1、注射用伊尼妥單抗說(shuō)明書(shū)警告：心臟毒性：抗HER2單抗藥物會(huì)導(dǎo)致亞臨床和臨床心力衰竭，其發(fā)生率和嚴(yán)重程 度在合并蒽環(huán)類抗生素治療的患者中最高。在給予本品治療前以及治療過(guò)程中需對(duì)左心 室功能進(jìn)行評(píng)估。在臨床顯著的左心室功能下降的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，應(yīng)停用本品。 輸注相關(guān)反應(yīng)及肺部反應(yīng)：抗HER2單抗藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并可能致命的輸注相關(guān)反應(yīng) 和肺部反應(yīng)。癥狀多發(fā)生于其輸注過(guò)程中或24小時(shí)內(nèi)。對(duì)于發(fā)生呼吸困難或臨床顯著的 低血壓患者，應(yīng)當(dāng)立即停止輸注本品，并對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)控直至癥狀完全消失。發(fā)生過(guò)敏、 血管性水腫、間質(zhì)性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合征的患者應(yīng)停止輸注。胚胎毒性：孕期 使用抗HER2單抗藥物會(huì)

2、導(dǎo)致羊水過(guò)少并繼發(fā)造成胎兒肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死 亡。藥品名稱：通用名稱：注射用伊尼妥單抗英文名稱：Inetetamab for Injection商品名稱：賽普汀成份：活性成份為伊尼妥單抗，是重組抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2人源化單克隆抗體，由懸浮 培養(yǎng)于無(wú)菌培養(yǎng)基中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞CHO）生產(chǎn)，為IgG1/k型免 疫球蛋白分子。輔料：鹽酸組氨酸、組氨酸、蔗糖、聚山梨酯20。適應(yīng)癥：本品適用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化 療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。用法用量：HER2檢測(cè)在使用本品治療前，應(yīng)進(jìn)行HER2狀態(tài)的檢測(cè)。免疫組化（IHC）檢測(cè)

3、顯示陽(yáng)性（+）或免疫組化檢測(cè)顯示可疑陽(yáng)性（+）同時(shí)熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)結(jié)果陽(yáng) 性的患者可以使用本品。推薦劑量和給藥方法伊尼妥單抗的推薦初始負(fù)荷劑量為4mg/kg，靜脈滴注90分鐘以上；維持劑量為2mg/kg，每周1次，如果在首次滴注時(shí)患者耐受性良好，后續(xù)滴注可改為30分鐘。 嚴(yán)禁靜脈推注或快速靜脈注射。長(zhǎng)春瑞濱的推薦劑量為25 mg/m2，第1，8，15天靜脈滴注，在伊尼妥單抗輸注后當(dāng) 天應(yīng)用，每28天為1個(gè)周期。有關(guān)長(zhǎng)春瑞濱用藥的詳細(xì)信息，請(qǐng)參見(jiàn)長(zhǎng)春瑞濱的藥品 說(shuō)明書(shū)。*劑量調(diào)整*輸注相關(guān)反應(yīng)患者發(fā)生輕度至中度輸注相關(guān)反應(yīng)時(shí)可降低輸液速度；發(fā)生呼吸困難或者臨床顯著的 低血壓時(shí)應(yīng)中斷輸

4、注；發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的輸注相關(guān)反應(yīng)的患者應(yīng)永久停止使用本 品。心臟毒性開(kāi)始本品治療前應(yīng)檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），治療期間也應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)LVEF。出現(xiàn) LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降10%且LVEF絕對(duì)數(shù)值下降至50%以下時(shí)，應(yīng)暫停本 品治療至少3周。3周內(nèi)LVEF回升至50%或較治療前絕對(duì)數(shù)值下降10%，可恢復(fù) 使用本品；若LVEF無(wú)改善或進(jìn)一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的充血性心力衰竭，應(yīng) 停止本品用藥。使用說(shuō)明本品不含任何防腐劑，藥液配制和靜脈輸液過(guò)程應(yīng)遵守?zé)o菌操作原則。首先，取本品每支加入2.5ml滅菌注射用水，輕輕旋轉(zhuǎn)溶解；根據(jù)患者體重計(jì)算給藥 劑量后抽取所需體積的溶液，緩慢注入250m

