1、肝硬化腹水及自發(fā)性腹膜炎診治EASL臨床實踐指南肝硬化腹水 自發(fā)性細菌性腹膜炎 腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，在其病程中，約60 的代償期肝硬化患者在10 年內(nèi)發(fā)生腹水【 1 。腹水僅在門脈高壓形成時才會出現(xiàn)2 ，主要與無法排泄適量的鈉進入尿液有關(guān)，從而導(dǎo)致正鈉平衡。大量證據(jù)說明，肝硬化患者腎鈉漪留繼發(fā)于內(nèi)臟動脈血管舒張，隨動脈和心肺容量受體激活導(dǎo)致有效動脈血容量下降，以及血管收縮神經(jīng)和鈉漪留系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)激活。腎鈉漪留引起細胞外液體量增加以及腹水和水腫的形成【 35 。肝硬化患者腹水的發(fā)生與不良預(yù)后以及生活質(zhì)量的受損有關(guān)6 , 7 。因此，腹水的患者一般應(yīng)考

2、慮轉(zhuǎn)診行肝移植。由于成功的治療可以改善轉(zhuǎn)歸和病癥，處理肝硬化患者的腹水就有明確的理由。 在2021 一2021 年期間，歐洲肝臟研究學(xué)會 ASL 理事會選擇的一個專家小組舉行了假設(shè)干次會議，討論并撰寫了這些指南。指南根據(jù)從pubMed 檢索到的已發(fā)表研究文獻而撰寫。指南中提及的證據(jù)和推薦意見按照GRAO 系統(tǒng)推薦分級的評估，制定與評價進展分級。 證據(jù)強度分為3 種水平：A，高；B，中；C，低質(zhì)量證據(jù)，同時推薦意見分為2 種：強與弱見表1。腹水患者的評估大約75的西歐或美國腹水患者有肝硬化這一根底病因。至于其余的患者，腹水可由惡性腫瘤，心臟衰竭，結(jié)核，胰腺疾病，或其他各種病因所至。腹水診斷腹水患

3、者的初步評估應(yīng)包括病史，體格檢查，腹部超聲，肝功能，腎功能，血、尿電解質(zhì)以及腹水分析。國際腹水俱樂部建議；無并發(fā)癥的腹水，其治療選擇應(yīng)與基于量化標(biāo)準(zhǔn)見表2的腹水分級相聯(lián)系，當(dāng)前指南的作者同意這一建議。無并發(fā)癥的腹水 所有腹水患者在治療之前，必需行診斷勝腹腔穿刺術(shù)，并獲取適量的腹水進展分析，以排除肝硬化之外的腹水其它病因，同時排除肝硬化自發(fā)勝細菌勝腹膜炎S 即。當(dāng)臨床肝硬化診斷不清時，通過血清一腹水白蛋白梯度SAAG 可以很容易地將門脈高壓勝腹水與其它原因所致的腹水區(qū)別開來。如果SAAG 多119 / dl 或1 19 / L ) ，腹水可歸因于門靜脈高壓，這有大約97 的準(zhǔn)確勝8 , 9 。由

4、于腹水總蛋白濃度低于1 59 / L 的患者有增長的S 即風(fēng)險，應(yīng)測定腹水總蛋白濃度以評估S 即風(fēng)險【 10 。 應(yīng)獲取中勝粒細胞計數(shù)以排除S 即【 10 。所有患者應(yīng)在床旁將腹水接種至血培養(yǎng)瓶中( 1 Oml 。當(dāng)診斷不清或臨床疑是胰腺疾病，惡勝腫瘤或結(jié)核病時，應(yīng)行其它試驗如淀粉酶，細胞學(xué)，聚合酶鏈反響和分枝桿菌培養(yǎng)811 。推薦意見：所有新發(fā)2 級或3 級腹水，以及所有腹水惡化或有任何肝硬化并發(fā)癥的住院患者，應(yīng)行診斷性腹腔穿刺術(shù)壓evelAI ) 應(yīng)行中性粒細胞計數(shù)和腹水培養(yǎng)在床旁接種至血培養(yǎng)瓶中，以排除細菌性腹膜炎( LevelAI ) 測定腹水總蛋白濃度是重要的，這是由于腹水蛋白濃度低

5、于159 / L 的患者發(fā)生sBp 的風(fēng)險增加L evelAI ) ，并且可從預(yù)防性抗生素治療中受益L evelAI ) 當(dāng)臨床肝硬化診斷不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水時，測定血清一腹水白蛋白梯度有幫助L evel A2 ) 肝硬化腹水形成說明預(yù)后不良。1 年的死亡率大約為40 % ，兩年為50 % 7 。預(yù)后不良最可靠的預(yù)測指標(biāo)包括：低鈉血癥，低動脈壓，血肌配高和低尿鈉【 7 , 12 。這些參數(shù)并未包括在CTP 評分中，僅血肌配包含在終末期肝病模型MEL 。評分當(dāng)中。此外，由于在肝硬化中，用于估計腎小球濾過率的血肌配有其局限勝【 13 ，在腹水患者這些評分可能低估了死亡風(fēng)險【 14

6、 。因為在局部國家分配肝移植是基于M ELO 評分，在移植名單上腹水患者可能并未得到足夠的重視，因此，需要改進的方法以評估腹水患者預(yù)后。推薦意見由于肝硬化患者2 級或3 級腹水的形成與生存率下降有關(guān)，肝移植應(yīng)視為一種潛在的治療方案L evelBI 腹水患者的預(yù)后肝硬化腹水患者其它肝病并發(fā)癥風(fēng)險高，包括頑固性腹水，SBP，低鈉血癥或肝腎綜合征(HRS)。缺乏這些腹水相關(guān)并發(fā)癥，那么該腹水為無并發(fā)癥腹水11。1 級或少量腹水目前尚無1 級腹水自然史方面的資料，也不清楚1 級或少量腹水患者開展為2 或3 級腹水有多快。2 級或中量腹水中量腹水患者可在門診治療，而不需要住院，除非他們有其它肝硬化并發(fā)癥

7、。大局部患者腎鈉排泄并無嚴(yán)重受損，但鈉排泄相對低于鈉的攝入。治療目標(biāo)是，拮抗腎鈉潴留，以到達負鈉平衡。這可通過減少鈉攝入和服用利尿劑增加腎鈉排泄來進展。雖然采取直立體位激活鈉潴留系統(tǒng)和輕微損害腎灌注15，但不建議被迫臥床休息，因為還沒有臨床試驗評估，是否如此做能改善腹水藥物治療的臨床療效。無并發(fā)癥腹水的處理大約10-20的肝硬化腹水患者通過減少飲食鈉鹽攝入可到達負鈉平衡，特別是那些新發(fā)腹水的患者16,17。目前尚無比較限鈉攝入與非限鈉攝入的臨床對照試驗，并且比較不同限鈉攝入方案的臨床試驗結(jié)果仍有爭議17,18。盡管如此，目前的觀點認為，飲食鈉鹽攝入應(yīng)適量受限約80-120mmol/天。更嚴(yán)格的

