1、合理應(yīng)用抗菌藥物1前言感染癥現(xiàn)狀合理應(yīng)用抗菌藥物的基本概念2使用抗菌藥物不僅使針對(duì)性病原菌減少，尚可使粘膜腔常在菌群敏感菌減少，而使另外一些細(xì)菌占優(yōu)勢(shì)，或者因定殖抗力的降低，引起醫(yī)療環(huán)境中的耐藥菌的在患者粘膜腔內(nèi)異常增殖。不合理應(yīng)用抗菌藥物是導(dǎo)致嚴(yán)重菌群失調(diào)和二重感染的主要的醫(yī)源性因素。 3不合理應(yīng)用抗生素和濫用抗生素的嚴(yán)重后果1、細(xì)菌耐藥性是在抗菌素壓力下發(fā)生的，濫用的結(jié)果必然是誘導(dǎo)產(chǎn)生各種耐藥菌、多重耐藥菌。2、由多重耐藥菌或平素?zé)o害菌、弱毒菌等引起的難治性感染增加。3、不僅對(duì)病人造成損害和浪費(fèi)衛(wèi)生資源，還對(duì)人類(lèi)生存構(gòu)成新的威脅。4感染病不斷發(fā)生變化 經(jīng)典傳染病減少了，又出現(xiàn)不少新的傳染病

2、；更重要的是：條件致病菌的機(jī)會(huì)病原體所致感染的增多，以及多重耐藥菌株的出現(xiàn),臨床各科感染治療越發(fā)困難。盡管新的有效抗生素不斷開(kāi)發(fā)，仍有“魔高一丈”難以對(duì)付之感。5與社會(huì)獲得性感染相比，醫(yī)院感染的病原體中平素?zé)o害菌、弱毒力細(xì)菌和腸道革蘭陰性桿菌所占比率明顯為多。這些細(xì)菌大多來(lái)患者的腔道粘膜，少數(shù)來(lái)自皮膚。由于病原體來(lái)自宿主體內(nèi)，此類(lèi)感染稱(chēng)內(nèi)源性感染或自源性感染（autogenious infection）。來(lái)自醫(yī)院環(huán)境的，常是多重耐藥菌。這是醫(yī)院感染防治的重點(diǎn)。6難治性感染細(xì)菌耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重和復(fù)雜，難治性感染顯著增多，感染的病死率徘徊不降，抗生素的有效使用壽命越來(lái)越短，而且存在高投入低效益的問(wèn)

3、題。我們必須對(duì)已被國(guó)際醫(yī)學(xué)界稱(chēng)為“抗生素危機(jī)”這一問(wèn)題給予高度重視，并且盡早采取有力的措施，盡早走出困境。 現(xiàn)在比過(guò)去更要強(qiáng)調(diào)合理應(yīng)用抗生素。7要分清濫用、不合理應(yīng)用與合理應(yīng)用抗菌藥物的界限8抗菌藥物治療所應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)、有效控制感染，爭(zhēng)取最佳療效；、避免和減少抗生素的不良反應(yīng)；、避免發(fā)生菌群失調(diào)和耐藥菌株；、降低藥費(fèi)，防止醫(yī)藥資源浪費(fèi)。只有合理應(yīng)用才能達(dá)到這些目標(biāo)！9濫用抗菌藥物的幾種表現(xiàn)從預(yù)防或治療出發(fā)，根據(jù)病情或診斷都無(wú)應(yīng)用抗菌藥物的指征；雖有應(yīng)用指征, 但不管病情需要盲目選用，熱衷于應(yīng)用“高檔”廣譜抗生素新品種；或沒(méi)有療程，沒(méi)有停藥指證，連續(xù)從入院用到出院。受制于營(yíng)銷(xiāo)員的“激勵(lì)”，亂用。