5、l 0.9%氯化鈉注射液（不可使用5%葡萄 糖注射液），輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，供靜脈滴注。嚴(yán)禁劇烈振搖！配制成的溶液為無(wú)色至微 黃色透明溶液。為防止微生物污染，藥品溶解后的藥液應(yīng)馬上使用。溶液滴注前應(yīng)目 測(cè)有無(wú)顆粒產(chǎn)生和/或變色。不良反應(yīng)：安全性特征概述大約有369例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在臨床試驗(yàn)中接受了伊尼妥單抗單藥或聯(lián)合給藥治療。伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自兩 項(xiàng)臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)在109例既往接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開(kāi)展的II期臨床試 驗(yàn)（其中72例患者使用伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱）；一項(xiàng)在341例既往接受過(guò)化療的 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開(kāi)展的II期臨床試驗(yàn)（其

6、中225例患者使用伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春 瑞濱）。伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞 減少、白細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐和轉(zhuǎn)氨酶升高。發(fā)生率2%的3 級(jí)及以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少。與長(zhǎng)春瑞 濱單藥組相比，伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療組發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括：發(fā)熱、 寒戰(zhàn)、貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高，大部分均為12級(jí)的輕度不良事件；發(fā)生率較高的34級(jí) 不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少。不良反應(yīng)列表一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照的II期臨床研究比較了伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱 治療既往接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2陽(yáng)性

7、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有 效性。表1列出了該研究治療期間試驗(yàn)組發(fā)生率1%的不良反應(yīng)。表1 口期臨床研究中試驗(yàn)組發(fā)生率1%的藥物不良反應(yīng)系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)試驗(yàn)組N = 225對(duì)照組N = 107所有級(jí)別海所有級(jí)別疽級(jí)血液及淋巴系統(tǒng)中性粒細(xì)胞減少88.00%71.11%82.24%53.27%白細(xì)胞減少86.67%60.44%81.31%45.79%貧血56.89%7,56%36.45%6,54%骨髓抑制10.67%5.78%4.67%1.87%血域*9.78%2.22%8.41%2.80%血恤增多2.67%0.44%00全疾病及堵藥部位各種反應(yīng)發(fā)熱36.44%1.78%10.28%0塞戰(zhàn)

8、15.56%0.89%0.93%0乏力13.78%0.44%14.95%0.93%疼痛4.89%06.54%0輸液相關(guān)瀚1.33%000畏惠1.33%000肝膽系統(tǒng)轉(zhuǎn)氨南升高15.11%1.78%8,41%0,93%肝功能異常7,56%0,89%6.54%0血堿性磷酸酹升高4.44%01.87%0,93%Y-谷氨瞬專移南升高1.78%1.78%1.87%0,93%血膽紅素異常1.78%02.80%0消化系統(tǒng)惡,嘔吐15.11%0.44%14.02%0.93%便秘4.89%0.89%4.67%0.93%腹痛4.89%03.74%04.00%000腹瀉2.67%00.93%0口腔炎癥/潰瘍/疼痛/

9、 不適1.78%01.87%0神經(jīng)系統(tǒng)感鋼退7,56%0,44%6.54%03.11%00.93%0頭暈2.22%00.93%0代謝及營(yíng)養(yǎng)食欲下降5.78%08.41%1.87%血尿酸升高3.56%00.93%0感染及侵染呼吸道感染5.78%133%3.74%0.93%感染2.67%00.93%0心臟以、電圖異常3.56%02.80%0心悸2.67%01.87%0肌肉骨骼及結(jié)蛹組織骨骼肌肉疼痛5.33%0.44%6.54%0免疫系統(tǒng)4.00%000血管與淋巴管血管盜133%02.80%0呼吸系統(tǒng),胸廓及甄隔咳嗽2.67%000心臟毒性本II期臨床試驗(yàn)中報(bào)告的心臟相關(guān)不良反應(yīng)為心電圖異常和心悸，

10、未觀察到癥狀性心 臟毒性事件。心臟相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率在試驗(yàn)組和對(duì)照組中分別為7.11%和5.61%， 均為輕度反應(yīng)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同類抗HER2單抗藥物曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)中，觀察到接受曲妥珠單抗單藥或含蒽環(huán) 類（多柔比星或表柔比星）化療序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類治療的患者出現(xiàn)心臟毒 性，包括左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病和心源性 死亡等。充血性心力衰竭（NYHA 分級(jí)IFIV）是曲妥珠單抗常見(jiàn)不良反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致 致命結(jié)果。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者單獨(dú)使用曲妥珠單抗導(dǎo)致的心功能不全的發(fā)生率為6- 9% ；使用曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類抗生素/環(huán)磷酰胺化療時(shí)，心功能不全的發(fā)生

