1、第二章藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用針對(duì)如此難的藥一該怎么辦？決心沒(méi)有啃不下的硬骨頭技巧補(bǔ)充基礎(chǔ)知識(shí)，先記住再說(shuō)3.的你好我也好化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)-官能團(tuán)一、常見(jiàn)官能團(tuán)二、含氧雙鍵三、含氮官能團(tuán)四、特殊的含氮官能團(tuán)化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)-異構(gòu)體一、順?lè)串悩?gòu)概念：因共價(jià)鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的異構(gòu)二、旋光異構(gòu)概念：因分子中手性而產(chǎn)生的異構(gòu)手性碳：與四個(gè)不同基團(tuán)相連的碳原子，常用*標(biāo)記。（手性N、S、P手性中心）判斷：飽和碳原子；四個(gè)不同基團(tuán)手性分子：既沒(méi)有對(duì)稱(chēng)面，又沒(méi)有對(duì)稱(chēng)中心，也沒(méi)有4重交替對(duì)稱(chēng)軸的分子（手性原子不是判斷分子手性的依據(jù)）1.旋光性概念：手性化合物含有一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，一個(gè)使偏振光右旋，另一個(gè)使偏振光左旋，兩者的

2、旋光方向相反，但旋光能力相同。標(biāo)記方法：A.左旋l- 或 （-）-；右旋d- 或 （+）- B.R構(gòu)型，S構(gòu)型（絕對(duì)構(gòu)型法）C.D/L（相對(duì)構(gòu)型法） 2.互為鏡像概念：實(shí)物與鏡象關(guān)系，或者說(shuō)左，右手關(guān)系；在化學(xué)中，不能與鏡象疊合的分子叫手性分子。3.判斷R/S構(gòu)型規(guī)則：將最小基團(tuán)遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)的為S構(gòu)型。，在同一個(gè)平面上看其他三個(gè)基團(tuán)，從大到小順時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為R構(gòu)型，逆時(shí)針旋執(zhí)業(yè)藥師資料需要的聯(lián)系號(hào)4.消旋體外消旋體：等量的左旋體與右旋體（或R構(gòu)型和S構(gòu)型）的混合物。無(wú)旋光性。外消旋體用 （） 或 （RS）或 （dl） 或 DL表示。內(nèi)消旋體：分子形成對(duì)映兩半的化合物（有對(duì)稱(chēng)平面） 。是非手性分子，無(wú)旋

3、光性。（兩個(gè)相同取代、構(gòu)型相反性碳原子處于同一個(gè)分子中，旋光性抵消）三、差向異構(gòu)概念：在化學(xué)中，含有多個(gè)手性碳原子的異構(gòu)體中，只有一個(gè)手性碳原子的構(gòu)型不同，其余的構(gòu)型都相同的非對(duì)映體叫差向異構(gòu)體。代表藥：地塞倍他第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第一節(jié) 藥物理化性質(zhì)與藥物活性一、藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對(duì)藥效的影響溶解度親水性或親脂性過(guò)高或過(guò)低都對(duì)藥效產(chǎn)生不利影響水溶性（親水性）是藥物可 口服的前提，藥物需要溶解在水中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和擴(kuò)散（血液體液均為水相環(huán)境）；藥物 透過(guò)生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。脂水分配系數(shù)（P）藥物在生物非水相中物質(zhì)的量

4、濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比藥物在非水相或正辛醇中濃度藥物在水中濃度【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】吸收性與脂溶性?huà)佄锞€(xiàn)的規(guī)律：脂溶性較低時(shí)，隨著脂溶性增大，藥物的吸收性提高，當(dāng)達(dá)到最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。藥物結(jié)構(gòu)對(duì)P的影響：水溶性增大：官能團(tuán)形成氫鍵能力強(qiáng)/離子化程度高（羥基、季銨等）酯溶性增大：含有非極性結(jié)構(gòu)（烴基、鹵素、酯環(huán)、硫原子、烷氧基等）3.滲透性藥物既具有脂溶性又有水溶性。足夠的親水性能夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保障藥物對(duì)細(xì)胞膜的滲透性。生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解性和腸壁滲透性的不同組合將藥物分為四類(lèi)：（理解）分類(lèi)第I類(lèi) 高水溶解

