1、藥物中間體的合成Synthesis of Drug intermediate 教師：陳連輝Office：化材樓11B-51913566265979 (665979)Email: 歡迎騷擾！學(xué)好藥物中間體合成是很有錢(qián)途的！ 兩點(diǎn)個(gè)人能力體現(xiàn)： 一：知道用什么方法去合成一個(gè)產(chǎn)品二：知道怎樣去合成一個(gè)產(chǎn)品，知道具體操作方法 a: 原料及用量；b：反應(yīng)的條件；c:實(shí)驗(yàn)步驟；d: 純化分離方法；第一章 鹵化反應(yīng)氟化反應(yīng): 氟化試劑通常很危險(xiǎn)，但是氟化產(chǎn)品很貴，發(fā)展安全的氟化試劑是難點(diǎn)也是熱點(diǎn)氯化反應(yīng): POCl3, SOCl2,NCS溴化反應(yīng): Br2, NBS, HOBr or HBr +H2O2碘化

2、反應(yīng)：I2,NIS,第一節(jié) 不飽和烴的鹵加成反應(yīng)一、不飽和烴和鹵素的加成反應(yīng)1. 鹵素對(duì)烯烴的加成由于碳碘鍵的不穩(wěn)定性，在光照下易斷裂，回到原來(lái)的烯烴。氯或溴對(duì)烯烴的加成用氯氣做反應(yīng)在化工廠用的多，但是實(shí)驗(yàn)室用的不多，液溴在實(shí)驗(yàn)室和工廠使用比較廣泛，但液溴的成本較高反應(yīng)投料表：注意事項(xiàng)：1：別讓溴蒸汽接觸到人，在通風(fēng)好的地方實(shí)驗(yàn)；2：用過(guò)液溴的容器應(yīng)用Na2SO3溶液處理 10 mL烯烴，磁子及250 mL CH2Cl2加入到500 mL三頸瓶中，冰浴冷卻至零度，開(kāi)始攪拌，然后往體系中慢慢滴入5.4 mL Br2，15分鐘后TLC跟蹤反應(yīng)至原料消失，停止反應(yīng)，往體系中通N2吹跑HBr，然后加入

3、10%Na2SO3溶液100mL，分液，有機(jī)相減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品液體。如果需要高純度的產(chǎn)品，粗產(chǎn)品還得減壓蒸餾。實(shí)驗(yàn)操作：實(shí)驗(yàn)裝置：Br2在合成中的應(yīng)用：實(shí)案分析實(shí)案分析思考題：產(chǎn)品要求: 97%以上純度，自己設(shè)計(jì)方法及實(shí)驗(yàn)方案有時(shí)可發(fā)生重排：重排必要條件：雙鍵旁邊連有季碳親核溶劑參與的反應(yīng)溶劑為H2O，RCOOH，ROH該反應(yīng)用處不大，選擇性不高，產(chǎn)物提純不方便2.鹵素對(duì)炔烴的加成溴化鋰的作用:增加 Br- 的濃度，減少副反應(yīng)。反式加成，可制備反式二鹵代烯烴二、不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)碘內(nèi)質(zhì)化反應(yīng)優(yōu)先生成五元環(huán)，也可生成大環(huán)有機(jī)合成常用來(lái)構(gòu)建大環(huán)內(nèi)酯三、不飽和烴與次鹵酸、N鹵代酰胺的反應(yīng)1

4、次鹵酸為鹵化劑反式加成馬氏定位法則：鹵素加在取代基較少的一邊次鹵酸叔丁酯為鹵化劑制備方法：1mol/L的NaClO水溶液，冷卻到零度，快速攪拌下，先加1eq的叔丁醇，再加1.1eq的冰乙酸，繼續(xù)攪拌3分鐘，分去水層，有機(jī)相用10%碳酸鈉洗滌，再水洗，無(wú)水氯化鈣干燥后過(guò)濾，得到粗產(chǎn)品，直接用于下步反應(yīng)。2.N-鹵代酰胺為鹵化劑溫和條件下制備1，2鹵代醇，操作方便可制備氟代烴要區(qū)別開(kāi)烯丙基位的取代反應(yīng)反應(yīng)溫度和自由基引發(fā)劑四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室少量HCl氣體的簡(jiǎn)易制備常用的鹵化氫的形式：氣體、飽和的有機(jī)溶劑、或者無(wú)機(jī)碘化物 /磷酸等第二節(jié) 烴類的鹵代反應(yīng) 烯丙位和芐位碳原子上鹵取代反

5、應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng) NBS，NCS，溶劑通常為CCl4，N2氛圍下，原料(1eq)和AIBI(1%mol)加入到NBS(1.1eq)的CCl4(50 V/g)溶液中，加熱回流6h,停止反應(yīng)，冷卻到室溫，加入飽和NaHCO3溶液，分液，有機(jī)層用水再洗一次，有機(jī)層用無(wú)水MgCl2干燥，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。操作方法1：缺點(diǎn)：反應(yīng)容易暴沸，搞不好就沖出反應(yīng)瓶改進(jìn)操作方法：先把原料和CCl4溶劑(沸點(diǎn)為75)加熱到70oC,然后把NBS和AIBI均勻混合在一起, 再分批慢慢加入到熱的原料體系中，反應(yīng)是放熱反應(yīng)，加完后再回流反應(yīng)6h,冷卻到室溫，加入飽和NaHCO3溶液，分液，有機(jī)層用水再洗一