8、飲食鈉鹽含量減少并不必要，而且由于其可能削弱營養(yǎng)狀況甚至有潛在的危害。沒有資料支持在既往無腹水的患者中預(yù)防性限鈉。僅在稀釋性低鈉血癥患者應(yīng)限制液體的攝入。限鈉 適量限制鈉鹽攝入是腹水治療的重要組成局部鈉攝入80-120 mmol/d，相當(dāng)于鈉4.6-6.9 g /d(Level B1)，這大體相當(dāng)于防止預(yù)先準(zhǔn)備的飯菜添加鈉鹽飲食。 沒有足夠的證據(jù)推薦臥床休息作為腹水治療的一局部。沒有資料支持在有正常血清鈉濃度的腹水患者限制液體(Level B1)推薦意見 證據(jù)顯示，肝硬化腹水患者腎鈉潴留主要是由于近端和遠端腎小管鈉重吸收增加，而不是鈉負荷濾出減少19,20。近端腎小管鈉重吸增加的介質(zhì)尚未完全說

9、明，而沿遠端腎小管鈉重吸收增加主要與醛固酮增加有關(guān)21。 在腹水治療中醛固酮拮抗劑較袢利尿劑更為有效，是首選的利尿劑22。醛固酮通過增加主細胞管腔膜對鈉的滲透性和基底外側(cè)膜Na/ K ATP酶泵的活性來刺激腎鈉重吸收。因為涉及細胞質(zhì)受體和核受體的相互影響，醛固酮的效應(yīng)較為緩慢，醛固酮拮抗劑的劑量應(yīng)每7 天增加。在集合管起利尿作用的阿米洛利療效較醛固酮拮抗劑差，僅用于那些醛固酮拮抗劑治療有嚴(yán)重副作用的患者23。利尿劑 腹水治療中一個長期存在的爭論是，是否醛固酮拮抗劑應(yīng)單獨治療還是與袢利尿劑如速尿聯(lián)合使用。 兩項研究評估了那種為最好的治療方法：或者每7 天逐步增加醛固酮拮抗劑劑量(100 mg/天

10、到 400 mg/天，每次增加100 mg/天)，僅在對大劑量醛固酮拮抗劑無應(yīng)答的患者加用速尿(40 mg/天到 160 mg/天，每次增加40 mg/天) ，或者治療起始即聯(lián)合醛固酮拮抗劑和速尿治療(無應(yīng)答患者每7 天增加100 mg/天 和 40 mg/天；直至400 mg/天和160mg/天) 24,25，這些研究顯示不一致的研究結(jié)果，這可能與研究中患者人群差異有關(guān)，特別是，包括在這2 項研究中首發(fā)的腹水患者的百分比26。 從這些研究中可推斷出：聯(lián)合醛固酮拮抗劑和速尿的治療方案，用于復(fù)發(fā)的腹水患者而不是首發(fā)的腹水患者最為適當(dāng)，后者從治療開場就僅用醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯100mg/天，每7 天

11、逐步增加直至400mg/天。所有患者的利尿劑劑量均應(yīng)加以調(diào)整，到達無周圍水腫的患者體重下降不超過0.5 kg/天，有周圍水腫的患者不超過1 kg/天，以防止利尿劑誘導(dǎo)的腎功能衰竭和/或低鈉血癥27。腹水發(fā)動后，應(yīng)減少利尿劑用量，維持患者輕微或無腹水狀態(tài)，以防止利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥。酒精性肝硬化患者戒酒是控制腹水的關(guān)鍵。 使用利尿劑可與局部并發(fā)癥如腎功能衰竭，肝性腦病，電解質(zhì)紊亂，男性乳房發(fā)育和肌肉痙攣有關(guān)20-29。利尿劑誘導(dǎo)的腎功能衰竭最為常見，這是由于血管內(nèi)容量損耗所致，通常是過度利尿治療導(dǎo)致的結(jié)果27。傳統(tǒng)上考慮利尿治療是肝性腦病誘發(fā)因素之一，然而作用機制尚不清楚。如患者單獨使用袢利尿劑治

12、療可發(fā)生低鉀血癥。醛固酮拮抗劑或其它保鉀利尿劑治療可出現(xiàn)高鉀血癥，特別是在有腎損害的患者。低鈉血癥是利尿劑治療另一種常見的并發(fā)癥，低鈉血癥處于何種水平應(yīng)停用利尿劑尚有爭議，然而，大多數(shù)專家同意；患者血清鈉降低至小于120-125 mmol/ L 時應(yīng)暫時停頓利尿劑。隨醛固酮拮抗劑的使用，常見男性乳房發(fā)育，但通常不需要停藥。最后，利尿劑可引起肌肉痙攣28,29，如痙攣嚴(yán)重，應(yīng)減少或停用利尿劑，輸注白蛋白可緩解病癥29。 在利尿劑治療第1 周期間，很大一局部患者出現(xiàn)利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥24。因此，在此期間應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血肌酐，鈉，鉀濃度。不需要常規(guī)檢測尿鈉，除非是無應(yīng)答者，那么其尿鈉可對利尿劑治療有應(yīng)答

13、的鈉提供評估。利尿劑治療的并發(fā)癥推薦意見首發(fā)的2 級中量腹水患者應(yīng)承受一種醛固酮拮抗劑治療，例如單獨安體舒通，起始100mg/天，如無應(yīng)答，每7 天每次100mg逐步增加直至最大劑量400mg/天 (Level A1)。醛固酮拮抗劑無應(yīng)答的患者，定義為每周體重下降小于2 kg，或出現(xiàn)高鉀血癥的患者。那么應(yīng)加用速尿，從40mg/天逐步增加直至最大劑量160mg/天每次40mg(Level A1)。應(yīng)經(jīng)常行臨床及生化檢測，特別是在治療的第1 個月期間 (Level A1)復(fù)發(fā)的腹水患者應(yīng)予以醛固酮拮抗劑 + 速尿聯(lián)合治療，如上所述，根據(jù)應(yīng)答情況，相繼增加藥物劑量 (Level A1)利尿劑治療期間

14、，推薦無水腫患者體重下降最大為0.5 kg /天，水腫患者為1 kg /天(Level A1)長期治療的目標(biāo)是；以最低劑量的利尿劑維持患者在無腹水狀態(tài)。因此，一旦腹水已根本解決，應(yīng)盡可能減少利尿劑用量及隨后終止其使用(Level A1)有腎損害，低鈉血癥或血清鉀濃度紊亂的腹水患者，開場利尿劑治療應(yīng)慎重，并應(yīng)密切進展臨床及生化監(jiān)測。至于腎損害和低鈉血癥，其嚴(yán)重程度到達何種水平不應(yīng)開場利尿劑治療，目前尚無良好的證據(jù)。開場利尿劑治療前，應(yīng)糾正血清鉀水平。明顯肝性腦病的患者一般禁用利尿劑治療 (Level B1)如有嚴(yán)重的低鈉血癥血清鈉120 mmol/L，進展性腎功能衰竭，肝性腦病惡化或喪失機能的肌