5、性、高滲透性的兩親性分子藥物第類(lèi) 低水溶解性、高滲透性的親脂性分子藥物第類(lèi) 高水溶解性、低滲透性的水溶性分子藥物第類(lèi) 低水溶解性、低滲透性的疏水性分子藥物體內(nèi)吸收取決于胃排空速率取決于溶解速率 受滲透效率影響 體內(nèi)吸收比較代表藥、依那普利、地爾硫（雙氯芬酸、卡馬西平、吡羅昔康卓）、特非那定、酮洛芬、技巧：普洱普爾、雙馬匹、你拿啊、特痛苦二、藥物的酸堿性、解離度和 a對(duì)藥效的影響有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，由于體內(nèi)不同部位 不同，影響藥物的解離程度，使解離形式和非解離形式藥物的比例發(fā)生變化。酸性藥物：堿性藥物：a：解離常數(shù)； ：體液的HA和B：非解離型酸/堿藥物濃度 A-和HB ：解離型酸/堿藥物

6、濃度舉例酸性藥物： a ，分子型比例高；【酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄】a，解離非解離各一半。弱酸性藥物弱堿性藥物胃液中（胃液中（腸液中（低）呈非解離型，易吸收低）呈解離型，難吸收 高）呈非解離型，易吸收水楊酸、奎寧、妥、氨苯砜、改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，有時(shí)會(huì)對(duì)弱酸或弱堿性藥物的解離常數(shù)產(chǎn)生較大的影響，從而影響生物活性。（第二節(jié) 藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性妥類(lèi)）一、藥物的結(jié)構(gòu)與官能團(tuán)1.藥物的主骨架與藥效團(tuán)【結(jié)論】母核和各種基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段的變化影響藥物各種性質(zhì)（理化、藥動(dòng)、藥效、毒副作用等）他汀類(lèi)母核和取代基的改變2.藥物典型官能團(tuán)對(duì)生物活性的影響二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（一）結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

7、轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（轉(zhuǎn)運(yùn)體）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（PEPT1） ：介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體，底物為二肽三肽類(lèi)藥物。二肽類(lèi)：烏苯美司、內(nèi)酰胺類(lèi)、ACEI、伐昔洛韋三肽類(lèi)：頭孢氨芐技巧：烏BA，伐昔注意：內(nèi)酰胺、ACEI互相之間、同類(lèi)之間不易合用，影響彼此的吸收，達(dá)不到療效。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)：阿昔洛韋 + L-纈氨酸伐昔洛韋（前藥），通過(guò)PEPT1吸收增加（D型不識(shí)別）。2.腎近上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）舉例：底物地高辛；抑制劑。抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性受到抑制，重吸收增加，血藥濃度 。（二）結(jié)構(gòu)對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響1.對(duì)細(xì)胞色素

8、P450的作用（肝藥酶）細(xì)胞色素P450（CYP450）是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超的藥物代謝都要通過(guò)肝微粒體酶的細(xì)胞色素。（了解）編碼的同工酶。主要分布于肝臟。90%以上細(xì)胞色素P450亞型：CYP1A2（4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%），CYP2C19（2%），CYP2D6（30%），CYP2E1（2%），CYP3A4（50%） 。（1）CYP抑制劑類(lèi)型含有的結(jié)構(gòu)片段代表藥烴基改變?nèi)芙舛?、解離度、分配系數(shù)，位阻，穩(wěn)定性環(huán)己妥引入甲基比妥，不易解離鹵素強(qiáng)吸電子基，影響電荷分布、脂溶性及作用時(shí)間 安定作用：氟奮乃靜奮乃靜羥基增強(qiáng)與受體結(jié)合力，水溶性，改變活性脂肪鏈上：活性和毒性

9、下降上：酸性、活性和毒性增強(qiáng)?；?酯化/成醚：活性降低巰基形成氫鍵能力比羥基低，但脂溶性高，更易吸收 解：與重金屬形成不溶性硫醇鹽加成反應(yīng)、與酶的吡啶環(huán)結(jié)合醚和硫醚醚類(lèi)在脂-水交界處定向排布，易通過(guò)生物膜不同點(diǎn)：硫醚類(lèi)可氧化成亞砜或砜，極性磺酸、 羧酸磺酸基水溶性解離度，不易吸收，僅有磺羧酸成酯：脂溶性，易吸收和酯酸基一般無(wú)活性酯類(lèi)前藥：增加吸收，減少刺激羧酸水溶性解離度較磺酸小酰胺易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力因?yàn)椋菏荏w或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵胺類(lèi)N上未共用電子：堿性、氫鍵接受體（與多種受體結(jié)活性：伯胺仲胺叔胺合）季銨：作用強(qiáng)，水溶性透過(guò)生物膜，無(wú)中樞作用極弱堿