6、次，有機(jī)層用無(wú)水MgCl2干燥，減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。控制好加NBS混合物的速度，一般不會(huì)暴沸，沖出反應(yīng)瓶對(duì)雙鍵和酯基，硝基，氰基等多種官能團(tuán)兼容鹵化劑的親電取代反應(yīng)氯化劑： Cl2 , HOCl， CH3CO2Cl（乙酰基次氯酸酐）， Cl2O（次氯酸酐），S2Cl2（硫化氯），SO2Cl2（硫酰氯），t-BuOCl（次氯酸叔丁酯）溴化劑：Br2, NBS, HOBr, AcOBr， CF3CO2Br二、芳烴的鹵取代反應(yīng)無(wú)HBr的生成，避免了多溴代反應(yīng)或者可以將苯胺?；Ｘ氹娮臃紵N的鹵代實(shí)際鹵化劑三氟甲磺酰次氯酸酐CF3SO2OCl雜環(huán)的鹵代第三節(jié) 羰基化合物的鹵取代反應(yīng) 一、醛和酮的-

7、鹵取代反應(yīng)可以理解為鹵化劑對(duì)雙鍵的親電取代1、酮的-鹵取代反應(yīng)反應(yīng)選擇性控制強(qiáng)堿性水溶液條件下，鹵素過(guò)量時(shí)，易發(fā)生多鹵代反應(yīng)甲基酮的底物，可以用來(lái)制備特殊羧酸改進(jìn)的方法：有機(jī)相中，用碘和氧化鈣特殊的鹵化試劑可以理解為下面的化合物,-不飽和酮的選擇性鹵化對(duì)酸、堿敏感底物酮的選擇性鹵化烷基取代多的一邊2、醛的-鹵取代反應(yīng)酸堿條件下，副產(chǎn)物多，一般做成烯醇醋酸酯制備-鹵取代縮醛， -鹵取代醛直接鹵代法3、烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)用于不對(duì)稱酮的區(qū)域選擇性鹵化制備-鹵取代醛收率要比醋酸酯好，但成本高4、烯胺的鹵化反應(yīng)基礎(chǔ)研究上，有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱合成二、羧酸衍生物的鹵取代反應(yīng)手性-氨基酸的工業(yè)生產(chǎn)方法第四

8、節(jié) 醇、酚、醚的鹵置換反應(yīng) 一、醇的鹵置換反應(yīng)1. 醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應(yīng)活性比較：叔羥基仲羥基伯羥基SN機(jī)理，SN2機(jī)理鹵素負(fù)離子親核能力的比較：HIHBrHClHF活性大的叔醇，芐醇，可以直接用濃HCl酸或HCl氣體，伯醇易重排，常用Lucas試劑2. 醇和鹵化亞砜的反應(yīng)優(yōu)勢(shì)：對(duì)酸敏感的醇，反應(yīng)條件溫和添加劑：DMF，HMPA，Et3N，吡啶等，可以提高反應(yīng)速度和收率3. 醇和鹵化磷及有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)PCl3,PCl5，PBr3,PBr5活性比氫鹵酸大，重排副反應(yīng)要少鹵化磷的反應(yīng)有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)三苯基磷鹵化物：Ph3PX2、Ph3P+CX3X-亞磷酸三苯酯鹵化物:(PhO)3PX2,

9、(PhO)3P+RX-優(yōu)點(diǎn)：活性大，條件溫和，操作方便酸性條件不穩(wěn)定化合物的鹵化核苷化合物伯羥基的選擇性鹵化二、酚的鹵置換反應(yīng)苯酚類化合物的鹵代，反應(yīng)溫度高雜環(huán)上羥基的鹵代，反應(yīng)比較容易進(jìn)行，用處很大，藥物中間體合成中常用三、醚的鹵置換反應(yīng)其實(shí)就是醚的裂解反應(yīng)第五節(jié) 羧酸的鹵置換反應(yīng) 一、羧羥基的鹵代反應(yīng)酰鹵的制備1. 羧酸和鹵化磷、鹵化亞砜的反應(yīng)活性比較：脂肪羧酸芳香羧酸吸電子取代的芳香羧酸無(wú)取代的芳香羧酸給電子的芳香羧酸氯化亞砜是制備酰氯的首選試劑沸點(diǎn)低，產(chǎn)品容易純化，而且反應(yīng)干凈，無(wú)副產(chǎn)物殘留2.羧酸和草酰氯的反應(yīng)對(duì)酸敏感的分子反應(yīng)條件溫和，二、羧酸的脫酸鹵置換Hunsdriecker反應(yīng)，間接法制備鹵