1、 歡迎江西省各位專家蒞臨天晴甘美圍手術期與藥物性肝損傷研討會圍手術期肝損傷及保肝治療南昌大學第一附屬醫(yī)院普外科李勇提 綱肝臟儲備功能對肝臟相關手術的重要性外科手術導致肝臟損傷的機制臨床現(xiàn)有保肝藥物分類異甘草酸鎂基礎和臨床研究手術刀就是劍-怎樣做好一個外科醫(yī)生外科醫(yī)生不等于匠人，應該有深厚的理論知識，應該：準確地掌握手術適應癥選擇適當?shù)男g式何時擴大手術范圍何時保守手術或適可而止外科手術不僅是一門技術,也是一門藝術，一門哲學多年磨一劍 ， 劍氣自然生肝功能是施行一切治療的基礎ALT等肝臟生物酶學指標不能完全反映肝臟的儲備功能。肝切除術后肝衰竭肝臟儲備功能直接影響手術的成功！臨床常見手術導致肝損傷機

2、制缺血再灌注肝損傷肝切除導致肝損傷臨床麻醉藥物的使用導致肝損傷缺血再灌注導致肝損傷機制缺血再灌注炎癥擴大肝細胞損傷蛋白質與脂質過氧化肝臟功能結構損傷氧自由基爆發(fā)炎癥因子激活，炎癥信號擴增切除創(chuàng)傷導致肝損傷機制切除創(chuàng)傷肝細胞分泌異常肝細胞減少肝細胞凋亡和壞死加速正常組織與致病原被一起清除過度炎癥導致級聯(lián)反應膽管病變手術藥物導致肝損傷機制麻醉與抗生素誘發(fā)炎癥物質產生脂質過氧化導致肝損傷造成藥物性肝炎巰基增加圍手術期肝損害的機制原因損傷機制與表現(xiàn)缺血再灌注炎癥因子激活，炎癥信號擴增、炎癥擴大，造成肝臟損傷氧自由基爆發(fā)導致白蛋白、脂質和核酸氧化失活，造成肝臟功能結構損傷切除創(chuàng)傷過度炎癥導致細胞因子級聯(lián)

3、反應，把正常組織與致病原一并清除引起更大損傷肝臟細胞凋亡與壞死加快應激損傷導致肝細胞分泌異常，膽管病變手術用藥（麻醉藥、抗生素）誘發(fā)炎癥物質產生，損傷肝細胞，造成藥物性肝炎產生過量氧自由基，脂質過氧化，導致肝細胞損害無論何種原因導致的肝損害必有炎癥這一病理過程！臨床現(xiàn)有保肝藥分類抑制磷脂酶A2 異甘草酸鎂（甘草酸類）抗氧化劑還原性谷胱甘肽膜保護劑易善復中成藥護肝片等現(xiàn)有降酶藥（降酶只是一種現(xiàn)象）聯(lián)苯雙子、五味子、雙環(huán)醇等其發(fā)揮的作用只是肝酶滅活劑NADPH IINOROS啟動 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂質神經(jīng)酰胺NF-kBTNF/Fas正反饋SOD常見保肝藥

4、物在肝損炎癥中的作用點甘美易善復谷胱甘肽甘美 掌門人，關上了炎癥級聯(lián)瀑布的閥門易善復 修補者，亡羊補牢谷胱甘肽 勤勞的清道夫，但有點不堪負重甘草酸制劑在各類肝損傷治療中的地位明確的抗炎保肝作用，延緩肝纖維化進程臨床應用最廣泛的保肝藥唯一收入最新慢乙肝防治指南的保肝藥收入脂肪肝防治指南的保肝藥收入藥物性肝損傷專家共識的保肝藥收入酒精性肝病診療指南的保肝藥各大權威指南認可的保肝藥甘草酸粗提混合物以體單銨鹽為主的混合復方制劑體甘草酸為主體甘草酸單銨強力寧美能甘利欣異甘草 酸 鎂第一代第二代第三代第四代甘草酸二銨脂質復合物天晴甘平天晴甘美為新一代甘草酸制劑天晴甘美（異甘草酸鎂注射液）正大天晴公司歷時8

5、年精心研究，國家863資助項目之一近四年來保肝藥物領域中唯一的一類新 藥，擁有20年的化合物專利保護全球首個保肝領域中的單一手性藥物 手性是用來表達化合物分子結構不對稱的術語。人的手是不對稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實物和鏡像的關系。這種關系在化學中稱為“異構關系”。COOHHOCH3HHCOOHOHCH3CC手性藥物的定義 手性藥物(Chiral Drugs)是指含有 手性因素的化學藥物的立體異構體 (這包括對映體和非對映體異構體) 手性藥物的定義 近一二十年來，世界上對手性藥物的研究發(fā)展很快，已成為藥物研究的一個新的熱點。 1992年美國FDA發(fā)布的有關手性藥物的指導原則。并將拆分

