1、藥品不良反應(yīng)的基本知識(shí)吉少靈藥劑科12021/7/20 星期二（一） 藥品不良反應(yīng)的定義：1 藥品不良反應(yīng)的定義： 根據(jù)WHO的定義，我國(guó)將藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction, ADR)定義為藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)等。 22021/7/20 星期二藥品不良反應(yīng)基本概念 副作用（Side effect） 是指在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的不適反應(yīng)。毒性作用（Toxic effect） 由于病人的個(gè)體差異，病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加、在治療量時(shí)出現(xiàn)的毒性反

2、應(yīng)。因服用劑量過(guò)大而發(fā)生的毒性作用，不屬于藥物的不良反應(yīng)。后遺反應(yīng)（After effect） 指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在。 變態(tài)反應(yīng)（Allergic effect） 藥物刺激機(jī)體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。根據(jù)其變態(tài)反應(yīng)發(fā)生速度不同，分為速發(fā)型（、型）和遲發(fā)型（型）兩類。繼發(fā)反應(yīng)（Secondary effect） 由于藥物的治療作用所引起的不良后果，如二重感染（重復(fù)感染，是指長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘機(jī)生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生新的感染的現(xiàn)象 ）菌群失調(diào)。特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)（Idionsyncratic reaction） 指少數(shù)病

3、人用藥后，發(fā)生與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的反應(yīng)。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者服伯氨喹啉發(fā)生溶血癥。三致作用（致癌、致畸和致突變）32021/7/20 星期二（二）、 為什么要開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)42021/7/20 星期二1.據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料表明，全世界的1/3死亡病歷的死因不是疾病本身，而是藥品不良反應(yīng)和藥物濫用所致。我國(guó)人口眾多，使用藥品的機(jī)會(huì)多，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的機(jī)率也高，由于我國(guó)處于初級(jí)階段，人們對(duì)藥品能帶來(lái)不良反應(yīng)的概念還不十分清楚，加上客觀上醫(yī)護(hù)人員的素質(zhì)和診治疾病的能力有限，誤診誤治、不合理用藥甚至濫用藥品現(xiàn)象相當(dāng)普遍。即使發(fā)生了ADR也不容易引起足夠的重視。從一些國(guó)家的統(tǒng)

4、計(jì)資料看：住院病人中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10-20%；有5%的住院病人是因藥物不良反應(yīng)入院的。我國(guó)尚未做過(guò)類似統(tǒng)計(jì)，但估計(jì)數(shù)字不會(huì)低于國(guó)外。國(guó)內(nèi)外曾經(jīng)發(fā)生的令人震驚的重大藥害事件，如1961年首先在德國(guó)發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)停引起海豹兒”；1922年在歐洲發(fā)現(xiàn)并于11年后證實(shí)“氨基比林引起粒細(xì)胞減少癥”；1982年我國(guó)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)“四咪唑引起遲發(fā)性腦病”；以及氨基糖甙類抗生素藥物致聾、精神藥物成癮等，引起了發(fā)達(dá)國(guó)家的警覺(jué)，從六十年代起先后開(kāi)展了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，采取各種手段和措施，避免和減少藥害蔓延。我國(guó)在這方面比國(guó)外至少落后二十年。52021/7/20 星期二2. 藥品不良反應(yīng)的危害性根據(jù)WH

5、O和其它國(guó)家調(diào)查的結(jié)果測(cè)算，我國(guó)每年5000萬(wàn)病人住院，其中至少250萬(wàn)人與ADR有關(guān)，50萬(wàn)人屬于嚴(yán)重反應(yīng)，這部分人每年可引起19萬(wàn)多人死亡。62021/7/20 星期二3.藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的必要性 1. 藥品上市前研究的局限性（1）病例少。期臨床試驗(yàn)2030例，期 臨床試驗(yàn)100例，期臨床試驗(yàn)300例以上；（2）研究時(shí)間短，觀察期相應(yīng)較短；（3）實(shí)驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄。上市前藥品不具備 在特殊患者人群（如老年、兒童患者）中使用的經(jīng)驗(yàn)；72021/7/20 星期二（4）目的單純。觀察指標(biāo)只限于試驗(yàn)所規(guī)定的內(nèi)容，未列入試驗(yàn)內(nèi)容的一般不予評(píng)價(jià)。 所以，新藥的有效率、長(zhǎng)期效應(yīng)、不良反應(yīng)、新的適應(yīng)癥，以

