1、第32章 抗菌藥物概論藥學院藥物毒理教研室 陳再興抗菌藥物：指對病原菌具有抑制或殺滅作用，用于防治細菌或真菌感染性疾病的一類藥物?；瘜W治療（chemotherapy）：細菌和其他病原微生物、寄生蟲及癌細胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學治療簡稱化療?；熕幬锞邆涞臈l件： 1.有高度的選擇性 2.不易產生抗藥性 3.毒副反應少 4.優(yōu)良的藥動學條件 5.性質穩(wěn)定、使用方便、價格低廉 機體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關系機 體抗菌藥物病原微生物抗 病 能 力致 病 作 用 體 內 過程 防治 作用 與不 良反應抗菌作用 耐藥性第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制第四節(jié) 抗菌藥的合理使用第三節(jié) 細菌的耐藥性第

2、一節(jié) 常用術語抗菌譜（antibacterial spectrum）：抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍?？咕钚裕╝ntibacterialactivity）：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC） 藥物能抑制培養(yǎng)基內細菌生長的最低濃度。最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration，MBC）藥物能殺滅培養(yǎng)基內細菌的最低濃度 第一節(jié) 常用術語抑菌藥（bacteriostatic drugs） 僅能抑制微生物生長和繁殖而無殺滅作用的藥物。殺菌藥（bactericidal dru

3、gs） 不僅能抑制微生物生長繁殖，而且能將其殺滅的藥物?；熤笖担╟hemotherapeutic index） 是衡量化療藥物臨床應用價值和安全性評價的重要參數，一般可用動物實驗的 LD50/ ED50 或 LD5/ ED95的比值表示?？咕笮╬ost antibiotic effect，PAE）細菌與抗生素接觸后，在撤藥狀態(tài)下，抗生素血藥濃度低于MIC，甚或消失時，而細菌的生長仍受到持續(xù)的抑制作用，通常以抑制作用的持續(xù)時間（h）表示。第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制NAC-GA胞質內胞膜內胞膜外NAC-Mur磷酸烯醇丙酮酸磷霉素氨基酸NAC-Mur三肽NAC-Mur五肽D-丙氨酰-D-丙氨

4、酸D-丙氨酸*2L-丙氨酸環(huán)絲氨酸*NAC-GA磷脂載體NAC-GA-NAC-Mur-磷脂焦磷酸脂*桿菌肽萬古霉素甘氨酸*5*NAC-GA-NAC-Mur-十肽*-內酰氨類抗生素轉肽反應，交叉連接成細胞壁黏肽一、抑制細菌細胞壁的合成二、影響胞膜的通透性膜組成：脂質（磷脂和膽固醇 ） 蛋白質 糖多烯類（包括制霉菌素、兩性霉素B等）與固醇類結合，多黏菌素類：與磷脂結合三、抑制蛋白質合成原核細胞：核蛋白體為70S，由30S和50S亞基組成真核細胞：核蛋白體為80S，由40S和60S亞基組成抗生素作用的部位：與50S亞基結合：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內酯類與30S亞基結合：四環(huán)素、氨基糖苷類（還可影響蛋

5、白質合成的多個環(huán)節(jié)）四、影響葉酸代謝五、抑制核酸代謝 喹諾酮類通過抑制DNA復制過程中的拓撲異構酶，阻礙DNA復制而抗菌 谷氨酸 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 + 對氨苯甲酸 一碳單位（PABA) 核酸合成磺胺類甲氧芐啶（TMP)一、細菌耐藥性的產生細菌耐藥性（bacterial resistance）是細菌產生對抗生素不敏感的現(xiàn)象，產生原因是細菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。第三節(jié) 細菌的耐藥性天然抗生素是細菌產生的次級代謝產物。用以抵御其他微生物，保護自身安全的化學物質。微生物接觸到抗菌藥也會通過改變代謝途徑或制造出相應的滅活物質抵抗抗菌藥物