4、10不合理應(yīng)用抗菌藥物的幾種表現(xiàn)有應(yīng)用抗菌藥物指征,但在選用何種藥物等重要問(wèn)題上不加認(rèn)真考慮或認(rèn)識(shí)不足，知識(shí)欠缺。希望盡快控制感染，但按“一步到位”、“保險(xiǎn)”等主觀方法選用藥物，盲目使用“高檔”廣譜抗菌藥。經(jīng)驗(yàn)治療以個(gè)人習(xí)慣、想當(dāng)然、個(gè)別經(jīng)驗(yàn)而定，缺乏科學(xué)依據(jù)。醫(yī)生或醫(yī)院不重視細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)工作。不按藥物本身特點(diǎn)來(lái)使用，例如選擇難以滲透到病灶部位的藥物; 未采用最合理的劑量和療程，忽視不良反應(yīng)等。11合理應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)達(dá)到的要求1、嚴(yán)格的掌握適應(yīng)癥；2、經(jīng)驗(yàn)治療要有病原學(xué)和流行病學(xué)調(diào)查、臨床治療總結(jié)等科學(xué)資料做根據(jù)；3、重視細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，據(jù)此指導(dǎo)臨床用藥；4、結(jié)合抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

5、和臨床藥理學(xué)資料；5、考慮病情和患者的整體情況綜合治療感染，避免抗菌藥物不良反應(yīng)；6、預(yù)防性應(yīng)用做到有根有據(jù)和有章可循。12合理應(yīng)用抗菌藥物給臨床醫(yī)生和藥師的建議（一）經(jīng)驗(yàn)治療科學(xué)化、規(guī)范化（二）遵循藥代學(xué)藥效學(xué)的基本原 理使用抗菌藥物（三）預(yù)防性應(yīng)用有章可循（四）對(duì)抗菌藥物應(yīng)用實(shí)施綜合管理工作，從管理層次上加強(qiáng)合理應(yīng)用。抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則13抗生素細(xì) 菌人 體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗菌素-細(xì)菌-人體的相互作用14治療細(xì)菌感染的理想程序：分離并確定病原菌；測(cè)定病原菌對(duì)

6、常用藥的敏感性；選擇抗生素的品種和決定用藥途徑、劑量、療程；療效判定，停用或更改用藥。 但多數(shù)情況下臨床醫(yī)生必須在病原菌確定前采用經(jīng)驗(yàn)治療（empiric therapy），而目前的現(xiàn)狀是盲目治療（blind therapy）。兩者的區(qū)別在于：前者是根據(jù)感染部位的常見(jiàn)病原菌臨床流行學(xué)資料和耐藥性監(jiān)測(cè)資料來(lái)選擇抗生素,后者則帶有明顯的任意性。（一）經(jīng)驗(yàn)治療科學(xué)化、規(guī)范化15細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)是經(jīng)驗(yàn)性治療的根據(jù)和補(bǔ)充，是合理選擇抗菌藥物，從而提高臨床治療水平和降低醫(yī)療費(fèi)用中藥費(fèi)所占比例的基礎(chǔ)工作。結(jié)合藥敏結(jié)果選用抗生素不僅可為經(jīng)驗(yàn)治療安上“指南針”，也是不斷充實(shí)和修正經(jīng)驗(yàn)治療所必須。單純經(jīng)驗(yàn)治療很

7、易陷入無(wú)針對(duì)性的長(zhǎng)期濫用廣譜抗生素的困境。細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)的重要性16規(guī)范化經(jīng)驗(yàn)治療的完整要求首要問(wèn)題是準(zhǔn)確選擇有效抗菌藥物，同時(shí)對(duì)劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)、療程和后續(xù)治療等也要做到準(zhǔn)確無(wú)誤。這些考慮需符合患者病理生理情況。這樣的經(jīng)驗(yàn)治療方案必然符合合理應(yīng)用抗菌藥物的各項(xiàng)原則要求。這樣的方案有既往總結(jié)資料作為科學(xué)依據(jù)，至少在本院、本科室得到共識(shí)。盡早確定病原菌和獲得藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，再結(jié)合臨床審核、修改、更正當(dāng)初的經(jīng)驗(yàn)治療方案。17細(xì)菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療高度懷疑有細(xì)菌感染，且在采取標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)后，首先要根據(jù)臨床診斷、感染部位、年齡、基礎(chǔ)疾病和診治操作等臨床背景資料來(lái)推測(cè)最可能的病原菌，從而選用合