15、肉痙攣，應(yīng)停頓所有利尿劑 (Level B1)如有嚴(yán)重的低鉀血癥(3mmol/L) ，應(yīng)停用速尿。如出現(xiàn)嚴(yán)重的高鉀血癥6 mmol/L應(yīng)停用醛固酮拮抗劑 (Level B1)3 級或大量腹水3 級腹水患者首選腹腔穿刺大量放液LVP治療。在3 級腹水患者當(dāng)中比較LVP 與利尿劑治療的主要研究發(fā)現(xiàn)總結(jié)如下30-36 ：(1) LVP 聯(lián)合白蛋白輸注較利尿劑更為有效，且顯著縮短住院時間；(2) LVP + 白蛋白較利尿劑更為平安，在大多數(shù)研究中，與那些利尿劑治療患者比較，LVP 治療患者低鈉血癥，腎損害，肝性腦病發(fā)生率低；(3) 就再入院或生存率而言，兩種治療方法之間并無差異；(4) LVP 操作過

16、程平安，局部并發(fā)癥如出血，腸穿孔風(fēng)險極低37。大量放腹水與循環(huán)功能障礙有關(guān)，其特征為有效血容量減少，稱為腹腔穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙(PPCD) 31,36,38。許多不同的證據(jù)說明，肝硬化患者這種循環(huán)功能障礙和/或激活以維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)的機制有不利影響。首先，循環(huán)功能障礙與腹水迅速重新積聚有關(guān)35。其次，約20的這些患者發(fā)生肝腎綜合征HRS和/或水潴留導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥31。再次，LVP后發(fā)生循環(huán)功能障礙的患者門脈壓力增加，這可能是由于肝血管床的縮血管系統(tǒng)作用導(dǎo)致肝內(nèi)阻力增加39。最后，循環(huán)功能障礙的發(fā)生與生存率縮短有關(guān)36。 預(yù)防循環(huán)功能障礙最有效的方法是應(yīng)用白蛋白。白蛋白較其它血漿擴容劑右旋糖酐

17、-70，聚明膠肽能更有效的預(yù)防PPCD36。當(dāng)腹腔穿刺放腹水5L 時，右旋糖酐708 g/每升腹水或聚明膠肽150ml/ 每升腹水療效與白蛋白相似。但是，當(dāng)腹腔穿刺放腹水5L 時，白蛋白較其它血漿擴容劑更為有效36。盡管白蛋白療效更好，但是白蛋白治療的患者與那些其它血漿擴容劑治療的患者比較，隨機試驗并未顯示生存率差異36,40,41，還需要更大的資料以證實白蛋白在生存率方面的益處。LVP 治療的患者，雖然給予白蛋白的速度和時機目前尚無相關(guān)研究，但緩慢給予白蛋白似乎是可取的，以防止由于潛在的肝硬化性心肌病存在可能導(dǎo)致的心臟超負荷，同時在LVP 完畢后給予白蛋白也似乎是可取的，此時放去的腹水?dāng)?shù)量，

18、并且增長的心輸出量開場回到基線水平42。 就替代的血漿擴容劑而言，應(yīng)當(dāng)注意的是，由于朊病毒傳染潛在風(fēng)險，在許多國家不再使用聚明膠肽。腹腔穿刺少量放液后，盡管一些事實證據(jù)說明，使用生理鹽水與發(fā)生PPCD風(fēng)險增加無關(guān)40 ，但在需腹腔穿刺放液5L 的患者中，尚無比較生理鹽水與白蛋白的隨機對照研究。LVP 治療的肝硬化3 級腹水患者，使用羥乙基淀粉作為血漿擴容劑的資料很少，有局部研究關(guān)注到羥乙基淀粉誘導(dǎo)的腎功能衰竭43和肝淀粉存積44可能性上。 此外，一項近期衛(wèi)生經(jīng)濟分析建議，由于腹腔穿刺術(shù)后給以白蛋白在頭30 天內(nèi)肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較低，故與較為廉價的替代血漿擴容劑比較，LVP 后給以白蛋白有更

19、好的本錢效益比41。 盡管LVP 是肝硬化大量腹水患者的首選治療，重要的是應(yīng)認識到，LVP 并沒有解決腎鈉水潴留這一根本原因。因此，LVP 治療的患者在放腹水后需要利尿劑治療，以防止腹水重新積聚45. LVP 應(yīng)在嚴(yán)格的無菌條件下使用一次性無菌材料實施。一般認為，除包裹性腹水之外，LVP 沒有禁忌癥，雖然研究已經(jīng)排除了局部亞組患者。 LVP 出血并發(fā)癥并不多見。在一項研究中，其中也包括了INR 1.5 和血小板50 x109/L 的患者，142 例次腹腔穿刺術(shù)中僅2 例有輕微的皮膚出血46。在其它研究中，有凝血障礙的患者LVP 后出血并發(fā)癥發(fā)生率亦低，并不支持出血風(fēng)險和凝血障礙嚴(yán)重程度之間有相

20、關(guān)性37。因此，沒有資料支持在LVP 之前使用新鮮冰凍血漿或聚集血小板。然而，在許多中心，如有嚴(yán)重的凝血障礙凝血酶原活動度40和/或血小板減少40 x109/L那么給予這些制劑。盡管如此，嚴(yán)重凝血障礙的患者仍應(yīng)慎重行事，有彌散性血管內(nèi)凝血存在那么應(yīng)防止行LVP。腹腔穿刺大量放液LVP是大量腹水3 級腹水患者的一線治療(Level A1) 。LVP 應(yīng)在單一時間段內(nèi)完成(Level A1)LVP 應(yīng)聯(lián)合白蛋白輸注一起治療每放1 升腹水輸注白蛋白8g，以預(yù)防LVP 后循環(huán)功能障礙 (Level A1)LVP 5 L 的患者，不推薦使用除白蛋白之外的其它血漿擴容劑，這是因為它們不能有效的預(yù)防腹腔穿刺

21、術(shù)后循環(huán)功能障礙(Level A1)。LVP 5 L 的患者，腹腔穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙發(fā)生風(fēng)險較低，然而，一般認為，由于關(guān)注到替代血漿擴容劑的使用問題，這些患者仍應(yīng)予以白蛋白治療(Level B1)LVP 后，患者應(yīng)承受最低劑量的利尿劑治療，以預(yù)防腹水重新積聚(Level A1)推薦意見 肝硬化腹水患者使用非甾體類抗炎藥NSAIDs，如消炎痛，布洛芬，阿司匹林和舒林酸，有發(fā)生急性腎功能衰竭，低鈉血癥和利尿劑抵抗的高度風(fēng)險 47。腎小球濾過率受損是由于腎臟前列腺素合成的抑制進而導(dǎo)致腎灌注下降所致。因此，肝硬化腹水患者不應(yīng)使用NSAIDs。這樣當(dāng)需要鎮(zhèn)痛時，這些患者就受到重要的治療限制。初步資料顯

