1、惡性腫瘤高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制及治療策略【摘要】血栓栓塞癥是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，是腫瘤的第二大致死原因。血栓形成是癌癥始發(fā)或者復(fù)發(fā)的表現(xiàn)。腫瘤本身和多種因素的刺激導(dǎo)致凝血系統(tǒng)被激活，這對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的影響大于對(duì)腫瘤本身。 靜脈血栓栓塞（ VTE） 及深靜脈血栓形成（ DVT）是腫瘤患者常見的并發(fā)癥，本文討論腫瘤與凝血系統(tǒng)之間病理生理學(xué)的新進(jìn)展，高凝狀態(tài)對(duì)腫瘤預(yù)后的影響，低分子肝素（LMWH ）等抗凝藥物的抗腫瘤作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用前景?！娟P(guān)鍵詞】惡性腫瘤；高凝狀態(tài)；血栓； 低分子肝素【中圖分類號(hào)】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（ 2014） 03-0101-01大量的

2、證據(jù)表明，血栓栓塞癥是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，是腫瘤的第二大致死原因。尸解發(fā)現(xiàn)，50%的惡性腫瘤患者體內(nèi)有血栓形成。腫瘤患者發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性與多種因素相關(guān)，包括原發(fā)腫瘤的部位、病理類型、患者年齡、活動(dòng)減少以及治療措施等。本文討論腫瘤與凝血系統(tǒng)之間病理生理學(xué)的新進(jìn)展，高凝狀態(tài)對(duì)腫瘤預(yù)后的影響，低分子肝素（LMWH ）等抗凝藥物的抗腫瘤作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用前景。高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制腫瘤患者中50%發(fā)生凝血系統(tǒng)的改變，其中轉(zhuǎn)移瘤占90%。腫瘤患者高凝狀態(tài)發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，許多因素如急性期反應(yīng)，蛋白質(zhì)代謝異常，壞死，血液動(dòng)力學(xué)改變能夠促使癌癥患者凝血系統(tǒng)的激活。然而，腫瘤細(xì)胞特殊的促凝機(jī)制（釋放一系列的腫

3、瘤細(xì)胞產(chǎn)物）起主導(dǎo)作用，其通過多種各種方式和止血系統(tǒng)相互作用， 基本上可分為2 類：1、 腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生促凝物質(zhì)、纖維蛋白溶解活性物質(zhì)以及炎性因子2、直接與其他血細(xì)胞相互作用。腫瘤細(xì)胞的促凝活性：腫瘤細(xì)胞的促凝活性多種多樣，最有代表性的是織因子（TF） 、癌促凝物質(zhì)（CP） 。 TF 是一個(gè) 47KD 的跨膜糖蛋白，它與凝血因子形成復(fù)合物。復(fù)合物 TF- a通過蛋白水解激活凝血因子和X，啟動(dòng)外源性凝血途徑，這是凝血過程啟動(dòng)的第一步。TF 是正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌的促凝物質(zhì)，但是在正常的靜息狀態(tài)下這些細(xì)胞不表達(dá)TF，只有當(dāng)細(xì)胞因子IL-1 ， TNF-a，和細(xì)菌內(nèi)毒素等的刺激下單

4、核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上才表達(dá) TF。而腫瘤細(xì)胞是持續(xù)性表達(dá)和釋放。TF 刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，使血小板反應(yīng)素減少，促進(jìn) TF自身分泌，這些機(jī)制共同作用于機(jī)體，促使新生血管生成、腫瘤黏附、遷徙、轉(zhuǎn)移?？鼓?、纖溶系統(tǒng)活性的抑制：腫瘤細(xì)胞在其表面可以表達(dá)纖溶系統(tǒng)相關(guān)的所有蛋白：組織型（ t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA） ，纖溶酶原激活物抑制劑1 和 2（ PAI-1， PAI-2） 。在這些激活物中， u-PA在腫瘤器官損害中表達(dá)最廣泛。據(jù)報(bào)道在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上有特殊的PA受體（u-PAR） ，他們使纖溶系統(tǒng)的激活更方便。這些受體可能在白血病患者發(fā)生出血癥狀中起到了重要的作用。細(xì)胞因