8、適的抗生素。力求能盡快控制感染，因此在明確病原菌前的經(jīng)驗(yàn)治療方案必須有臨床細(xì)菌學(xué)和臨床治療經(jīng)驗(yàn)等資料作為根據(jù)。其他醫(yī)院的研究資料可作為重要參考，由于各個(gè)醫(yī)院、科室的病種、病情、既往抗菌素使用情況的不同，病原菌藥物敏感性不一樣，經(jīng)驗(yàn)治療方案不會(huì)完全等同。18 抗生素選擇時(shí)需考慮的因素藥物感染部位濃度MIC對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜耐藥性藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴(lài)型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性時(shí)效價(jià)格19危重細(xì)菌感染經(jīng)驗(yàn)治療方案舉例1、菌血癥、敗血癥多數(shù)情況下可從基礎(chǔ)疾病、原發(fā)病灶、誘因和細(xì)菌侵入門(mén)戶(hù)等臨床背景比較正確地

9、推斷菌血癥的病原菌。院外發(fā)病的菌血癥病原菌多皮膚粘膜正常菌叢，如葡萄球菌、大腸桿菌，常是單一病原菌，幾無(wú)耐藥菌株。住院接受化療過(guò)程中或在其后接著發(fā)生菌血癥的病原菌，即使是常在菌叢成員，也以耐藥菌居多，且有MRSA和綠膿桿菌等院內(nèi)感染菌群所致的感染。皮質(zhì)激素和免疫抑制劑使用過(guò)程中，或有粒細(xì)胞減少的免疫虛損患者，以及有留置導(dǎo)管時(shí)發(fā)生的菌血癥，尚有表皮葡萄球菌等弱毒菌或平素?zé)o害菌為其病原菌。20表 1、 敗血癥的經(jīng)驗(yàn)治療21續(xù)表 1 、敗血癥的經(jīng)驗(yàn)治療22續(xù)表 1、 敗血癥的經(jīng)驗(yàn)治療23續(xù)表 1、 敗血癥的經(jīng)驗(yàn)治療242、肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療結(jié)合患者年齡、生活環(huán)境、流行情況、基礎(chǔ)疾病，以及咳痰性狀、熱型、

10、末梢血白細(xì)胞、X線檢查等綜合推斷病原菌。院外感染與院內(nèi)感染性肺炎在病原菌方面的差異非常明顯；前者多平為單一病原菌，使用一種抗生素即能發(fā)揮充分的治療效果；院內(nèi)感染則常為復(fù)數(shù)菌感染，且多是醫(yī)院內(nèi)耐藥菌，常需聯(lián)合用藥。已經(jīng)過(guò)正規(guī)抗生素治療而未取得效果的患者，痰培養(yǎng)不易獲得陽(yáng)性結(jié)果，但可據(jù)此推斷為耐藥菌感染?；A(chǔ)疾病是決定病原菌種類(lèi)的另一重要因素。意識(shí)障礙、酒精中毒、過(guò)量安眠藥常致誤吸，其病原菌常是口腔常在菌叢，包括厭氧菌。25表2、 肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療26續(xù)表2、 肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療27續(xù)表2、 肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療28續(xù)表2 、肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療注：常見(jiàn)口腔厭氧菌有peptostreptococcus, porph

11、yromonas, prevotella, Fusobacterium nucleatum29ICU醫(yī)院獲得性感染降階梯治療（De-Escalation Therapy）這是近年來(lái)提出的一種諸如醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的新的治療策略。該策略包括兩個(gè)連續(xù)的階段：第一階段使用最廣譜的抗生素（隨ICU耐藥菌情況而定，考慮多重耐革蘭陰性桿菌和MRSA混合感染，則用萬(wàn)古+泰能），目的在于防止患者病情迅速惡化以至發(fā)生器官功能障礙;第二階段根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果降級(jí)換用相對(duì)窄譜的抗菌藥物，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療以達(dá)到良好的成本效益化。30防治感染有多種方法治療感染決不單是用