22、示，短期使用COX-2 選擇性抑制劑并不損害腎功能和利尿劑應(yīng)答。不過，還需進一步研究以證實這些藥物的平安性48。 肝硬化腹水患者，即使是低劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI亦應(yīng)防止使用，這是因為該類藥物可誘導(dǎo)動脈低血壓49和腎功能衰竭50。同樣，1-腎上腺素受體阻滯劑如哌唑嗪也應(yīng)十分慎重的使用，因為盡管門靜脈壓力有下降，但可進一步加重腎鈉水滯留，導(dǎo)致腹水增加和/或水腫51。在心血管藥物當(dāng)中，潘生丁亦應(yīng)慎重使用，這是由于其可誘導(dǎo)腎功能損害52。在治療細菌性感染時，應(yīng)防止單獨氨基糖苷類或與氨芐青霉素，頭孢菌素或美洛西林聯(lián)合使用，因為其腎毒性發(fā)生率高53,54。 在所有住院患者中，使用造影劑誘導(dǎo)的

23、腎毒性是腎功能衰竭的常見原因之一。然而，研究顯示，肝硬化腹水而腎功能大致正常并不是發(fā)生造影劑誘導(dǎo)的腎功能衰竭的危險因素55。但是，既往有腎功能衰竭的患者，那么使用造影劑導(dǎo)致腎功能進一步損害的可能性不能排除。腹水患者的藥物禁忌癥 因為有發(fā)生進一步的鈉潴留，低鈉血癥和腎功能衰竭的高度風(fēng)險，腹水患者應(yīng)禁用非甾體類抗炎藥NSAIDs(Level A1) 因為增長的腎損害風(fēng)險，腹水患者一般不應(yīng)使用可降低動脈壓或腎血流的藥物，如ACEI、血管緊張素2 受體拮抗劑或1 腎上腺素受體阻滯level A1 使用氨基糖苷類抗生素增加腎功能衰竭風(fēng)險。因此，僅保存用于其它抗生素治療無效的細菌性感染患者level A1

24、) 無腎功能衰竭的腹水患者，造影劑的使用并不增加腎損害的風(fēng)險 (level B1)。有腎功能衰竭的患者那么還沒有充足的資料。盡管如此，造影劑仍應(yīng)慎重使用，并推薦常規(guī)使用預(yù)防腎損害的措施level C1)推薦意見 一旦腹水為藥物難治，患者的中位生存期約為6 個月7,56-9。因此，頑固性腹水患者應(yīng)考慮肝移植。終末期肝病模型MELD評分系統(tǒng)可預(yù)測肝硬化患者的生存率60,61。然而，肝硬化腹水患者的其它因素也與不良預(yù)后有關(guān)，包括低動脈壓、低血鈉、低尿納以及高Child-Pugh 評分7,57-61。頑固性腹水患者盡管MELD 評分相對較低如90%頑固性腹水患者，自定義患者腹水為利尿劑難治之后，利尿劑

25、并不能有效的預(yù)防或延緩LVP 后的腹水復(fù)發(fā)56。有利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥肝性腦病、腎損害或電解質(zhì)紊亂的患者應(yīng)長期停用利尿劑。剩下的患者，僅在利尿劑治療下尿鈉排泄大于30mmol/天時，可繼續(xù)使用利尿劑11。LVP非對照研究如同側(cè)側(cè)門腔分流術(shù)，TIPS 通過在高壓力的門靜脈區(qū)域和低壓力的肝靜脈區(qū)域之間置入支架以降低門脈系統(tǒng)壓力67。由于可降低門靜脈壓，TIPS 證實可有效的控制腹水復(fù)發(fā)。在短期內(nèi)，TIPS 可使心輸出量、右心房壓及肺動脈壓增高，導(dǎo)致繼發(fā)的全身血管阻力及有效動脈血容量降低68-79。隨時間延長，TIPS 術(shù)后增加的心輸出量趨于恢復(fù)到術(shù)前水平72,74,75。在腎功能上有益的結(jié)果包括尿鈉

26、排泄和腎小球濾過率增加72,76-8。此外，TIPS 可能對氮平衡與體重有益79-81。TIPS 也改善生活質(zhì)量，但在隨機研究中，其改善程度與重復(fù)LVP 聯(lián)合白蛋白治療的患者類似82。TIBS 已成功的用于復(fù)發(fā)胸腔積液患者，但其結(jié)果與肝功能及年齡密切相關(guān)83-6。TIPS 術(shù)后主要并發(fā)癥是肝性腦病，出現(xiàn)在30-50%患者當(dāng)中67,87。其它并發(fā)癥包括分流處血栓形成和狹窄。未覆膜支架并發(fā)狹窄可發(fā)生在多達80%的患者當(dāng)中67,88。TIPS對照研究到目前為止，已發(fā)表的5 篇TIPS 在腹水控制、肝性腦病發(fā)生率與生存率方面療效的隨機對照試驗顯示見表4 79,89-92。在控制腹水上TIPS 優(yōu)于LV

27、P，但TIPS 的肝性腦病發(fā)生率較高，研究顯示在生存率方面結(jié)果并不一致。大多數(shù)試驗排除了具以下指征的非常晚期疾病患者；血清膽紅素5mg/dl 79,91，INR291,，間歇性肝性腦病2 級或持續(xù)肝性腦病90，細菌感染89,91,92,，腎功能衰竭79,89-92,，心功能衰竭和呼吸衰竭79,91,92。由于在療效及平安性方面的資料缺乏，TIPS不推薦用于非常晚期肝臟疾病或合并有嚴(yán)重肝外疾病的患者。 薈萃分析五項薈萃分析，不固定的包括上述5 篇隨機對照臨床試驗中的患者，結(jié)果幾乎相似(見表5) 93-97。全部薈萃分析認為，與LVP 治療患者比較，TIPS 治療患者3-12 個月后的腹水復(fù)發(fā)率低

28、，肝性腦病發(fā)生率較高。三項薈萃分析顯示，TIPS 組與LVP 治療組比較生存率無差異93,94,96。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在排除一篇離群試驗之后，TIPS 治療患者死亡率有下降趨勢95。另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TIPS 治療組無肝移植的生存率增高97。 由于常見外科干預(yù)、分流障礙及感染相關(guān)的并發(fā)癥，目前，這一方法很少用于頑固性腹水患者的治療11。其它治療 在頑固性腹水的發(fā)病機制中，由于循環(huán)功能障礙和隨鈉水潴留神經(jīng)-體液系統(tǒng)的激活起著重要的作用，在研究可改善循環(huán)及腎功能的藥物方面興趣日趨增加，特別是血管收縮藥物和選擇性抗利尿激素V2 受體拮抗劑如vaptans。血管收縮藥物如1 腎上腺素受體沖動劑米多

29、君或特利加壓素，可改善有或無頑固性腹水患者的循環(huán)及腎功能98-100。然而，仍未見大樣本的隨機對照研究報道，特利加壓素需要靜脈內(nèi)使用，也有不便之處。 在兩項vaptan 使用的期研究中、薩特普坦satavaptan聯(lián)合固定劑量的利尿劑，有與體重減輕有關(guān)的血清鈉水平改善，建議該藥物在腹水和/或水腫中有療效101,102。在另一項期研究中，薩特普坦的使用與LVP 后腹水復(fù)發(fā)減少有關(guān)103。然而，令人遺憾的是，在控制腹水上，期隨機撫慰劑對照試驗，未能證實薩特普坦聯(lián)合利尿劑有顯著的有益療效，并且治療相關(guān)有增長的發(fā)病率與死亡率，其原因尚不清楚104。腹腔分流術(shù)LVP + 白蛋白每放1L 腹水輸8g 白蛋