10、性酸性中解離少，易吸收和茶堿強(qiáng)堿性胃腸中多離子化，吸收差胍乙啶完全離子化季銨、磺酸（2）CYP誘導(dǎo)劑（機(jī)制復(fù)雜）：舉例對(duì)乙酰氨基酚，經(jīng)CYP2E1代謝產(chǎn)生氫醌，與谷胱甘肽作用后排泄；乙醇為誘導(dǎo)劑，氫醌，谷胱甘肽，與生物大分子結(jié)合產(chǎn)生毒性。2.對(duì)心臟快速延遲整流鉀離子通道（hERG）的影響hERG編碼的快速延遲整流鉀電流IKr的亞基，產(chǎn)生快速延遲整流鉀電流在心肌動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。（了解）目前發(fā)現(xiàn)，許多作用各異、結(jié)構(gòu)多樣的藥物對(duì)hERGK 通室性心動(dòng)過(guò)速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。（上市藥撤藥主因）有抑制作用，引起Q-T間期延長(zhǎng)，誘發(fā)尖端扭此通道抑制劑涵蓋范圍極廣，最常見(jiàn)為心臟用藥：抗心

11、律失常、抗心絞痛、強(qiáng)心藥等。（三）藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)（藥物與生物大分子）共價(jià)鍵鍵合類(lèi)型不可逆的結(jié)合形式。多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上（比如烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥物，與DNA中鳥(niǎo)嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性）。非共價(jià)鍵鍵合類(lèi)型 （較抽象，掌握各個(gè)要點(diǎn)）可逆的結(jié)合形式。鍵合形式有：力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力。（1）氫鍵：分子中含有孤對(duì)電子的O、N、S等原子 和 與非碳的雜原子以共價(jià)鍵相連的氫原子之間形成的弱化學(xué)鍵；鍵能較弱，約為共價(jià)鍵1/10。（了解）特點(diǎn)：最常見(jiàn)的非共價(jià)形式，最基本化學(xué)鍵合形式受體或供體：羰基、羥基、巰基、氨基等藥物自 子間/分子

12、內(nèi)氫鍵：水楊酸甲酯（分子內(nèi)氫鍵），用于肌肉疼痛。對(duì)羥基苯甲酸甲酯無(wú)，則抑菌。（2）離子-偶極/偶極-偶極：碳原子和其他電負(fù)性較大的原子（N、O、S、鹵素）成鍵時(shí)，由于電負(fù)性較大原子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對(duì)稱(chēng)分布，產(chǎn)生電偶極。（了解）藥物分子的偶極受到來(lái)自于生物大分子的離子或其他電偶極基團(tuán)的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用。特點(diǎn)：比靜電作用弱很多；常見(jiàn)于羰基類(lèi)（乙酰膽堿與受體）（3）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體相結(jié)合時(shí)，電子將在兩者之間轉(zhuǎn)移。實(shí)質(zhì)是分子間的偶極-偶極相互作用。電子供給體：烯烴、炔烴或密度不均，既是供體又是受體），或含弱酸性質(zhì)子的化合物（某些雜

13、環(huán)電舉例：氯喹到瘧原蟲(chóng)DNA堿基對(duì)間形成（4）疏水性相互作用：藥物和生物大分子中非極性鏈部分親脂能力相近，結(jié)合比較緊密，導(dǎo)致兩者周?chē)鷩@的、能量較高的水分子層破壞，形成無(wú)序狀態(tài)的水分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致體系的能量降低。（了解）（5）引力：來(lái)自于分子間暫時(shí)偶極產(chǎn)生的相互吸引；暫時(shí)偶極來(lái)自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時(shí)不對(duì)稱(chēng)的電荷分布。特點(diǎn)：非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的；隨著分子間的距離縮短而加強(qiáng)。鍵合作用最終目的：降低藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加穩(wěn)定性，發(fā)揮藥理活性。（四）藥物性特征及其對(duì)藥物作用的影響（例子是考點(diǎn)）對(duì)應(yīng)異構(gòu)體：理化性質(zhì)相似，旋光性有差別；有時(shí)生物活性、代謝、毒副作用有區(qū)別。1.對(duì)映異