12、一二個(gè)抗生素與細(xì)菌的對(duì)抗問(wèn)題。在抗感染過(guò)程中，機(jī)體、細(xì)菌與抗生素三者之間形成了一個(gè)非常復(fù)雜的相互作用系統(tǒng)。三者中任何兩個(gè)因素之間都存在雙向作用。我們必須從原來(lái)的單一抗菌素治療思維模式框框中跳出來(lái)，研究防治感染的新策略，諸如如何減少細(xì)菌在腸道的粘附和定植，并采取一些措施以動(dòng)員和促進(jìn)機(jī)體固有的防御免疫系統(tǒng)。 31抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療失敗時(shí)，不要盲目“升級(jí)”，應(yīng)考慮：臨床診斷：1、細(xì)菌性感染的診斷能否成立？2、感染部位在何處？病原診斷： 1、是何種病原菌，其耐藥譜？2、是否是菌群失調(diào)、二重感染?32抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療失敗時(shí)，應(yīng)考慮（續(xù)）：抗菌藥物應(yīng)用情況 1、選用的抗菌藥物是否恰當(dāng)？2、劑量及給藥間隔時(shí)間

13、是否合適，感染部位藥物濃度？ 影響抗菌藥物療效的局部因素 1、感染部位有無(wú)異物、梗阻、膿腫？ 2、有無(wú)留置導(dǎo)管等醫(yī)源性因素？影響抗菌藥物療效的全身因素 1、基礎(chǔ)疾病、免疫抑制劑使抗感染能力降低。 2、藥物熱或過(guò)敏反應(yīng)。33 （二）遵循藥代學(xué)、藥效學(xué)的基本原理使用抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics.PK)是用時(shí)間函數(shù)來(lái)定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程的學(xué)科。藥效動(dòng)力學(xué)（pharmcodynamics,PD）是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用原理和作用規(guī)律的，也是藥理學(xué)中一門(mén)分支學(xué)科。藥代學(xué)與藥效學(xué)密切相關(guān)，兩者是治療學(xué)的定量基礎(chǔ)。34抗菌藥物的藥代學(xué)與藥效學(xué)合理應(yīng)用抗菌藥物就

14、必須應(yīng)用有關(guān)的PK/PD知識(shí)，但這方面卻長(zhǎng)期被臨床醫(yī)師所忽視，對(duì)此上級(jí)醫(yī)師或臨床藥師有責(zé)任糾正處方中的有關(guān)錯(cuò)誤。就此擇要舉例說(shuō)明一些問(wèn)題： 1、抗菌藥物的分布與感染組織中的濃度； 2、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)的臨床意義； 3、預(yù)測(cè)抗菌素臨床藥效的PK/PD參數(shù)。351、抗菌藥物的分布與 感染組織中的濃度要發(fā)揮抗菌藥物的抗菌作用必須讓藥物達(dá)到一定的濃度，并能與病原菌充分接觸一定時(shí)間。因此如何使感染組織中的抗菌藥物達(dá)到所需濃度和維持適當(dāng)時(shí)間就是臨床應(yīng)用抗菌藥物時(shí)必須要充分考慮后付諸實(shí)施的重要問(wèn)題。36抗菌藥物的組織分布內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（包括青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)）和氨基糖苷類(lèi)抗生素都是非脂溶性