30、白是頑固性腹水的一線治療方法level A1。在利尿劑治療下，尿鈉排泄未超過30mmol/天的頑固性腹水患者，應(yīng)終止利尿劑治療。TIPS 可有效的治療頑固性腹水，但肝性腦病風(fēng)險高，并且與LVP 比較，研究并未令人信服的顯示改善生存率level A1。需頻繁LVP 或那些腹腔穿刺術(shù)無效如有包裹性腹水的患者，可考慮TIPSlevel B1TIPS 后腹水的消退較慢，多數(shù)患者需要持續(xù)應(yīng)用利尿劑和限鹽level B1TIPS 不推薦用于嚴(yán)重肝功能衰竭血清膽紅素5mg/dl，INR2 或Child-Pugh 評分11，當(dāng)前肝性腦病2 級或長期肝性腦病，伴隨活動性感染，進展性腎功能衰竭或嚴(yán)重心肺疾病的患者

31、level B1在局部經(jīng)篩選的患者，TIPS 可能對復(fù)發(fā)的病癥性肝性胸水有幫助level B2推薦意見 肝硬化腹水自發(fā)性細菌性腹膜炎在肝硬化腹水患者中，SBP 是一種非常常見的細菌感染10,105-7。首次報道時，其死亡率超過90%，但隨早期診斷及治療，死亡率已經(jīng)降低至大約20%左右6,108.。自發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷診斷性腹腔穿刺術(shù)：在什么人和什么時侯進展?SBP 的診斷是基于診斷性腹腔穿刺術(shù)10。所有肝硬化腹水患者均有SBP 風(fēng)險，門診患者SBP 占1.3-3.5% 109,110，住院患者為10% 109。近半數(shù)SBP 發(fā)作是在入院時，剩下的在住院期間發(fā)生10。SBP 患者可有隨后表現(xiàn)

32、之一10,109,111：(1) 局部病癥和/或腹膜炎表現(xiàn)：腹痛，腹部壓痛，嘔吐，腹瀉，腸梗阻；(2) 全身炎癥表現(xiàn)：高熱或低熱，寒戰(zhàn)，白細胞計數(shù)異常，心動過速和/或呼吸急促；(3) 肝功能惡化；(4) 肝性腦病；(5) 休克；(6) 腎功能衰竭；和(7) 消化道出血。然而，需要重點指出的是，SBP 可以無臨床病癥，特別是在門診患者109,110。自發(fā)性細菌性腹膜炎SBP 腹腔感染產(chǎn)生炎癥反響可導(dǎo)致腹水中性粒細胞數(shù)量增加。盡管采用了敏感的方法，多達60%的臨床表現(xiàn)提示SBP 和腹水中性粒細胞計數(shù)增加的患者，腹水培養(yǎng)仍為陰性10,106-8。獲取腹水中性粒細胞計數(shù)方法如下：腹水經(jīng)離心，涂片予以吉

33、姆薩染色，光學(xué)顯微鏡下總體及分類細胞計數(shù)。此過程可在4h 內(nèi)完成10,107,108,112.。根據(jù)既往的經(jīng)歷，推薦手工計數(shù)，這是由于腹水中性粒細胞處于相對低水平時，科爾特計數(shù)器確定中性粒細胞計數(shù)并不準(zhǔn)確10。然而，近期一項研究發(fā)現(xiàn)兩種技術(shù)有良好的一致性，甚至在計數(shù)低時，從而建議自動計數(shù)可替代手工計數(shù)113。診斷SBP 敏感性最高的界限值是中性粒細胞計數(shù)到達250/mm 3(250 x 106/L)，而特異性最高的界限值是中性粒細胞計數(shù)到達500/mm3 (500 x 106/L)10,66,107。由于獲得腹水細胞計數(shù)可有一些延遲，有提議使用試紙(RSs)以快速診斷SBP(在引文114 中被

34、復(fù)習(xí))。這些設(shè)計用以檢測尿液的試紙，通過比色反響檢測酯酶活性以確定白細胞114。然而，一項大的多中心前瞻性研究顯示，Multistix 8 SG 試紙用于診斷SBP 的準(zhǔn)確性低109。1 篇包括19 項研究的評論比較了試紙Multistix8 SG，Nephur, Combur, UriScan或Aution與細胞細菌學(xué)方法，顯示試紙檢測的敏感性低，假陰性風(fēng)險高，特別是在中性粒細胞計數(shù)低的SBP 患者114。因此，不推薦試紙用于SBP 的快速診斷。腹水細胞學(xué)分析 當(dāng)培養(yǎng)陽性時40%的病例，最常見的病原菌包括革蘭氏陰性菌GNB，通常為大腸桿菌，和革蘭氏陽性球菌主要為鏈球菌和腸球菌10,105-8

35、。近期一項研究顯示，30%別離的革蘭氏陰性菌對喹諾酮耐藥，且30%對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑耐藥106。70%喹諾酮耐藥的GNB 也對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑耐藥106。諾氟沙星治療患者與既往未治療患者比較，由喹諾酮耐藥的GNB 引起的SBP 發(fā)生率更高106。不管是否已行諾氟沙星預(yù)防性治療，在SBP 患者，對頭孢類藥物耐藥的GNB 發(fā)生率均低106。諾氟沙星預(yù)防性治療的患者，可發(fā)生革蘭氏陽性球菌引起的SBP10,106-8。最后，在社區(qū)感染革蘭氏陰性菌占優(yōu)勢與院內(nèi)感染革蘭氏陽性菌占優(yōu)勢之間，細菌感染的流行病學(xué)亦不一樣106. 患者腹水中性粒細胞計數(shù)250/mm3(250 x 106/L)且培養(yǎng)陰性為

36、培養(yǎng)陰性的SBP10,115。其臨床表現(xiàn)類似于培養(yǎng)陽性的SBP 10,116，兩者治療方法相似。 局部患者為“細菌性腹水，其腹水培養(yǎng)陽性，但有正常的腹水中性粒細胞計數(shù)250/mm3 (250 x 106/L) 10。在一些患者，其細菌性腹水是源于腹腔外感染而導(dǎo)致腹水細菌定植。這些患者通常有感染的一般病癥與體征。另一些患者，細菌性腹水是由于自發(fā)性的腹水細菌定植，可無臨床病癥，或者有腹痛或發(fā)熱。在局部患者，特別是那些無病癥者，細菌性腹水為暫時性、自發(fā)性、可逆性腹水細菌定植，另一局部患者，主要是有病癥的患者，細菌性腹水可能是發(fā)生SBP 的第一步10。腹水培養(yǎng) 已有的胸水感染，稱之為自發(fā)性細菌性膿胸，