5、子的作用：腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌許多不同的炎性細(xì)胞因子，其中有些在血管內(nèi)皮影響正常的抗凝系統(tǒng)。如細(xì)胞因子IL-1 ， TNF-a 和細(xì)菌毒素，能使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF，下調(diào)血栓調(diào)制蛋白（ TM ） ， TM 是凝血酶表面受體。TM-凝血酶水平的下降將導(dǎo)致蛋白C 系統(tǒng)活性下降，蛋白 C 系統(tǒng)是主要的抗凝系統(tǒng)。而且TF 表達(dá)的上調(diào)能使正常的內(nèi)皮轉(zhuǎn)變成容易發(fā)生血栓的血管內(nèi)皮。血小板因素：在進(jìn)展期的癌癥患者中可以看到血小板活性的增加，活化的血小板發(fā)生翻轉(zhuǎn)，血小板生存時(shí)間縮短。腫瘤細(xì)胞通過膜之間的糖-糖識(shí)別、糖 -蛋白質(zhì)識(shí)別激活并進(jìn)一步誘導(dǎo)血小板聚集（ TCIPA） ，引起內(nèi)皮細(xì)胞的收縮，有利于血栓形成和

6、微血栓形成。已有研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞腫瘤患者體內(nèi)血小板處于被激活狀態(tài)。引起高凝狀態(tài)的其他相關(guān)因素抗腫瘤治療，包括手術(shù)，激素療法，單純或聯(lián)合化療，中心靜脈置管等導(dǎo)致高凝狀態(tài)的發(fā)生，現(xiàn)在這些成為癌癥患者血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？鼓幬锱R床應(yīng)用低分子肝素（LMWH ）是癌癥患者抗凝治療的較佳選擇藥物，其抗凝更持久，藥物間相互作用少，肝素相關(guān)性血小板減少發(fā)生率低。低分子肝素還可以抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)腫瘤患者的生存時(shí)間。這主要是通過抑制腫瘤血管新生實(shí)現(xiàn)的。其可能的機(jī)制包括：1）抑制纖維蛋白的形成；2）降低組織因子水平；3） 肝素可與血管源性生長(zhǎng)因子，例如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合，使

7、之活性降低；4）可能還有其他更重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，例如增加組織因子途徑抑制物的釋放和對(duì)多種基質(zhì)降解酶的抑制?？傊?，肝素通過作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)腫瘤免疫損傷以及白細(xì)胞遷移中多種細(xì)胞因子的活性而達(dá)到抗腫瘤的作用。華法令經(jīng)肝代謝，在腎功能不全的患者中亦可安全應(yīng)用。盡管華法令作為長(zhǎng)期抗凝治療藥物在臨床上廣泛應(yīng)用于非腫瘤血栓的患者，但對(duì)于腫瘤患者而言，LMWH 優(yōu)于華法令。機(jī)械預(yù)防 （抗凝裝置）： 彈力襪、 持續(xù)性氣壓裝置可單獨(dú)應(yīng)用于有抗凝禁忌證的患者。靜脈濾網(wǎng)于以下情況考慮使用：有抗凝藥物應(yīng)用禁忌，患者不愿意接受抗凝治療，肺栓塞的患者基礎(chǔ)肺功能差使得任何新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的PE 將威脅生命。多次復(fù)發(fā)PE

8、及慢性肺動(dòng)脈高壓。4 總結(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)周圍組織的侵襲、轉(zhuǎn)移、形成等均可導(dǎo)致凝血機(jī)制的改變，各種臨床治療手段（手術(shù)、放療、化療、中心靜脈置管、長(zhǎng)期臥床等）加重血液高凝狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞通過直接（TF 和 CP）和間接（細(xì)胞因子、炎癥反應(yīng)、黏附素、細(xì)胞間相互作用）途徑激活凝血系統(tǒng)，抑制纖溶系統(tǒng)。同時(shí)，惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，直接導(dǎo)致了腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移等多種不良后果，縮短患者生存時(shí)間。因此，進(jìn)一步研究活血藥物作為標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療輔助用藥，有望使未確診靜脈血栓的癌癥患者預(yù)防血栓發(fā)生、抑制腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到防治腫瘤患者并發(fā)癥及降低腫瘤患者的病死參考文獻(xiàn)湯依群，錢明珍，陳建文，等.惡性腫瘤患者血流變學(xué)的檢測(cè)及分析J.淮海醫(yī)學(xué)，2001， 19（ 2） ：139-140田斌，田忠.正常人與腫瘤患者血液流變學(xué)微循環(huán)數(shù)字成像半定量分析比較J.中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2006， 9（ 6） ： 375-376黃敏，譚平.老年惡性腫瘤血液流變性及血小板的變化J.微循環(huán)學(xué)雜志，2006， 16（ 3） ： 51-52白麗萍.門劍龍惡