1、第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理教研室董曉霞第1頁，共42頁。教學目的 掌握：解熱鎮(zhèn)痛藥抗炎藥的共性作用和作用機制；阿司匹林的藥理作用、臨床應用、不良反應； 熟悉：苯胺類的藥理作用、臨床應用、不良反應。了解：其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用、用途和不良反應。 第2頁，共42頁。第一節(jié) 概述 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物，又成為非甾體抗炎藥（NSAIDs）或阿司匹林類藥物。這類藥物不僅臨應床用廣泛，且都進入家庭，其臨床地位較重要。阿司匹林甾體化合物第3頁，共42頁。 共同作用機制：抑制體內環(huán)氧化酶（COX）活性，減少局部前列腺素（PG ）合成。 藥理作用：解熱、鎮(zhèn)痛、

2、抗炎、抗風濕、其他（抑制血小板聚集、抗腫瘤、預防和延緩阿爾茨海默病、延緩角膜老化等）。第4頁，共42頁。附圖：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用部位示意圖第5頁，共42頁。COX-3已被發(fā)現(xiàn)，其作用有待進一步研究。COX 概念 花生四烯酸炎性前列腺素促發(fā)炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮(zhèn)痛作用生理保護功能內毒素.細胞因子有絲分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2 血栓素 A2 前列環(huán)素 前列腺素E2 (血小板) (胃腸粘膜) (腎)第6頁，共42頁。1. 解熱作用第7頁，共42頁。 氯丙嗪 阿司匹林 藥物類別 抗精神病藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥效應 抑制體溫調節(jié) 解熱機制 直接抑制體溫調節(jié)中樞 抑制PG的合成和釋放特點

3、1環(huán)境溫度低-降溫 只降發(fā)熱體溫 可降發(fā)熱、正常體溫 不降正常體溫 2高溫環(huán)境升溫用途 低溫麻醉、人工冬眠（降溫） 解熱附表：氯丙嗪與阿司匹林作用特點比較第8頁，共42頁。 組織損傷、炎癥或過敏 化學物質的生成和釋放 組胺、緩激肽 PG 感覺神經末梢 致痛痛覺增敏致痛（） 解熱鎮(zhèn)痛藥*注：鎮(zhèn)痛部位主要在外周，僅有部分NSAIDs在中樞產生鎮(zhèn)痛作用。對直接刺激感覺神經末梢引起的疼痛（如內臟絞痛、創(chuàng)傷性銳痛）無效。2. 鎮(zhèn)痛作用致痛第9頁，共42頁。嗎 啡阿司匹林 藥物類別 鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 作用強度作用部位作用機制 作用特點臨床應用不良反應直接興奮阿片受體抑制炎癥局部PG的合成 強鎮(zhèn)痛中等鎮(zhèn)

4、痛各類疼痛慢性鈍痛比急性銳痛好創(chuàng)傷劇痛、內臟絞痛無效慢性鈍痛有效（伴PG增多的炎性疼痛）緩解其他藥無效的劇痛易成癮，呼吸抑制安全性大，無耐受、無成癮 緩解慢性鈍痛 中樞主要在外周附表：嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用的比較第10頁，共42頁。 NSAIDs協(xié)同作用（）組胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加損傷性物理、化學、生物因子擴張血管毛細血管通透性增加 致痛擴張血管毛細血管通透性增加 痛覺增敏 炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）3. 抗炎作用PLA2及COX活化第11頁，共42頁。* 研究進展： NSAIDs還能抑制某些粘附分子的表達；清除過量氧自由基抑制組織損傷；阿司匹林可抑制某些轉錄因子的表達，抑制

5、炎癥基因的轉錄。*注：NSAIDs可以明顯緩解風濕及類風濕性關節(jié)炎的癥狀，但不能根除病因，也不能阻止病程的發(fā)展和并發(fā)癥出現(xiàn)。第12頁，共42頁。二、常見不良反應1. 消化道不良反應：最常見不良反應，可能與阻斷COX-1，使PGs生成減少，胃酸分泌增多有關。同時服用胃黏膜保護藥或抗酸藥可減輕。2. 皮膚反應：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、剝脫性皮炎、光敏等過敏反應。第13頁，共42頁。3. 腎損害：健康個體治療量很少引起。長期服用可引起低血鈉、高血鉀、慢性腎炎和腎乳頭壞死等，主要由于抑制了PGE2、PGI2等維持腎血流的重要因子生成。4.肝損傷：輕者轉氨酶升高，重者肝細胞變性壞死，發(fā)生率較低。第14頁，共