37、臨床并不常見，盡管其確切的發(fā)病率尚不清楚112。其診斷基于胸腔穿刺術(shù)后獲取的胸水分析。迄今為止最大的觀察研究報道，當(dāng)胸水分析顯示培養(yǎng)陽性且中性粒細胞計數(shù)250/mm3 (250 x 106/L)或者培養(yǎng)陰性而中性粒細胞數(shù)計數(shù)500/mm3 (500 x 106/L)，并且無肺部感染，可診斷為自發(fā)性細菌性膿胸117。75%的患者胸水在血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)為陽性117。50%的自發(fā)性細菌性膿胸患者合并有SBP117。自發(fā)性細菌性膿胸繼發(fā)性細菌性腹膜炎 由于腹腔內(nèi)器官穿孔或炎癥，少數(shù)肝硬化患者可發(fā)生腹膜炎，而被稱為繼發(fā)性細菌性腹膜炎。其與SBP 的鑒別十分重要，有局部腹部病癥或體征，腹水培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)多種細菌，

38、腹水中性粒細胞計數(shù)非常高和/或腹水蛋白濃度高，或者那些治療不充分應(yīng)答的患者，應(yīng)疑診繼發(fā)性細菌性腹膜炎112。疑是繼發(fā)性細菌性腹膜炎的患者應(yīng)行恰當(dāng)?shù)姆派鋵W(xué)檢查，如CT 掃描112。也建議使用其它的檢查，如腹水葡萄糖或乳酸脫氫酶測定，以助于繼發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷112。然而，在這種情況下，有關(guān)這些檢查的特異性及敏感性的資料非常有限。推薦意見所有肝硬化腹水患者入院時均應(yīng)行診斷性腹腔穿刺術(shù)以排除SBP。有消化道出血，休克，發(fā)熱或其它全身炎癥征象，消化道病癥，以及肝功能和/或腎功能惡化，和肝性腦病的患者，也應(yīng)行診斷性腹腔穿刺術(shù)level A1SBP 的診斷是根據(jù)顯微鏡下腹水中性粒細胞計數(shù)250/mm3

39、(250 x 106/L) (Level A1)。目前還沒有充足的資料，推薦使用自動細胞計數(shù)或試紙用于SBP 的快速診斷。腹水培養(yǎng)常常為陰性，甚至在血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)亦如此，它并不是SBP 診斷所必需的，但在指導(dǎo)抗生素治療中重要level A1。在開場抗生素治療之前，所有疑診SBP 的患者均應(yīng)行血培養(yǎng)level A1局部患者可出現(xiàn)腹水中性粒細胞計數(shù)250mm3(250 x 106/L)，但腹水培養(yǎng)陽性，這種情況稱之為細菌性腹水。如患者有全身炎癥或感染征象，應(yīng)予以抗生素治療level A1，否那么，當(dāng)培養(yǎng)結(jié)果回報為陽性時，患者應(yīng)行第二次腹腔穿刺術(shù)，重復(fù)的腹水中性粒細胞計數(shù)250/mm3(250 x

40、106/L)的患者，應(yīng)按照SBP 一樣治療，其它患者如中性粒細胞計數(shù)250mm3應(yīng)隨訪level B1自發(fā)性細菌性膿胸可使肝性胸水復(fù)雜化。有胸腔積液和疑是感染的患者，應(yīng)行診斷性胸腔穿刺術(shù)，并將胸水接種于血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)level A1。其診斷是根據(jù)胸水培養(yǎng)陽性且中性粒細胞計數(shù)升高250/mm3(250 x 106/L)或者培養(yǎng)陰性而中性粒細胞計數(shù)500/mm3(500 x 106/L)，并排外肺炎level B1疑是繼發(fā)性細菌性腹膜炎的患者應(yīng)行適當(dāng)?shù)姆派鋵W(xué)檢查，如CT 掃描level A1。不推薦使用其它的檢查，如腹水葡萄糖或乳酸脫氫酶檢測，用于繼發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷l(xiāng)evel B1自發(fā)性細菌

41、性腹膜炎的治療 經(jīng)歷性抗生素治療診斷SBP 后必須立即開場經(jīng)歷性抗生素治療，無需腹水培養(yǎng)結(jié)果10,107。不應(yīng)將有潛在腎毒性的抗生素如氨基糖苷類作為經(jīng)歷性治療藥物10。頭孢噻肟，一種三代頭孢菌素，廣泛用于SBP 患者，這是由于其覆蓋大多數(shù)致病菌，以及治療期間腹水中藥物濃度高118-22。77%-98%的患者可消除感染。4g/天和8g/天的療效相似 119。5 天療程和10 天療程療效一樣123見表6。 作為選擇，阿莫西林/克拉維酸先靜脈再口服，與頭孢噻肟比較，在消除SBP 與死亡率上有相似的轉(zhuǎn)歸122，且花費更低。然而，僅有一項小樣本的對照研究，其結(jié)果尚需較大的資料進一步證實。環(huán)丙沙星7 天靜

42、脈給藥或2 天靜脈隨后5 天口服，與頭孢噻肟比較，在消除SBP 及住院生存率上有相似的轉(zhuǎn)歸，但花費明顯增高124。然而，環(huán)丙沙星轉(zhuǎn)換治療先靜脈用抗生素，然后降階口服較靜脈頭孢他啶有更好的本錢效益比125。在無腎功能衰竭、肝性腦病、消化道出血、腸梗阻或休克的無并發(fā)癥SBP，口服氧氟沙星與靜脈頭孢噻肟有相似的轉(zhuǎn)歸120。頭孢噻肟或阿莫西林/克拉維酸對諾氟沙星預(yù)防治療期間發(fā)生SBP的患者有效10.。 如抗生素治療2 天后，腹水中性粒細胞計數(shù)下降小于治療前水平的25%，那么治療失敗的可能性較高10,112。應(yīng)高度疑心引起感染的細菌耐藥，說明應(yīng)根據(jù)體外藥敏試驗或依據(jù)經(jīng)歷或存在“繼發(fā)性腹膜炎而需調(diào)整抗生素

43、治療。診斷SBP 后應(yīng)立即開場經(jīng)歷性抗生素治療level A1由于SBP 最常見的致病菌是革蘭氏陰性需氧菌，如大腸桿菌，一線抗生素治療是三代頭孢菌素(Level A1)。備選藥物包括阿莫西林/克拉維酸和喹諾酮類藥物，如環(huán)丙沙星或氧氟沙星。然而，喹諾酮類藥物不應(yīng)用于已使用該類藥物預(yù)防SBP 的患者，以及喹諾酮類藥物耐藥高的地區(qū)和院內(nèi)感染的SBPlevel B1大約90%的患者抗生素治療可消除SBP。通過確定腹水中性粒細胞計數(shù)下降250/mm3(250 x 106/L)，并且如診斷時培養(yǎng)為陽性，尚需腹水培養(yǎng)無菌，以證實SBP 消除levelA1。開場治療48 小時后，再次腹腔穿刺術(shù)有助于說明抗生素