15、的，主要分布在細(xì)胞間隙，透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞組織的能力很弱或相當(dāng)于緩慢。喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和azdlides類(lèi)抗生素，可以穿透細(xì)胞并蓄積在細(xì)胞內(nèi)。在同類(lèi)藥物中，組織分布也有差別。血清（血漿）中的藥物濃度與胞間隙濃度成正比，是預(yù)測(cè)細(xì)胞間液濃度和估計(jì)細(xì)胞外感染區(qū)抗生素濃度的的良好指標(biāo)。 37靜脈注射給藥1g頭孢匹胺后在病人血清、膽管、膽囊、膽汁及膽囊壁的藥物濃度38MIC細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)：在體外測(cè)定抗菌藥物抑制、殺滅細(xì)菌的能力，即測(cè)定細(xì)菌對(duì)抗菌藥物敏感性的試驗(yàn)。將藥物倍比稀釋后在肉湯或瓊脂中定量測(cè)定最小抑菌濃度（MIC）是經(jīng)典方法；紙片擴(kuò)散法是用圓形抗菌素紙片置細(xì)菌培養(yǎng)皿上，然后測(cè)定抑菌環(huán)直徑來(lái)了

16、解細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性。判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（NCCLS）推薦方法?？咕卦诟腥窘M織中的濃度必須超過(guò)MIC（超過(guò)程度視菌種、藥物而異），并維持必要時(shí)間。39抗菌藥物的組織分布、滲透性不同抗菌藥物進(jìn)入人體后以不同濃度分布于各組織中。所以在各敏感抗菌藥物中還要選擇進(jìn)入感染組織較多的品種。組織藥濃度一般與血藥濃度呈正相關(guān)，一般血藥濃度為MIC的310倍可在感染組織內(nèi)達(dá)到MIC以上的抗菌素濃度。藥物進(jìn)入感染組織的情況，臨床上稱(chēng)之謂藥物滲透性。感染部位的炎癥反應(yīng)可增加某些抗菌藥物的滲透性。40治療化膿性腦膜炎必須選用容易透過(guò)血腦屏障的藥物，有些抗生素雖甚少透過(guò)血腦屏障，但在炎癥情況下透過(guò)性

17、增加，這就是所謂“炎癥依賴(lài)性抗生素” 。當(dāng)臨床好轉(zhuǎn)炎癥緩解時(shí)不宜減少給藥劑量，因?qū)嶋H上這時(shí)透過(guò)血腦屏障的藥物已經(jīng)減少了。41抗生素的組織滲透性與炎癥反應(yīng)42肺組織和氣道內(nèi)的抗菌素濃度治療呼吸道深部感染，首要考慮抗菌藥物在肺組織（肺泡和肺間質(zhì)）的濃度以求消除其中病原菌。還需要清除痰中病原菌才能鞏固治療效果，避免復(fù)發(fā)，故還需用進(jìn)入氣道和痰液較多的抗菌藥物。當(dāng)單一藥物不能達(dá)到目的時(shí)則采用聯(lián)合治療或序貫治療。43呼吸道炎癥時(shí)抗生素痰/血濃度442、抗菌藥物的抗菌活性分類(lèi)可分為二類(lèi)：濃度依賴(lài)性殺菌作用，即抗生素的抗菌活性隨藥物濃度增加而加強(qiáng)，只要細(xì)菌與超過(guò)MIC濃度的抗生素接觸，短時(shí)間即現(xiàn)殺菌作用，并且

18、可維持一段時(shí)間。時(shí)間依賴(lài)性殺菌作用，即抗生素濃度在MIC值以上時(shí)抗菌活性不再隨藥物濃度的增加而增高，而是與細(xì)菌接觸藥物的時(shí)間延長(zhǎng)成正相關(guān)。45表、抗生素抗菌活性的分類(lèi)463、時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物給藥方法為充分發(fā)揮內(nèi)酰胺類(lèi)等此類(lèi)藥物的抗菌作用，需要：給以常規(guī)劑量以達(dá)到常態(tài)血藥濃度（重癥感染可予增加藥量和提高血藥濃度）的條件下，格守必要的給藥次數(shù)/日（兩次給藥中間的間隙期不宜過(guò)長(zhǎng)）。只有這樣，感染組織內(nèi)的藥物濃度在超過(guò)MIC的基礎(chǔ)上維持足夠長(zhǎng)的時(shí)間。47PK/PD關(guān)系曲線藥時(shí)曲線、AUC、Cmax、MIC48T-MIC抗菌素濃度高于MIC值的持續(xù)時(shí)間，即藥物濃度超MIC時(shí)間(Time above M