6、42頁。5.心血管反應：長期大量應用可出現(xiàn)心律不齊、血壓升高、心悸等，選擇性COX-2抑制藥發(fā)生率高。6.血液系統(tǒng)：幾乎都可抑制血小板聚集（阿司匹林引起不可逆反應）、再障、粒細胞缺乏癥等。保泰松、吲哚美辛發(fā)生再障危險度較大。7.其他： CNS癥狀：頭暈、耳鳴、耳聾等。第15頁，共42頁。水楊酸類：阿司匹林苯胺類：對乙酰氨基酚吲哚類：吲哚美辛芳基乙酸類：雙氯芬酸芳基丙酸類：布洛芬烯醇酸類：吡羅昔康吡唑酮類：保泰松異丁芬酸類： 舒林酸第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧化酶抑制藥第16頁，共42頁。水楊酸 阿司匹林（乙酰水楊酸）（一）水楊酸類-阿司匹林第17頁，共42頁。 體內過程：1. 口服吸收快，大部分在小腸

7、上部吸收；2. 在體內很快水解成水楊酸，以鹽的形式存在，血漿蛋白結合率高（80-90%），分布于全身；3. 在肝代謝，口服大于1g時以零級動力學代謝，t1/2延長（15-30h）。4. 代謝產物經腎臟排泄， 堿化尿液可促其排泄。第18頁，共42頁。 藥理作用與臨床應用 1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕 （1）解熱鎮(zhèn)痛作用強，常用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、肌肉痛、關節(jié)痛、痛經治療。（2）為風濕和類風濕性關節(jié)炎的首選藥。 大劑量使風濕熱癥狀24-48h內好轉，可作為急性風濕熱鑒別診斷依據(jù)。*注：抗風濕時用到最大耐受劑量（3-5g/d），注 意監(jiān)測血藥濃度。第19頁，共42頁。 2. 抗血栓形成小劑量抑制TX

8、A2生成，較大劑量抑制PGI2生成。臨床上采用小劑量（50-100mg）防治血栓形成疾?。喝毖孕募〔?、心絞痛、進展性心肌梗塞，血管成形術等。環(huán)氧化酶PGG2 、PGH2TXA2合成酶PGI2合成酶TXA2血小板PGI2內皮細胞花生四烯酸（AA）第20頁，共42頁。 3. 其他：（1）降低膽管內pH值，治療膽道蛔蟲??；（2）大劑量促進尿酸排泄，用于痛風；（3）兒科皮膚黏膜淋巴結綜合癥（川崎?。┲委煛?4. 進展：（1）有研究認為老年癡呆癥與COX-1過表達有關，服用阿司匹林對老年癡呆有遏制作用；（2）有報道稱孕婦血液中TXA2/PGI2比值增高與妊高癥和先兆子癇的發(fā)生有關，每天服用40-100

9、mg阿司匹林可減少妊高癥和先兆子癇的危險。第21頁，共42頁。 不良反應 1. 胃腸道反應： 最常見，小劑量直接刺激胃粘膜，大劑量刺激延髓催吐化學感受區(qū)（CTZ）引起上腹部不適、惡心、嘔吐等癥狀。與抑制COX-1生成PGE2有關，較大劑量引起胃潰瘍及胃出血，餐后服藥腸溶片，或同服抗酸藥、胃粘膜保護藥可減輕。 *注：潰瘍病患者禁用。 第22頁，共42頁。正常胃粘膜胃粘膜潰瘍第23頁，共42頁。 2. 凝血障礙： 不可逆抑制環(huán)氧酶，抑制血小板TXA2生成；抑制PGI2生成作用弱而可逆，使 TXA2/PGI2下降，抑制血小板聚集。大劑量可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障礙，加重出血傾向（VitK可預防

10、）。 *注：嚴重肝病、有出血傾向（如血友病、低凝血酶原血癥、VitK缺乏癥）、產婦和孕婦禁用。第24頁，共42頁。 3. 過敏反應 可引起蕁麻疹、血管神經水腫和過敏性休克。某些哮喘患者用藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”，因抑制PG生成，造成花生四烯酸生成白三烯及其他酯氧酶代謝產物增多所致。治療用抗組胺藥和糖皮質激素，腎上腺素無效。 *注：哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹患者禁用。第25頁，共42頁。 4. 水楊酸反應： 劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力減退，總稱水楊酸反應。嚴重者呼吸困難、高熱、脫水甚至酸堿平衡紊亂。 *處理：立即停藥，靜注碳酸氫鈉堿化尿液，加速水