44、治療的療效。如臨床病癥與體征惡化，和/或腹水中性粒細胞計數(shù)較診斷時無明顯減少或反而增加，應(yīng)疑是抗生素治療失敗?？股刂委熓⊥ǔＪ怯捎诩毦退幓蚶^發(fā)性細菌性腹膜炎。一旦繼發(fā)性細菌性腹膜炎被排除，應(yīng)根據(jù)體外別離的細菌藥敏實驗調(diào)整抗生素，或改為備選的經(jīng)歷性廣譜抗生素level A1自發(fā)性細菌性膿胸治療與SBP 類似。推薦意見無感染性休克的SBP 可加劇有嚴(yán)重肝功能不全、肝性腦病和1 型肝腎綜合征(HRS)患者的循環(huán)功能惡化121,126,127，即使感染消除，住院死亡率仍約有20% 121,126。一項有關(guān)頭孢噻肟治療的SBP 患者的隨機對照研究顯示，與單獨頭孢噻肟治療比較，加用白蛋白診斷時輸注，

45、第3 天輸注1g/Kg可顯著降低1 型HRS 的發(fā)病率自30%降至10%，死亡率從29%降至10%。基線血清膽紅素68umol/L(4mg/dl)或肌酐88umol/L(1mg/dl)的患者白蛋白治療更為有效，基線血清膽紅素68umol/L 和肌酐88umol/L 的患者靜脈白蛋白是否有效還不清楚，這是因為兩組患者1 型HRS 的發(fā)生率非常低未用白蛋白組7%，白蛋白組0%121。SBP 患者的非隨機研究也顯示：診斷SBP 時有中度肝功能衰竭而無腎功能不全的患者，其腎功能衰竭發(fā)病率和死亡率非常低128-30。尚不清楚晶體液或人工膠體是否能夠替代白蛋白以預(yù)防SBP 患者的HRS。白蛋白可改善SBP

46、 患者的循環(huán)功能，而等效劑量的羥乙基淀粉卻沒有類似的有益效果131。顯然，還需要進一步研究，以評估白蛋白以及其它擴容劑在SBP 治療中的療效。在有進一步資料完成之前，輸注白蛋白顯示在SBP 治療中是一種有價值的輔助方法。無感染性休克的SBP 患者白蛋白輸注 大約30%單獨抗生素治療的SBP 患者發(fā)生HRS，其生存率差。使用白蛋白診斷時，第3 天1g/Kg可減少HRS 發(fā)病率，并改善生存率(Level A1).。尚不清楚靜脈白蛋白在基線血清膽紅素68umol/L 和肌酐88umol/L 的亞組患者是否有效(Level B2)。在有更多的資料可茲利用之前，推薦所有發(fā)生SBP 的患者，均應(yīng)使用廣譜抗

47、生素和靜脈白蛋白治療level A2。推薦意見由于大多數(shù)SBP發(fā)作被認為是腸道革蘭氏陰性菌易位所致，理想的預(yù)防性藥物應(yīng)該是安全、經(jīng)濟，并能有效減少腸道這些致病菌數(shù)量而又能維持保護性的厭氧菌群選擇性腸道除污108?？紤]到費用高以及不可防止發(fā)生細菌耐藥的風(fēng)險，使用預(yù)防性抗生素必須嚴(yán)格限制在有高危SBP的患者，3類高危人群被發(fā)現(xiàn)：(1)急性消化道出血的患者；(2)腹水總蛋白濃度低并且既往無SBP病史的患者一級預(yù)防；和(3)既往有SBP病史的患者二級預(yù)防。自發(fā)性細菌性腹膜炎的預(yù)防 細菌感染，包括SBP，是肝硬化急性消化道出血患者的一個主要問題，發(fā)生于25%-65%的消化道出血患者132-141。晚期肝

48、硬化和/或大出血的患者細菌感染的發(fā)病率特別高138,139。另外，靜脈曲張破裂出血的患者出現(xiàn)細菌感染與止血失敗 142,143，再出血136,138和住院死亡率139,143-5增加有關(guān)。預(yù)防性抗生素可防止消化道出血患者發(fā)生感染10,107,108 ， 并減少再出血率144 。一項包括5 篇有關(guān)消化道出血患者研究132,134,135,137,140的薈萃分析顯示，預(yù)防性抗生素顯著減少嚴(yán)重感染SBP 和/或敗血癥的發(fā)病率與死亡率。 諾氟沙星是一種不易被胃腸道吸收的喹諾酮類藥物，對革蘭氏陰性菌有抗菌活性，而對革蘭氏陽性菌和厭氧菌無作用，使用諾氟沙星400 mg/12 h 口服7 天行選擇性腸道除

49、污是預(yù)防消化道出血患者細菌感染最常用的方法 10,107,134。近年來，肝硬化細菌感染的流行病學(xué)已有改變，SBP 和由喹諾酮類耐藥菌引起的其它感染發(fā)病率增加見上106,146,147。另外，消化道出血患者許多感染為革蘭氏陽性菌所致，可能與這些患者實施侵入性操作有關(guān)106。 近期一項研究，比較口服諾氟沙星與靜脈頭孢曲松預(yù)防有消化道出血和晚期肝硬化至少具有以下2 點；腹水，嚴(yán)重營養(yǎng)不良，腦病，或膽紅素3 mg/dL患者的細菌感染，顯示頭孢曲松較諾氟沙星更為有效的預(yù)防感染148。急性消化道出血的患者 有消化道出血和嚴(yán)重肝臟疾病的患者見內(nèi)文，預(yù)防性抗生素首選頭孢曲松，而肝臟疾病較輕的患者，可使用口服

50、諾氟沙星或可供替代的口服喹諾酮類藥物，以預(yù)防SBP 發(fā)生level A1。推薦意見腹水總蛋白含量低且既往無SBP 病史的患者腹水蛋白濃度低(10g/L)和/或高血清膽紅素水平的肝硬化患者發(fā)生首次SBP 風(fēng)險高10,149-52。一些研究評估了諾氟沙星在既往無SBP 病史的患者中的預(yù)防作用表7153-157。一項初步隨機對照開放性試驗，在109 例肝硬化腹水總蛋白水平15 g/l 或血清膽紅素2.5 mg/dl 的患者，比較連續(xù)性諾氟沙星一級預(yù)防性治療與僅住院期間諾氟沙星預(yù)防性治療154，顯示連續(xù)治療組SBP 發(fā)病率下降但有更多的腸道耐諾氟沙星菌群。在另一項研究，107 例腹水總蛋白水平15g/

51、L 的患者被隨機雙盲分為承受諾氟沙星400mg/天，6個月或撫慰劑155，應(yīng)注意的是，收入標(biāo)準(zhǔn)不包括嚴(yán)重肝功能衰竭，主要終點是發(fā)生GNB感染，結(jié)果顯示諾氟沙星顯著減少發(fā)生GNB 感染的概率，但在發(fā)生SBP 可能性或生存率上并無顯著影響，然而，在這項研究中，樣本大小并不是精心籌劃以用于檢測生存率方面的差異。在第三項研究中，68 例肝硬化腹水蛋白低15g/ L合并有晚期肝功能衰竭Child-Pugh評分9 有血清膽紅素水平3mg/dl 或腎功能損害血清肌酐水平，血尿素氮水平25mg/dl，或血清鈉水平130mEq/L的患者被包含進一項隨機雙盲撫慰劑對照試驗，并隨機承受諾氟沙星400 mg/天，12