19、IC)與兩次給藥間隔時(shí)間的比值的百分?jǐn)?shù)(T-MIC)是影響抗菌素臨床藥效的重要參數(shù)。T-MIC過(guò)低就不能維持內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的殺菌作用，不僅臨床療效受影響，還誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌。以頭孢噻肟為例：T-MIC3040開(kāi)始有效；T-MIC 6070 才達(dá)最高殺菌作用。49T-MIC50T-MIC：時(shí)間依賴(lài)性抗菌素的臨床藥效預(yù)測(cè)參數(shù)藥物作用與臨床藥效是互有聯(lián)系的兩個(gè)不同概念。如不按PK/PD的要求正確使用抗菌素，即使選擇敏感藥物也難取得臨床效果。動(dòng)物試驗(yàn)和人體試驗(yàn)都已證實(shí)T-MIC是一個(gè)準(zhǔn)確的時(shí)間依賴(lài)性抗菌素臨床藥效的預(yù)測(cè)參數(shù)。514、濃度依賴(lài)性藥物的使用為達(dá)到較好的殺菌目的，使用氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等時(shí)應(yīng)使

20、感染組織內(nèi)的藥濃度達(dá)到MIC值的數(shù)倍以上，卻不再需要維持此等濃度。所以應(yīng)用這類(lèi)抗菌藥物更宜適當(dāng)提高單次給藥劑量，而不要小量多次給藥。52抗菌藥物的后作用體外試驗(yàn)很容易證明：當(dāng)某些抗藥物與細(xì)菌接觸一定時(shí)間后即除去藥物，細(xì)菌的增殖在23小時(shí)內(nèi)仍受到明顯抑制的現(xiàn)象，稱(chēng)作抗生素的后作用（postantibiotic effect,PAE）。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌而言，幾乎所有抗生素均有PAE；氨基糖苷類(lèi)和喹諾酮類(lèi)藥物，以及四環(huán)素類(lèi)抗生素對(duì)革蘭陰性桿菌有PAE，而絕大多數(shù)內(nèi)酰胺類(lèi)藥物沒(méi)有PAE，亞胺配能等碳青霉烯類(lèi)藥物是例外。53氨基糖苷類(lèi)藥物一日一次給藥當(dāng)氨基糖苷類(lèi)的血藥濃度峰值與其抗病原菌的MIC的比值(峰值

21、/MIC)為 810時(shí)，則有效率 90%；并且可減少耐藥突變株?？紤]氨基糖甙類(lèi)的抗菌活性特征和PAE理論，目前多主張每日藥量一次給藥法，其優(yōu)點(diǎn)是：54因是濃度依賴(lài)性藥物，血藥峰值和藥時(shí)曲線下面積(AUC) 增大，可增加抗菌活性。細(xì)菌最初接觸藥物后細(xì)菌能下調(diào)對(duì)該藥物的攝取，從而削弱藥物的作用；如一次給藥可使細(xì)菌下調(diào)藥物攝取的能力在同時(shí)間內(nèi)消失，并使PAE延長(zhǎng)。由此臨床療效比一日藥量分幾次給藥為好。對(duì)是否能減少耳腎毒性尚有爭(zhēng)論，但多數(shù)研究者認(rèn)為可減低毒性或延遲毒性的發(fā)生。55三代或四代氟喹諾酮類(lèi)一般每日給藥2次氟喹諾酮類(lèi)是濃度依賴(lài)性藥物，且有PAE，能廣泛分布體內(nèi)各組織，半衰期較長(zhǎng)。血藥峰值增高，