11、率為 27%，顯著高于僅使用蒽環(huán)類抗生素/環(huán)磷酰胺的患者（7-10% ）。目前大量人群長(zhǎng)期暴露于伊尼妥單抗的數(shù)據(jù)有限，但心臟毒性與其HER2作用靶點(diǎn)相 關(guān)，在本品的使用中也應(yīng)予以關(guān)注。輸注相關(guān)反應(yīng)本II期臨床試驗(yàn)中，伊尼妥單抗輸注相關(guān)的發(fā)熱和寒戰(zhàn)為“全身性疾病及給藥部位各種 反應(yīng)”中發(fā)生率最高的兩種不良反應(yīng)，且試驗(yàn)組和對(duì)照組的總體發(fā)生率有明顯差異（發(fā) 熱：36.44% vs.10.28% ；寒戰(zhàn)：15.56% vs. 0.93%）。絕大部分的伊尼妥單抗相關(guān)輸 注反應(yīng)為12級(jí)的輕度反應(yīng)，易耐受，經(jīng)對(duì)癥處理或不經(jīng)處理后癥狀即可消失，一般 對(duì)患者后續(xù)藥物的使用不產(chǎn)生影響。血液學(xué)毒性在接受曲妥珠單抗單

12、藥治療的患者中，血液學(xué)毒性并不常見(jiàn)，世界衛(wèi)生組織（WHO ） 分級(jí)3級(jí)的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血發(fā)生率不足1%，且未觀察到WHO 分 級(jí)4級(jí)的毒性。在伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，常見(jiàn)的血液系統(tǒng)不良反 應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、骨髓抑制、血小板減少等，聯(lián)合治療組3 級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性的發(fā)生率高于長(zhǎng)春瑞濱單藥治療組（3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率 71.11%比53.27% ； 3/4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率60.44%比45.79%）；聯(lián)合治療組與長(zhǎng) 春瑞濱單藥治療組的貧血發(fā)生率分別為56.89%和36.45%，3/4級(jí)貧血分別為7.56% 和 6.54%。肝

13、臟毒性與長(zhǎng)春瑞濱單藥相比，使用伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療的患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率 更高（8.41% vs 15.11%），但基本為12級(jí)的輕度異常。感染伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，感染的總體發(fā)生率為 9.33%，高于僅使用化療的患者（4.67%），最常見(jiàn)的感染發(fā)生部位是呼吸道和尿路。腹瀉伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱化療的患者較僅接受化療的患者腹瀉的發(fā)生率更高（2.67% vs 0.93%）。免疫原性本II期試驗(yàn)中未進(jìn)行免疫原性研究，將在上市后對(duì)本品的免疫原性進(jìn)行評(píng)價(jià)。撻m .禁用于已知對(duì)本品任一組份或中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)蛋白過(guò)敏的患者。注意事項(xiàng)：心臟毒性使用本品治療的患者，特

14、別是曾使用過(guò)蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺的患者，均應(yīng)進(jìn)行基 線心臟功能評(píng)估，包括病史、體檢、心電圖、超聲心動(dòng)圖或放射性心血管造影（MUGA ）等，并記錄基線左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。治療期間所有患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心 臟功能，一般情況下每3個(gè)月測(cè)量LVEF 一次。若LVEF值相對(duì)基線下降10%，并且下降至50%以下，則應(yīng)暫停使用伊尼妥單抗，并 在約3周內(nèi)重復(fù)評(píng)估LVEF。若LVEF無(wú)改善，或進(jìn)一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的充 血性心力衰竭，則強(qiáng)烈建議終止伊尼妥單抗用藥，除非認(rèn)為患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì) 于發(fā)生無(wú)癥狀心功能不全的患者，應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)（如每6-8周一次）。若患者的左心室 功能持續(xù)減退，但仍保持無(wú)癥狀，

15、醫(yī)師應(yīng)考慮終止治療，除非認(rèn)為對(duì)個(gè)體患者的獲益 大于風(fēng)險(xiǎn)。不推薦合并有以下疾病的患者使用本品：-充血性心力衰竭-高危、未控制心律失常-需要藥物治療的心絞痛-有臨床意義的 心瓣膜疾病-心電圖提示透壁性心肌梗死-控制不佳的高血壓輸注相關(guān)反應(yīng)本品為蛋白類制品，使用過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng)。輸注相關(guān)反應(yīng)包括一系列 癥狀，一般表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，還偶見(jiàn)惡心、嘔吐、疼痛（有時(shí)發(fā)生于腫瘤部位）、 頭痛、眩暈、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力等癥狀。所有發(fā)生呼吸困難或臨床嚴(yán)重低血壓的患者均應(yīng)停止輸注本品，同時(shí)給予相應(yīng)藥物治 療，治療藥物包括腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和氧氣等。應(yīng)密 切監(jiān)護(hù)患者并進(jìn)

