1、通過本次講座，您將會(huì)了解什么是乙肝乙肝的抗病毒治療乙肝治療的藥物選擇耐藥的風(fēng)險(xiǎn)如何預(yù)防耐藥的發(fā)生？什么是乙肝？什么是乙型肝炎？ 乙肝（乙型肝炎） 是由乙型肝炎病毒（HBV）侵襲肝臟而引起的一種傳染性疾病。在中國，乙肝為十大傳染病“之首”感染乙肝病毒后，通常會(huì)有哪些表現(xiàn)？嚴(yán)重癥狀嚴(yán)重的惡心、嘔吐、黃疸、腹脹無任何癥狀輕微癥狀發(fā)燒，乏力關(guān)節(jié)、肌肉疼痛厭食、輕微的惡心和嘔吐急性感染后超過6個(gè)月，HBV仍未被清除，轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸腋?。慢性乙肝的特點(diǎn)為：一般沒有明顯癥狀HBV仍在不斷復(fù)制肝臟仍在不斷受損什么是慢性乙肝？乙肝是一種危險(xiǎn)性很高的疾病慢性乙肝治療不及時(shí)，可發(fā)展為肝硬化和肝癌肝炎肝硬化肝癌失代償肝硬

2、化（死亡）肝癌死亡35萬人/年HBV DNA越高，肝硬化和肝癌的發(fā)生率就越高慢性乙肝乙肝的抗病毒治療各國指南慢性乙肝的治療目標(biāo)美國治療規(guī)范清除或顯著抑制HBV病毒復(fù)制 以防止肝臟疾病進(jìn)展至肝硬化進(jìn)而導(dǎo)致肝衰竭或HCC，并最終導(dǎo)致死亡或需肝移植AASLD 2007 指南達(dá)到HBV復(fù)制的長期抑制 及肝臟疾病的緩解。最終的目標(biāo)為防止肝硬化、肝衰竭及HCC的發(fā)生Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 中國乙肝防止指南中國 2005

3、 指南最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。國內(nèi)外的權(quán)威指南一致認(rèn)為： 需持續(xù)抑制HBV DNA的復(fù)制從而 防止肝病進(jìn)展至肝硬化防止肝衰竭和 HCC防止肝病相關(guān)的肝移植和死亡 慢性乙肝需長期抗病毒治療乙肝治療的藥物選擇？治療慢性乙肝，主要有兩大類抗病毒藥物干擾素核苷類藥物干擾素治療有哪些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)？干擾素是通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力達(dá)到治療目的。優(yōu)點(diǎn)：療程固定缺點(diǎn)：為注射制劑，使用不方便副作用較大，禁忌癥較多耐受率低核苷類藥物治療有哪些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)？核苷類藥物直接抑制病毒復(fù)

4、制優(yōu)點(diǎn)：能夠直接抑制HBV復(fù)制為口服制劑，使用方便安全性較好缺點(diǎn)：有耐藥性療程不確定核苷類藥物的分類及其耐藥特點(diǎn)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)L-核苷類似物：如拉米夫定、替比夫定等 耐藥發(fā)生率高無環(huán)碳磷酸鹽化合物：如阿德福韋 耐藥發(fā)生率較低脫氧鳥苷類似物：如恩替卡韋 耐藥發(fā)生率極低核苷類似物耐藥數(shù)據(jù)的比較對(duì)阿德福韋的基因型耐藥率3HBeAg(-) 患者0311182902040608010012345Year of treatment耐藥發(fā)生累積可能性(%)對(duì)拉米夫定的基因型耐藥率2HBeAg(+) 患者234655716502040608010012345耐藥發(fā)生率 (%)Year of treatment1

5、. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 supp

6、l 1):222A (Oral 91). HBeAg(+)和 (-) 患者博路定的基因型耐藥率10204060801001234Year of treatment耐藥發(fā)生累積可能性(%)1%1%1%5020406080100Year of treatment耐藥累積發(fā)生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐藥而導(dǎo)致的病毒反彈率4,542239123451%什么是乙肝病毒耐藥？乙肝病毒耐藥是由于乙肝在抗病毒治療過程中乙肝病毒（HBV）的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，原本對(duì)它有效的藥物失去了作用，從而導(dǎo)致藥物的治療效果下降，疾病反彈。乙肝病毒是以遺傳物質(zhì)乙肝病毒 DNA為基礎(chǔ)不斷進(jìn)行復(fù)制、