14、構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度此類(lèi)藥物手性中心不涉及活性中心，屬靜態(tài)手性類(lèi)藥物。對(duì)映異構(gòu)體之間藥理活性相同，但強(qiáng)弱不同舉例：氯苯（右旋左旋）；芳基烷酸類(lèi)抗炎藥如：萘普生（S）-（+）（R）-（-），且R 型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S型。對(duì)映異構(gòu)體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性舉例：L-甲基多巴；（S）-氨己烯酸可逆性抑制劑 咪唑環(huán)、吡啶環(huán)（與血紅素 離子螯合）酮康唑不可逆性抑制烯烴、炔烴、呋喃、噻吩、肼異煙肼劑類(lèi)不可逆抑制苯并二噁烷、胺類(lèi)（轉(zhuǎn)化為亞硝基，與血紅素 離子螯合）地爾硫（ 卓）、丙咪嗪、尼卡地平劑4.對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性對(duì)受體均有一定的親和力，但通常只有一種對(duì)映體具有活性，另一對(duì)映體反而起

15、拮抗劑的作用。5.對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類(lèi)型的藥理活性舉例：右丙氧芬（鎮(zhèn)痛）（鎮(zhèn)咳）；右美沙芬（鎮(zhèn)咳）（鎮(zhèn)痛）；奎寧（抗瘧）（抗心律失常）。6.一種對(duì)映體具有藥理活性，另一對(duì)映體具性作用順口：捋清沒(méi)（米），41座 第三節(jié) 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝藥物代謝：通過(guò)生物轉(zhuǎn)化將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再排泄至體外的過(guò)程。一、藥物結(jié)構(gòu)與第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律（較抽象，要點(diǎn)）1.含的藥物氧化代謝規(guī)則：含藥物的氧化是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主供電子取代基促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，生成酚羥基位置在取代基的對(duì)位或鄰位。吸電子基則削弱反應(yīng)進(jìn)行，生成酚羥基在間位。通常發(fā)生在位阻較小的部位。如果藥物分子中含有兩個(gè)時(shí)，一般

16、只有一個(gè)發(fā)生氧化代謝。羥基化反應(yīng)還受異構(gòu)體的影響：S-（-）的主要代謝產(chǎn)物是7-羥基化物，而的R-（+）-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物為側(cè)鏈酮基的還原化合物。 2.烯烴和炔烴的藥物氧化烯烴化合物：也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物，環(huán)氧化合物可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和作用。（理解）炔烴類(lèi)反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。如甾體化合物炔雌醇會(huì)發(fā)生這類(lèi)酶去活化作用。3.含飽和碳原子的藥物氧化增加一個(gè)羥基長(zhǎng)碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱(chēng)為-

17、第相生物轉(zhuǎn)化（官體內(nèi)酶對(duì)藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥能團(tuán)化反應(yīng)）物分子出極性基團(tuán)（羥基、羧基、巰基、氨基）第相生物將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽）經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物藥物對(duì)映體/藥理作用對(duì)映體/相反作用（S）-體，安眠鎮(zhèn)痛（R）-體，術(shù)后幻覺(jué)乙胺丁醇（D）-體，抗結(jié)核（L）-體，活性弱，毒性強(qiáng)青霉胺（-）-體，免疫抑制，抗風(fēng)濕（+）-體，四咪唑（S）-體，廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥（R）-體，（S）-體，抗憂(yōu)郁（R）-體，細(xì)胞毒作用左旋多巴（S）-體，抗震顫麻痹（R）-體，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑

18、藥物對(duì)映體/藥理作用對(duì)映體/相反作用那朵（+）/阿片受體激動(dòng)藥，鎮(zhèn)痛作用（-）/阿片受體拮抗藥扎考必利（R）/5-HT3受體拮抗藥，抗（S）/5-HT3受體激動(dòng)藥依托唑啉（-）/利尿（+）/抗利尿異丙腎上腺素（R）/-受體激動(dòng)作用（S）/-受體拮抗作用氧化；氧化還會(huì)發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱(chēng)-1氧化。除了-和-1氧化外，還會(huì)在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物。當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時(shí)（如羰基的-碳原子、的芐位碳原子及雙鍵的-碳原子），由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。和芳雜環(huán)的芐位，以及烯丙位的碳

19、原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對(duì)于會(huì)進(jìn)一步脫氫氧化生成羧酸，會(huì)進(jìn)一步氧化生成酮。4.含鹵素的藥物主要脫鹵素A.體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外；B.其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素（鹵代烴最常見(jiàn)）反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。氧化脫鹵素：CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過(guò)渡態(tài)的偕鹵醇，然后再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、 酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。規(guī)則：被代謝的分子中至少有一個(gè)鹵素和一個(gè)-氫原子；鹵越多越易代謝：偕三鹵代烴（氯仿），比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝。舉例：抗生素氯霉素中的二氯乙酰基側(cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能與CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?，是產(chǎn)