6、手性藥物而獲得單一異構體視為與原有藥物完全不同的物質。手性藥物研究的興起2001年諾貝爾化學獎得主威廉諾爾斯 野依良治 巴里夏普萊斯 由于他們在手性物質催化和氫化領域的貢獻，如今許多手性化合物的單一異構體可以方便的合成或者拆分出來，這成為化學領域幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一。手性藥物研究的興起藥物給藥和代謝的各階段吸入 透皮給藥口服給藥藥物給藥階段吸收分布代謝排除藥代動力學階段作用于靶組織藥效學階段作用手性藥物的選擇性可能發(fā)生于藥動學和藥效學階段的任何一個環(huán)節(jié)減少用藥劑量使量-效關系簡單化避免由非活性異構體所引起的副作用和毒性手性藥物的優(yōu)勢天然甘草酸中具有一對同分異構體反式甘草酸和正式甘草酸存在多

7、個手性碳，但只有C18位手性碳原子構型不同，由此產生立體差異性 反式甘草酸（異甘草酸）天然甘草酸（正式甘草酸、甘草酸）反式甘草酸在天然甘草酸中含量低于5 反式甘草酸是用來評測天然甘草酸質量的標準天晴甘美臨床優(yōu)勢體現(xiàn)天晴甘美：手性單體鎂鹽 理想構型 全新化合物臨床優(yōu)勢： 藥代動力學優(yōu)勢 藥理學優(yōu)勢 藥效學優(yōu)勢Ref：研究天晴甘美與體甘草酸（美能）在小鼠體內分布的研究 胡琴等 南京醫(yī)科大學藥理系20睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美美能藥動學優(yōu)勢：天晴甘美具有更高的肝臟靶向性分布半衰期短參數(shù)各劑量組參數(shù)30 mg/kg60 mg/kg120 mg/kgT1/2(min)9

8、.3415.0028.26 Ref: 異甘草酸鎂新藥申報資料天晴甘美分布迅速，起效更快清除半衰期（t1/2 ） 24小時，真正做到了一日一次給藥 單劑量及多劑量靜滴異甘草酸鎂注射液100mg后平均藥時曲線 Ref: 異甘草酸鎂新藥申報資料天晴甘美真正一日一次給藥抗炎抗生物氧化調節(jié)免疫穩(wěn)定細胞膜抗肝纖維化抗肝臟毒物抑制Ca2+內流，防止細胞凋亡對內源性類固醇的影響Ref: 吳錫銘 反式甘草酸的研究 醫(yī)院傳染病學雜志 1997.7（1）68天晴甘美具有多種肝細胞保護機制 天晴甘美可抑制炎癥因子的生成，從而抑制肝臟非特異性炎癥，作用優(yōu)于體甘草酸Ref: 18H 差向異構體對慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代

9、謝的影響。 茹仁萍，吳錫銘，方紅英 甘草酸藥物研究，2001，10（9）：29天晴甘美具有多種肝細胞保護機制抗炎*p0.01天晴甘美具有多種肝細胞保護機制抗肝臟毒物天晴甘美可誘生內源性的GSH，發(fā)揮抗肝臟毒物的功能*p0.05Ref：姚明輝 天晴甘美對內毒素大鼠的作用研究 上海復旦大學醫(yī)學院藥理系天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝損傷小鼠肝組織中SOD的含量U/mgprot n=10 ，* p0.01與病理模型組比較 * p0.05;*p0.05;*p0.05,*P0.05,*P0.01與模型對照組比較 異甘草酸鎂對CCl4慢性肝損傷大鼠肝組織炎癥活動度的影響 異甘草酸鎂I期臨床研究藥代試

10、驗：符合二室模型 藥物半衰期:23.1024.26小時用藥2周有效率24.56%71.43%84.21%0%20%40%60%80%100%零劑量100mg200mg零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P0.0000）100mg組和200mg組相比無顯著差異（P0.1036）異甘草酸鎂期臨床療效（ALT下降到原水平的502周）異甘草酸鎂期臨床研究結果（ALT下降到原水平的504周）33.33%82.14%94.74%0%20%40%60%80%100%零劑量100mg200mg零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P0.0000）100mg組和200mg組相比有顯著差異（P0.0353）期臨床試驗用藥總有效率*甘美期臨床觀察結果天晴甘美顯著改善膽紅素代謝P=0.0189安全性假性醛固酮癥：天晴甘美在期，期臨床研究中均未出現(xiàn)。在期臨床實驗中，天晴甘美的副反應率明顯低于以往的甘草酸制劑。 天晴甘美 多重肝臟保護機制促進肝細胞增殖：肝再生(肝切除）抑制Ca+內流：防止細胞凋亡，抑制缺血再灌注損傷(肝門阻斷)抗組織過氧化：提高超氧化物歧化酶(SOD) 的含量，抗氧化反應(肝門阻斷) 抗肝纖維化：抑制肝星狀細