6、，形成耐藥性。 二、耐藥性的種類耐藥性分為：固有耐藥、獲得性耐藥固有耐藥（天然性耐藥）：由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的 如：鏈球菌對氨基糖苷類， 腸道陰性桿菌對青霉素G， 銅綠假單胞菌對多數抗生素獲得性耐藥：細菌接觸抗生素后，由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑使其不被抗生素殺滅。 如：金黃色葡萄球菌耐藥。獲得性耐藥可以因不再接觸抗生素而消失，也可由質粒介導成為固有耐藥性。三、耐藥的機制1.產生滅活酶滅活酶水解酶鈍化酶-內酰胺酶水解失活青霉素某些基團結合-OH、-NH22.改變細菌胞質膜通透性天然G- 桿菌 細胞外膜屏障青霉素改變G-桿菌 氨基糖苷類鈍化酶壁孔道改變3.細菌體內靶位結

7、構的改變耐藥性菌株靶位改變鏈霉素細菌核蛋白體30S亞基上鏈霉素作用靶位P10蛋白質改變利福平細菌RNA多聚酶的亞基改變，與藥物的結合力下降林可霉素、紅霉素細菌核蛋白體23S亞基的腺嘌呤甲基化，與藥物不能結合內酰氨類PBPs改變4.影響主動流出系統(tǒng)流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉運子、附加蛋白、和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)5.其他(改變代謝途徑)細菌對磺胺類耐藥是由于底物PABA（對藥物具有拮抗作用）1.突變（mutation）遺傳物質的結構改變而引起的變異。2.轉導（transduction）以噬菌體為媒介，將供體菌DNA片段轉移到受體菌內，使受體菌獲得新的遺傳性狀，稱為轉導。3.轉

8、化（transformation）受體菌直接攝取供體菌的游離DNA片段并整合到自己基因組中從而獲得新的遺傳性狀的過程稱為轉化。 4.接合（conjugation）兩個細菌直接接觸，供體菌通過性菌毛將DNA轉入受體菌內，使受體菌獲得新的遺傳性狀的過程稱為接合或細菌的雜交。四、耐藥基因的轉移方式 第四節(jié) 抗菌藥的合理使用一、抗菌藥臨床應用的基本原則（一）嚴格按照適應證選藥（二）病毒性感染和發(fā)熱原因不明者不予抗菌藥（三）正確把握抗菌藥劑量（四）正確治療皮膚黏膜等局部感染（五）預防應用及聯(lián)合應用二、抗菌藥物聯(lián)合應用（一）抗菌藥聯(lián)合應用的意義優(yōu)點： 1療效 2延遲或耐藥菌出現(xiàn) 3擴大抗菌范圍 4各抗菌藥

9、劑量同時各抗菌藥不良反應濫用： 1.不良反應 2.二重感染 3.耐藥 4.浪費藥物 5.延誤治療（二）聯(lián)合用藥的指征 1.嚴重感染 2.混合感染 3.單一藥物不能控制的感染性心內膜炎或敗血癥 4.長期用藥可能產生耐藥 5.為了藥物毒性反應（如兩性霉素B+氟胞嘧啶）（三）聯(lián)合用藥可能產生的結果抗菌藥的分類：第類：繁殖期殺菌劑：如青霉類、頭孢菌素類第類：靜止期殺菌劑：如氨基甙類、多粘菌素類第類: 速效抑菌藥：如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內酯類第類: 慢效抑藥藥：如磺胺類1+2：協(xié)同（增強）作用 如：青霉素（破壞細菌細胞壁）+鏈霉素或慶大霉素（進入胞內發(fā)揮作用）1+3：拮抗（可能）作用 如：四環(huán)素或氯霉素（抑制蛋白的合成）+青霉素（作用不能發(fā)揮）2+3：協(xié)同（增強或相加）1+4：協(xié)同作用 如：青霉素+磺胺嘧啶