52、 個月或撫慰劑156，實驗的主要終點是3 個月和1年的生存率，顯示諾氟沙星顯著改善3 個月的生存率(94% vs 62%; p = 0.03)，但1 年生存率無顯著差異 (60% vs 48%; p = 0.05)，使用諾氟沙星顯著降低SBP (7% vs 61%)和HRS(28% vs41%)1 年發(fā)生率。在第四項研究中，100 例腹水總蛋白水平15g/ L 的患者被包含進一項隨機雙盲撫慰劑對照試驗，隨機承受環(huán)丙沙星500 mg/天，12 個月或撫慰劑157，收入的患者有中度肝功能衰竭撫慰劑與環(huán)丙沙星組Child-Pugh 評分分別為8.3 1.3 與 ，主要終點是發(fā)生SBP，結(jié)果顯示，雖然

53、環(huán)丙沙星組有2 例4%發(fā)生SBP 而撫慰劑組有7例14%，但并無顯著差異，此外，無SBP 的概率也無顯著差異(p = 0.076)，承受環(huán)丙沙星的患者仍然維持無細菌感染的概率更高(80% vs 55%; p = 0.05)，承受環(huán)丙沙星的患者1 年生存率也更高(86% vs 66%; p 0.04)，盡管如此，樣本大小并不是精心籌劃以用于檢測生存率方面的差異，不能排除II型誤差，而且也未確定抗生素一級預(yù)防的期限。一項隨機雙盲撫慰劑對照實驗顯示，在嚴(yán)重肝臟疾病見內(nèi)文并腹水蛋白15 g/L，且既往無SBP 病史的患者，諾氟沙星400mg/天降低SBP 風(fēng)險和改善生存率。因此，這些患者應(yīng)考慮長期諾氟

54、沙星預(yù)防性治療(Level A1)中度肝臟疾病并腹水蛋白濃度15 g/L，且既往無SBP 病史的患者，喹諾酮類藥物在預(yù)防SBP 或改善生存率上的療效尚未明確。在這一領(lǐng)域還需進一步研究。推薦意見 SBP 發(fā)作后生存的患者，1 年累積復(fù)發(fā)率約為70% 108，SBP 發(fā)作后1 年生存率為30-50%，2 年生存率降至25-30%。因此，SBP 發(fā)作后康復(fù)的患者應(yīng)考慮肝移植。僅有的一項隨機雙盲撫慰劑對照試驗顯示，既往有SBP 發(fā)作的患者使用諾氟沙星(400mg/天，口服)治療158.，SBP 復(fù)發(fā)率由68% 降至20%，由GNB 導(dǎo)致的SBP 發(fā)生率由60%降至3%，生存率并不是本研究的終點。在一個

55、開放隨機研究中，分別使用諾氟沙星400mg/天和蘆氟沙星400mg/周預(yù)防SBP 復(fù)發(fā)，顯示1 年SBP 復(fù)發(fā)率分別為26% 與36%(p = 0.16) 159，諾氟沙星治療腸桿菌導(dǎo)致的SBP 更為有效(0% vs 22%, p =0.01)。三項其它的研究評估了環(huán)丙沙星、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、諾氟沙星的療效，但是他們的研究包括既往有或無SBP發(fā)作史的患者153,160,161，所有的研究顯示預(yù)防抗生素治療減少SBP 發(fā)病率。 是否所有既往有SBP 的患者，應(yīng)該不連續(xù)的使用抗生素預(yù)防直至肝移植或死亡，或者在肝臟疾病有改善的患者治療能被終止，尚不能確定。既往有SBP 的患者SBP 發(fā)作后康復(fù)的

56、患者再發(fā)SBP 的風(fēng)險高，在這些患者，預(yù)防性抗生素治療降低SBP復(fù)發(fā)風(fēng)險。諾氟沙星(400 mg/天 口服是治療首選 (Level A1)?？晒┨娲目股匕ōh(huán)丙沙星750 mg/周 口服或復(fù)方磺胺甲基異惡唑800mg 磺胺甲惡唑和160mg 甲氧芐啶，每日一次，口服，但證據(jù)并無諾氟沙星充足(Level A2)SBP 后康復(fù)的患者長期生存率差，應(yīng)考慮肝移植(Level A1)推薦意見 如前所述, 長期抗生素預(yù)防一級或二級可導(dǎo)致GNB 對喹諾酮類藥物甚至甲氧芐啶/磺胺甲惡唑耐藥106。此外，承受長期抗生素預(yù)防SBP 的患者出現(xiàn)革蘭氏陽性菌感染的可能性增加156,162。這強調(diào)有必要限制預(yù)防性抗

57、生素治療，而僅用于有SBP 最高風(fēng)險的患者。通常建議發(fā)生喹諾酮類耐藥菌感染的患者應(yīng)終止喹諾酮類藥物預(yù)防，然而，尚無資料支持這一觀點。長期抗生素預(yù)防的問題：失代償期肝硬化患者中常見低鈉血癥，這與繼發(fā)于非滲透性抗利尿激素分泌增加導(dǎo)致的無溶質(zhì)水排泄受損有關(guān)，相對于鈉潴留而言，導(dǎo)致不成比例的水潴留163-166。肝硬化當(dāng)血鈉濃度下降低于130 mmol/L 時即可定義為低鈉血癥163。但是，在一般的患者人群，按照近期有關(guān)低鈉血癥的指南，血鈉濃度下降小于135 mmol/L 也應(yīng)視為低鈉血癥167。肝硬化患者可發(fā)生2 種類型的低鈉血癥：低血容量性和高血容量性，高血容量性低鈉血癥最為常見，以血清鈉水平低且

58、有細胞外液體量增加，腹水和水腫為特征?？勺园l(fā)性發(fā)生或為過量的低滲液體如5%葡萄糖的結(jié)果，或者繼發(fā)于肝硬化并發(fā)癥，特別是細菌感染。相反，低血容量性低鈉血癥較為少見，以血清鈉水平低而無腹水和水腫為特征，最常見于過度利尿劑治療之后。在肝硬化中，血清鈉濃度是預(yù)后的一個重要指標(biāo)，出現(xiàn)低鈉血癥與生存率受損有關(guān)64,65,168-74。而且，低鈉血癥與增長的發(fā)病率特別是神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有關(guān)，并降低肝移植術(shù)后生存率175-177，雖然有關(guān)生存率方面的研究其結(jié)果顯示并不一致。低鈉血癥： 一般認為，血清鈉低于130 mmol/l 時應(yīng)治療。雖然血清鈉水平多少時應(yīng)開場治療還沒有良好的證據(jù) 低血容量性低鈉血癥的治療，包括鈉攝入和確定致病因素通常為利尿劑過度使用，在本指南中未作進一步考慮。 治療高血容量性低鈉血癥的關(guān)鍵是誘導(dǎo)負水平衡，目標(biāo)是使機體過多的水量正?；愿纳蒲c濃度。標(biāo)準(zhǔn)的治療是限制液體攝入，但很少有效。臨床經(jīng)歷顯示，盡管在改善血鈉