16、行仔細(xì)評(píng)估，直至所有癥狀與體征得到完全緩解。強(qiáng)烈建議所有發(fā)生 嚴(yán)重輸注相關(guān)反應(yīng)的患者永久停止使用本品。肺部反應(yīng)同類抗HER2單抗藥物曲妥珠單抗在上市后的臨床應(yīng)用中有報(bào)告嚴(yán)重肺部反應(yīng)事件， 偶爾可導(dǎo)致死亡。已報(bào)告的事件有間質(zhì)性肺病（包括肺浸潤(rùn)）、急性呼吸窘迫綜合 征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全等。這 些肺部反應(yīng)可以是輸注相關(guān)反應(yīng)的一部分，也可能延遲發(fā)生。導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的危險(xiǎn)因素包括之前或正在合并使用其它已知可導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的抗 腫瘤治療，如紫杉烷類、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱和放療等。因腫瘤進(jìn)展或合并疾病導(dǎo)致 靜息狀態(tài)呼吸困難的患者發(fā)生肺部反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高，此類患者不

17、應(yīng)接受本品治療?；熣T導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥加重在本品聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合治療組患者中性粒細(xì)胞減 少的發(fā)生率較高（試驗(yàn)組比對(duì)照組：88.00% vs. 82.24%，其中3-4級(jí)發(fā)生率為 71.11% vs. 53.27%）。藥物相互作用：尚未在人體中進(jìn)行過(guò)本品的藥物相互作用研究。同類抗HER2單抗藥物曲妥珠單抗的臨床試驗(yàn)顯示，其與其它藥物合并用藥后，未發(fā) 現(xiàn)有臨床意義的相互作用。臨床試驗(yàn):在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照的II期研究中，評(píng)價(jià)了伊尼妥單抗同步療貫聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治 療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效和安全性。參加該試驗(yàn)的患者既往接受化療方 案不超過(guò)3線，按2:1比例

18、隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組（伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱）或?qū)φ战M（長(zhǎng)春瑞濱單藥治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受，序貫給予伊尼妥單抗）治療，研究治 療持續(xù)至疾病進(jìn)展或符合其他終止標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)組如治療多個(gè)周期后，疾病持續(xù)緩解或 穩(wěn)定，由于化療毒性不能耐受，可停用化療藥物，單用伊尼妥單抗治療，但原則上應(yīng) 聯(lián)合應(yīng)用至少6個(gè)周期。有效的患者伊尼妥單抗應(yīng)用時(shí)間不超過(guò)1年。研究主要終點(diǎn) 為腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率（ORR）。本研究共隨機(jī) 化入組341例受試者，進(jìn)入FAS 315例，其中試驗(yàn)組212例、對(duì)照組103例。兩組患 者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、既往治療史、基線疾病特征基本均衡，具有可比性。表2受試者基線特征

19、試驗(yàn)組（N=212）對(duì)照組(N = 1O3)瞄，（%）男1.420女98.58100.0年齡（歲）中位（絕圍）50(24-7049(30-70)KP5評(píng)分中位（范圍）9。（60-10。）90(60-100)激素黃體檢測(cè)（%）ER或PFffi性43.8742.72ER和PR均明性性55.1957.28不明0.940轉(zhuǎn)移部位 （%）淋巴結(jié)78.7777.67肺41.9842.72骨28.3034.95肝38.2140.78其他19.812039內(nèi)flff轉(zhuǎn)移（肺我肝）（%）有66.9867.96無(wú)33.0232.04在主要療效指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS ）方面，試驗(yàn)組的中位PFS為39.1周，對(duì)照組

20、的 中位PFS為14.0周，試驗(yàn)組與對(duì)照組的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.24, P0.0001，組間差異 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明與單用長(zhǎng)春瑞濱相比，伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療使得HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 76%。在次要療效指標(biāo)腫瘤客觀緩解率（ORR）方面，試驗(yàn)組的ORR為46.70%，對(duì)照組的 ORR為18.45%，P0.0001，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表3有效性終點(diǎn)總結(jié)（FAS）研究者評(píng)估伊尼妥單抗+長(zhǎng)春瑞濱(N = 212)長(zhǎng)春瑞濱(N = 103) TOC o 1-5 h z 中位PFS ,周39.114.0(95% CI)(31.86, 48.14)(8.43, 20.86)風(fēng)險(xiǎn)比024(95% CI)36)0.0001完全緩解（CR）9(4.25%)1(0.97%)部分緩解（PR）90(42.45%)18(17.48%)疾病穩(wěn)定（SD ）70(33.02%)28(27.18%)疾病進(jìn)展（PD ）20(9.43%)35(33.98%)客觀CR+PR）99(46.70%)19(18.45%)95% CI(39.9& 53.41)(10.%r 25.94)P值0.000