22、藥時(shí)曲線下面積(AUC) 增大，可增加抗菌活性。對(duì)目前臨床應(yīng)用的三代或四代喹諾酮類(lèi)藥物，多主張每日藥量分2次給藥。565、預(yù)測(cè)臨床藥效的PK/PD參數(shù)內(nèi)酰胺抗生素或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其作用是由時(shí)間決定的，藥效取決于血中游離藥物濃度高于MIC的時(shí)間。要想急性中耳炎的治療成功，中耳液中的抗生素濃度超過(guò)中耳炎常見(jiàn)致病菌MIC90 的時(shí)間占給藥間隔的一定比例（T-MIC%）；治療某種特定病原菌的MIC90 高于中耳液中的藥物濃度或沒(méi)有足夠的高于MIC濃度的持續(xù)時(shí)間，則不可能成功。氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)在感染組織中的濃度要高于特定病原菌的MIC90數(shù)倍以上 ，即峰值濃度或AUC/MIC達(dá)到一定要求時(shí)病原

23、菌就可以被抗生素清除，治療才能成功。57根據(jù)感染部位、病原菌對(duì)抗菌藥物的敏感情況，結(jié)合藥物的藥代學(xué)和藥效學(xué)來(lái)選擇抗菌藥物和規(guī)定給藥方案。24小時(shí)持續(xù)靜脈點(diǎn)滴給藥并不能提高療效，盲目加大劑量更為錯(cuò)誤。某些抗菌藥物對(duì)特定病原菌有一最強(qiáng)抗菌濃度范圍，若高于此范圍抗菌強(qiáng)度反隨劑量增加而減弱！此謂抗菌作用的量效雙相反應(yīng)。例如頭孢唑啉對(duì)金葡萄,青霉素G、氨芐西林對(duì)金葡萄、糞鏈球菌、B組鏈球菌 、變形桿菌、流感嗜血桿菌。58（三）預(yù)防性應(yīng)用有章可循正確地預(yù)防性使用抗菌藥物可減少感染的發(fā)生。同樣，合理科學(xué)的應(yīng)用可達(dá)到預(yù)防目的，任意使用則陷于濫用，反而促使感染臨床復(fù)雜化，如誘發(fā)真菌二重感染、多重耐藥菌所致難治性

24、感染。世界各國(guó)都已制定預(yù)防性使用抗菌藥物的規(guī)則。我國(guó)雖也有方案公布，但照章實(shí)施的醫(yī)院不多。59內(nèi)兒科按病種規(guī)定指征和給藥方案,例如：腦膜炎流行時(shí)，對(duì)兒童和重點(diǎn)流行單位可用磺胺藥或喹諾酮類(lèi)。患風(fēng)濕性心臟病的兒童，患風(fēng)濕熱或常發(fā)生鏈球菌咽峽炎者，可用芐星青霉素G或普魯卡因青霉素預(yù)防。這些是約定成章的。腦血管意外等內(nèi)科疾病尚需制定給藥方案。當(dāng)前最需要加強(qiáng)管理的是外科預(yù)防性使用抗菌素。60圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用應(yīng)在手術(shù)野受到污染前或在污染后的短期內(nèi)應(yīng)用，也就是說(shuō)應(yīng)在細(xì)菌侵入組織時(shí)，組織中已有高濃度的抗生素；而不是在手術(shù)結(jié)束或病人已回到病房后才開(kāi)始給藥?，F(xiàn)多主張?jiān)谧魇中g(shù)切口前30分鐘經(jīng)靜脈給一次足

25、量的抗生素，手術(shù)時(shí)間超過(guò)小時(shí)則可追加一個(gè)劑量。外科圍手術(shù)期抗生素預(yù)防用藥61不管實(shí)際需要，任意預(yù)防性使用廣譜抗菌素是誘導(dǎo)多重耐藥菌產(chǎn)生的原因?？股貞?yīng)用超過(guò)手術(shù)時(shí)間則不僅是多余和浪費(fèi)，而且是有危害的。手術(shù)后繼續(xù)用抗生素還可能掩蓋了術(shù)后感染的臨床表現(xiàn)。較長(zhǎng)時(shí)期無(wú)目的地連用抗菌素，實(shí)質(zhì)上是在誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌株。病區(qū)內(nèi)耐藥菌種類(lèi)和數(shù)量的增加，必然頻繁發(fā)生種種難治性醫(yī)院內(nèi)感染。62按手術(shù)部位等選擇用抗生素：腹部手術(shù)腸腔內(nèi)的革蘭陰性桿菌和厭氧菌可以污染創(chuàng)面，故是這類(lèi)手術(shù)傷口感染的常見(jiàn)原因，可用二代頭孢和甲硝唑；頭頸部手術(shù)常有上呼吸道常在菌群的感染，可用羥氨芐西林和甲硝唑；在心血管和整形外科，葡萄球菌是主要