20、生毒性的主要根源。5.胺類(lèi)藥物氧化或脫氨基/烷基主要發(fā)生在兩個(gè)部位，一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。（1）N-脫烷基化和氧化脫氨：條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即-氫原子）N-脫烷基化代謝是此類(lèi)藥物主要和重要的代謝途徑之一叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物，而伯胺代謝后，只有一種產(chǎn)物。？舉例：的代謝，兩條途徑，代謝產(chǎn)物無(wú)活性特點(diǎn)：N-脫烷基化的基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、基團(tuán)。體積越小，越易脫去；反應(yīng)速度：叔胺仲胺（利多卡因）。、烯丙基和芐基，及其他含-氫原子（2）N-氧化反應(yīng)：胺類(lèi)體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物主要是叔

21、胺和含氮芳雜環(huán)，而伯胺和仲胺較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無(wú)-氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。（了解）6.含氧的藥物含氧藥物主要有：醚類(lèi)、醇類(lèi)、酮類(lèi)和羧酸類(lèi)。（1）醚類(lèi)藥物：在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行O-脫烷基化反應(yīng)，生成醇或酚，以及羰基化合物。大部分是芳香醚：可待因、吲哚美辛、多巴胺、非那西汀等。技巧：可多飲維C特點(diǎn)：烷基鏈越長(zhǎng)，分支越多，O-脫烷基化速度越慢；較長(zhǎng)的碳鏈還會(huì)發(fā)生-和-1氧化。（2）醇和醛的氧化：醇在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。醛（不穩(wěn)定）羧酸；幾乎沒(méi)有含醛基的藥物。酮，或與一樣不經(jīng)氧化直接排泄。特點(diǎn)：醇脫氫酶是雙功能酶，較高 （約

22、 10）下有利于醇的氧化；較低 （約 7）下有利于醛的還原（比例很少）； 、伯胺代謝生成醛是藥物毒性根源；處于芐位的甲基也可經(jīng)氧化生成醇、醛、羧酸代謝物（比如甲芬那酸）（3）酮的還原：在酮還原酶的作用，生成脂肪族和芳香族不對(duì)稱(chēng)酮羰基在酶的催化下，有其他手性中心存在亦是如此。專(zhuān)一性還原生成一個(gè)手性羥基，主要是S-構(gòu)型，即使舉例：鎮(zhèn)痛藥S-（+）-經(jīng)代謝后生成3S，6S-（-）-美沙醇。7.含硫的藥物含硫藥物主要有：硫醚、含硫羰基、亞砜和砜類(lèi)。（1）硫醚的S-脫烷基：氧化巰基和羰基化合物（2）硫醚的S-氧化反應(yīng)：在生成砜單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會(huì)被進(jìn)一步氧化（3）硫羰

23、基的氧化脫硫代謝：碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。舉例：如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊妥。（4）亞砜類(lèi)的代謝：亞砜氧化成砜；亞砜還原成硫醚。（舉例：前藥舒林酸的代謝）8.硝基的還原：-NO2 -NH2芳香族硝基可被CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶催化，還原生成芳香胺基。還原過(guò)程包含：亞硝基、羥胺等中間步驟。其中羥胺（-NH-OH）毒性大，可長(zhǎng)期使用會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥，就是因?yàn)橹虚g產(chǎn)物苯基羥胺所致）和產(chǎn)生細(xì)胞毒性（9.酯和酰胺類(lèi)藥物水解酯和酰胺類(lèi)藥物，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸、醇或胺。水解條件：酯酶、酰胺酶 或 酸堿條件下。特點(diǎn)： 酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解：胺在體內(nèi)水解速度比慢。酰胺也可N-氧化為羥胺（毒性高）：非那西汀毒性來(lái)自其N(xiāo)-羥基化代謝物（已淘汰）。酯酶和酰胺酶的水解也有專(zhuān)一性：丙胺卡因在體內(nèi)只有R-（-）異構(gòu)體被水解。執(zhí)業(yè)藥師資料需要的聯(lián)系號(hào)鄰甲苯胺N-氧化物，引起高鐵血紅蛋白癥的，這是所有含苯胺類(lèi)藥物共有的毒副作用二、藥物結(jié)構(gòu)與第相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是：羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。內(nèi)源性的極性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含