)。（1B）.異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（ 1A）.輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI ,炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和 甘草酸制劑（甘草酸二鏤腸溶膠囊或復方甘草酸甘等）；炎癥較輕者， 可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺 甘蛋氨酸（SAMe）,但均有待高級別的循證醫(yī)學證據支持。（2B） 不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯合應用

43、，也不推薦預防性用藥來減少 DILI的發(fā)生。（2B）.對藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移 植治療。（1B）十、DILI的預后急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類 型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI 一般在停藥3個月 3年恢復78;少數患者病情遷延，最終可出現嚴重的膽管消失及膽編輯版word汁淤積性肝硬化，預后不良。韓國一項回顧性研究提示144, 213例DILI患者其30 d短期預后不良的比例高達13.1%,終末期肝病模型 評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標，而 入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、

44、混合型或膽汁淤積型）與 30 d短期預后的關系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊列 研究初步結果顯示79, 66硼藥物相關性肝損傷成年患者，發(fā)病 6個 月內有3晌患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與 嚴重肝損傷直接相關。美國ALF研究小組收集的13涮藥物性ALF患者 中，3周內未行肝移植者生存率僅為23%,接受肝移植者生存率為 42%128卜Hy s法則對判斷DILI預后有重要參考價值。其核心內容是3:若 一種藥物在臨床田期試驗中有患者出現血清 ALT或AST3 ULN和 TBil2 ULN的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨

45、床試驗 數據庫中發(fā)現1例Hy s法則案例是令人擔心的，如出現2例就強烈 提示該藥在擴大人群的應用中可能引起嚴重的DILI問題145。地來洛爾臨床試驗中，1000個受試者中出現了 2例符合Hy s法則的案例， 因此未獲美國FDA批準；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現存在致命性肝 損傷。他索沙坦臨床試驗中，因出現1例Hy s案例而被要求上市前 提供更多安全性數據，最終被放棄。新近歐美一項多中心、大樣本研 究顯示84, R或NR5對預測DILI的臨床分型和重型DILI均有較 大幫助。編輯版word 推薦意見：. Hy s法則對判DILI預后有重要參考價值。若在臨床試驗數據庫 中發(fā)現符合 Hy s法則的案例，應高度重視相關藥物的肝毒性問題。(1B)十一、DILI的預防、管理與展望(一)預防和管理我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護人員和公眾對DILI的認知和警惕性相當欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害