26、致病菌，同時(shí)可能還有少數(shù)大腸桿菌和厭氧菌，常用頭孢呋肟和甲硝唑或氯唑西林、慶大霉素和甲硝唑；為預(yù)防氣性壞疽，需給復(fù)合外傷、戰(zhàn)傷者以青霉素G。對(duì)青霉素過(guò)敏者，改用氯林可霉素、紅霉素、氯霉素或頭孢唑啉。63“腸道是應(yīng)激狀態(tài)的中心器官”！臨床醫(yī)生要注意觀察有無(wú)粘膜屏障功能的削弱。很多嚴(yán)重并發(fā)癥往往是從腸道屏障功能的喪失開(kāi)始。盡量避免可損害粘膜屏障完整性的診療措施。粘膜損傷不僅成為細(xì)菌“侵入門(mén)戶(hù)”，又可促進(jìn)菌群失調(diào)。要知道：保持常在菌群中的一些無(wú)害細(xì)菌（如厭氧菌）的存在，是抗定殖作用所需要的，是抵抗醫(yī)院感染原菌定殖于患者，以至后來(lái)發(fā)生自源性感染的重要措施。保護(hù)粘膜腔預(yù)防自源性感染64（四）對(duì)臨床應(yīng)用抗

27、菌素實(shí)施綜合管理工作臨床醫(yī)師使用抗菌藥物的個(gè)人職權(quán)必須受到合理約束，因?yàn)椋簽E用或不合理應(yīng)用抗生素直接降低醫(yī)療質(zhì)量和增加醫(yī)療費(fèi)用，還促使耐藥菌株的產(chǎn)生和流行，危害人群。僅有個(gè)人的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)是難以做到合理應(yīng)用的，他必須有臨床細(xì)菌室的協(xié)作，還需要醫(yī)院感染管理部門(mén)提供流行學(xué)訊息。我省已實(shí)施抗菌素分級(jí)使用條例。65抗菌素應(yīng)用綜合管理組織機(jī)構(gòu)實(shí)施合理應(yīng)用抗菌素單靠具有專(zhuān)業(yè)知識(shí)的醫(yī)務(wù)人員和臨床藥師幾乎是不可能的。衛(wèi)生行政機(jī)構(gòu)制定條例或法規(guī)，并進(jìn)行監(jiān)督。各醫(yī)院還要有專(zhuān)業(yè)人員組成的醫(yī)院感染管理科和抗菌素應(yīng)用咨詢(xún)組織。需要探索建立更符合實(shí)際的實(shí)施抗菌素合理應(yīng)用臨床機(jī)構(gòu)。由臨床感染專(zhuān)家、臨床細(xì)菌學(xué)專(zhuān)家、醫(yī)院感染管理人員等組成感染防治專(zhuān)科在一些發(fā)達(dá)國(guó)家已被證實(shí)是行之有效的組織方式。66合理應(yīng)用抗菌素遏制耐藥菌增長(zhǎng)，建立耐藥菌監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)耐藥性增長(zhǎng)趨勢(shì)是可以遏制的 但需要普遍的關(guān)注，共同采取的步驟，化出極大的努力。 為對(duì)付耐藥菌的增長(zhǎng)，一個(gè)重要工作是收集各個(gè)地區(qū)的信息，找出其中的帶規(guī)律性的特殊問(wèn)題，從而采取共同措施。67靜脈藥物配置中心靜脈藥物配置中心（Pharmacy Intravenous Admixture Service,PIVA