11、楊酸排泄。第26頁，共42頁。 5. 瑞夷綜合征（Reyes syndrome） 兒童病毒感染如流感、水痘等使用阿司匹林易引起急性肝脂肪變性-腦病綜合癥（ Reye 綜合癥），以肝衰竭合并腦病為突出表現(xiàn)。 *注：病毒感染患兒可用對乙酰氨基酚代替阿司匹林。 6. 對腎臟的影響 對老年人、心、肝、腎功能損害的患者易引起，可能由于取消PG的代償機制所致。第27頁，共42頁。（二）苯胺類-對乙酰氨基酚（撲熱息痛） 本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分。常用劑量較安全，若劑量過大可致肝毒性。對乙酰氨基酚 對氨苯乙醚非那西丁第28頁，共42頁。藥理作用及臨床應用： 作用主要在中樞，解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林

12、相似，幾乎無抗炎抗風濕作用。臨床上主要用于退熱和鎮(zhèn)痛，不宜用阿司匹林的患者尤其適用。第29頁，共42頁。作用特點：1、口服易吸收。 2、非處方藥，臨床用于解熱鎮(zhèn)痛。各種慢性鈍痛及感冒發(fā)熱， 小兒退熱首選；及對阿司匹林 不能耐受者或過敏者。 3、解熱鎮(zhèn)痛作用強而持久，抗風濕作用較弱。對中樞PG合成的抑制作用強，對外周的抑制作用弱。4、不良反應少，對胃無刺激性。大劑量長期應用可致嚴重的肝、腎損害。第30頁，共42頁。（三）抗炎有機酸類-吲哚美辛（消炎痛）最強的COX抑制劑之一；有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。主要治療急性風濕性和類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎，對癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱常能見效。不良

13、反應多且嚴重。因此，一般不用作常規(guī)解熱鎮(zhèn)痛藥，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。第31頁，共42頁。布洛芬具有較強的解熱鎮(zhèn)痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。對炎性疼痛的療效比創(chuàng)傷性強。主要用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎。胃腸反應較阿司匹林少，病人易于耐受。布洛芬緩解膠囊芬必得 吡羅昔康、美洛昔康抗風濕療效同阿司匹林，且不良反應少，耐受好。優(yōu)點：血漿t1/2長（36-45h），用藥劑量小。 第32頁，共42頁?？寡卓癸L濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。臨床可用于治療風濕及類風濕性關節(jié)炎，強直性脊柱炎。另外保泰松有促進尿酸排泄的作用，可用于急性痛風。 不良反應較多，已少用。吡唑酮類-保泰松、羥基保泰松第33頁，共

14、42頁。第三節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥 研究進展： COX-1、COX-2既為結構酶、又為誘導酶；既參與生理過程調節(jié)，也參與病理過程演變。選擇性COX-2抑制藥可減輕對COX-1抑制，減少胃腸道不良反應；同時增加了心血管不良反應。近年來對選擇性COX-2抑制藥的利弊問題存在爭議，需綜合考慮藥物帶來的利益和風險。第34頁，共42頁。選擇性COX-2抑制藥，抗炎作用強，不良反應少。常用于類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經的治療。尼美舒利（nimesulide）第35頁，共42頁。抑制 COX-2作用強于 COX-1，不影響TXA2合成。抗炎作用強，有解熱鎮(zhèn)痛作用。用于緩解風濕、類風濕關節(jié)

15、炎、骨關節(jié)炎的治療，也用于術后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經。不良反應較小，有肝毒性的報道。對COX-1影響小，對胃腸道、腎臟、血小板功能影響小。對有血栓形成傾向者應慎用。心血管副作用：增加白細胞血管內皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心臟血栓形成等。塞來昔布（celecoxib）第36頁，共42頁。 萬絡（羅非昔布）由默克公司于上世紀90年代推出，因能避免傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥引起的胃腸出血副作用，一度暢銷全球。但后來有研究證實，服用萬絡后，出現(xiàn)心臟病、卒中和其他嚴重不良反應的風險成倍提高。默克公司迫于壓力于2004年9月在全球范圍內停售萬絡，隨后陷入一連串法律糾紛和訴訟案。第37頁，共42頁。常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥復方制劑 成分與含量（g/片）名稱 乙酰 非那 氨基 鹽酸偽 咖啡 苯巴 氯苯 用法 水楊酸 西丁 比林 麻黃堿 因 比妥 那敏復方阿司 0.22 0.15 0.035 1-2片/次匹林片(APC) 3次/日復方氯苯 0.2268 0.162 0.0324 0.002 同上 那敏片氨啡咖片 0.15 0.1 0.03 同上去痛片 0.15 0.15 0.05 0.015 同上銀得菲 0.325 0.03 0.002 同上第38頁，共42頁。 氨酚待因片：為對乙酰氨基酚和可待因組成