6、及在臨床實(shí)踐中存在的可影響藥效的多種因素，在藥品上市前均缺少研究。82021/7/20 星期二4、醫(yī)療費(fèi)用增加帶來(lái)經(jīng)濟(jì)上重大損失WHO：由于ADR住院患者1020%，其中死亡5%；不發(fā)達(dá)國(guó)家高于發(fā)達(dá)國(guó)家。美國(guó)：有2.5億人口。住院患者嚴(yán)重ADR6.7%，死亡0.32%；占死因第4位，僅次于心臟疾患、癌癥與中風(fēng)。由藥源性病癥帶來(lái)的損失高達(dá)$760億；英國(guó)：有5000萬(wàn)人口，每年用于救治ADR受害者的費(fèi)用可達(dá)26億英磅，約合$39億。中國(guó)：預(yù)計(jì)2025萬(wàn)人死亡；增加醫(yī)療費(fèi)￥40億。92021/7/20 星期二（三）藥品不良反應(yīng)報(bào)告 102021/7/20 星期二1.我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告的原則 可疑

7、即報(bào)，報(bào)告者不需要待有關(guān)藥品與不良反應(yīng)的關(guān)系 肯定后才作呈報(bào)2.我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的范圍 （1）上市5年以內(nèi)的藥品和列為國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的藥品，報(bào)告該藥品所引起的所有不良反應(yīng)。（2）上市5年以后的藥品，主要報(bào)告該藥品引起的嚴(yán)重、罕見(jiàn)或新的不良反應(yīng)。112021/7/20 星期二3.藥品不良反應(yīng)報(bào)告程序122021/7/20 星期二醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)小組 醫(yī) 護(hù) 藥 師 師 師 省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心 國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心132021/7/20 星期二（四）ADR的藥理學(xué)分型可分為 A 、B、C三型（1）A型是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)的，常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，

8、發(fā)生率高，但死亡率低。副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型不良反應(yīng)。（2） B型 一種與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測(cè)。常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)。發(fā)生率低，但死亡率高。過(guò)敏反應(yīng)和特異質(zhì)都屬于此類。142021/7/20 星期二C型不良反應(yīng) 這類不良反應(yīng)一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期長(zhǎng)，沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。C型不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理有些與癌癥、畸胎的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，有些尚在深入探討中。 比如致畸、致癌、致突變。152021/7/20 星期二（五）藥品不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)限新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)報(bào)告，其中死亡病例須立即報(bào)告，其他藥品不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在3

9、0日內(nèi)報(bào)告。162021/7/20 星期二（六）ADR監(jiān)測(cè)工作的背景沙利度安事件（1961年反應(yīng)停事件）：沙利度安于1956年首先在西德上市。因它能有效地改善妊娠反應(yīng)，迅速風(fēng)行于歐洲、亞洲、澳洲、北美（不包括美國(guó)）、拉丁美洲等17個(gè)國(guó)家。1961年以后，這些國(guó)家忽然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短，甚至沒(méi)有臀部，手和腳直接連在身體上，有的嬰兒還有心臟和消化道畸形，多發(fā)神經(jīng)炎等。 經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期流行病學(xué)調(diào)查研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明“海豹肢畸形”是由于患兒母親在妊娠服用沙利度安所致。僅當(dāng)時(shí)的西德就有60008000例，日本1000例。另外多發(fā)神經(jīng)炎1300例。172021/7/20 星期二 19661969

10、年間，美國(guó)波士頓婦科醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)8名青少年婦女患陰道腺癌 。通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)懷孕期間服用過(guò)己烯雌酚的母親，所生女兒到青少年時(shí)期患此癌癥的危險(xiǎn)性比對(duì)照組的女兒大130倍，相對(duì)危險(xiǎn)度132。醫(yī)務(wù)人員在此基礎(chǔ)上又?jǐn)U大調(diào)查，在其它地方也證明了這種情況。美國(guó)FDA此后禁止孕婦使用己烯雌酚，避免了類似癌癥的重復(fù)發(fā)生。 182021/7/20 星期二 2006年亮菌甲素事件，在中山大學(xué)附屬三院已經(jīng)造成9人死亡。 主要有處方中的“丙二醇”被化工原料“二甘醇”所代替。 2008年刺五加事件 黑龍江省完達(dá)山制藥廠(2008年1月更名為黑龍江省完達(dá)山藥業(yè)股份有限公司)生產(chǎn)的刺五加注射液被衛(wèi)生部和國(guó)家食品

11、藥品監(jiān)督管理局緊急叫停。原因是云南省紅河州第四人民醫(yī)院6名患者使用了上述注射液后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中有3例死亡。 經(jīng)調(diào)查，該批藥品的樣品已被細(xì)菌污染。192021/7/20 星期二（七）我國(guó)ADR工作回顧202021/7/20 星期二1998年3月，我國(guó)正式加入WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃組織，成為成員國(guó)； 1999年衛(wèi)生部“藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心”并入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，更名為“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心”；2001年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)中心開(kāi)通；2001年11月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度建立。212021/7/20 星期二2003年9月1日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心首次向社會(huì)公開(kāi)發(fā)布了藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)。2007年12月6日，藥品召回管理辦法正式發(fā)布，充分體現(xiàn)藥品安全企業(yè)第一責(zé)任人意識(shí)，標(biāo)志著我國(guó)藥品監(jiān)督