7、繁衍的。影響耐藥發(fā)生的主要因素有哪些？因素一：對(duì)病毒的抑制能力血液中的病毒水平越低（或病毒復(fù)制越不活躍），發(fā)生耐藥變異的幾率越低。病毒的水平越低，耐藥發(fā)生的幾率越低0-8-6-4-2HBV DNA (log10 拷貝/毫升)恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋-6.9-5.4-6.5-3.6不同藥物抑制病毒的能力比較TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182Marc

8、ellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16強(qiáng)弱因素二：病毒變異需要突破的屏障病毒發(fā)生耐藥，需要突破藥物的基因屏障，這些基因屏障就象是阻止病毒變異后攻城掠地的防御工事。不同的藥物基因屏障高低不同?；蚱琳细叩乃幬?，耐藥發(fā)生率低低耐藥屏障的藥物拉米夫定、阿德福韋、替比夫定等藥物，由于藥物中只有1道抵抗病毒變異的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐藥容易發(fā)生。高耐藥屏障的藥物而恩替卡韋由于藥物中有3道抵抗病毒變異的屏障，病毒難以突破這3道屏障的重重保護(hù)，耐藥發(fā)生的機(jī)率極低。耐藥基因屏障越高，耐藥發(fā)生的幾率越低因素三：用藥的依從性（用藥習(xí)慣及治療態(tài)度）病毒耐藥的

9、發(fā)生跟患者的用藥習(xí)慣及治療態(tài)度有很大的關(guān)系：一些患者在服藥時(shí)見好就收、吃吃停停，病毒沒有徹底被抑制，更容易發(fā)生變異，從而助長了耐藥的發(fā)生。一些患者在發(fā)生耐藥后，就對(duì)治療失去信心，不再進(jìn)行治療，失去對(duì)疾病的控制，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。耐藥的風(fēng)險(xiǎn)藥物失效病情惡化產(chǎn)生多種藥物耐藥，給以后的治療帶來困難治療費(fèi)用大大增加耐藥后的治療困境耐藥會(huì)導(dǎo)致哪些嚴(yán)重后果？使用拉米夫定（替比夫定）等高耐藥的藥物治療發(fā)生耐藥后，將出現(xiàn)嚴(yán)重的后果：耐藥發(fā)生后，原本有效的藥物對(duì)病毒的抑制作用消失：導(dǎo)致HBV DNA水平再次升高，病毒復(fù)制卷土重來ALT水平等指標(biāo)再次升高肝臟損傷加重，病情惡化，使發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大

10、大增加肝移植失敗風(fēng)險(xiǎn)加大藥物失效病情惡化產(chǎn)生對(duì)多種藥物耐藥，給以后的治療帶來困難耐藥變異發(fā)生后，不但以前使用的藥物會(huì)失去作用，還會(huì)使以后使用的其他藥物療效下降，產(chǎn)生對(duì)多種藥物的耐藥。換藥再耐藥耐藥再換藥耐藥發(fā)生后限制了后續(xù)治療的選擇，進(jìn)行換藥或加藥治療產(chǎn)生的多種藥物耐藥，將使患者陷入耐藥、換藥、再耐藥的迷途困境，治療之路越走越窄一旦耐藥變異發(fā)生，原先有效的藥物失效，換用或加用其它藥物進(jìn)行治療時(shí)，往往需要加大使用劑量，將使治療的成本大大增加治療費(fèi)用增加耐藥發(fā)生后的治療困境可以考慮的治療策略：停止現(xiàn)有治療繼續(xù)現(xiàn)有治療加用另一種抗病毒藥物改用另一種抗病毒藥物?還需要考慮藥物的交叉耐藥Fung SK

11、& Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:10131026Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693拉米夫定(或LdT)耐藥后臨床治療選擇耐藥后的援救治療 改用恩替卡韋 藥量加大，療效不如初治好 費(fèi)用高，是初治的2倍 繼續(xù)使用拉米夫定(或LdT)再加上阿徳福韋 費(fèi)用高，療效弱 多重耐藥 改用恩替卡韋加阿徳福韋? 費(fèi)用高如何預(yù)防耐藥的發(fā)生？預(yù)防耐藥避免不必要的治療重視初治，初始治療選用強(qiáng)效且低耐藥的藥物用藥監(jiān)測早期治療無應(yīng)答的患者改用其他藥物治療提高用藥的依從性2耐藥發(fā)生率最低1抗病毒能力最強(qiáng) 肝病領(lǐng)域最具權(quán)威的國際性學(xué)術(shù)組織之一美國肝臟病學(xué)會(huì)(AASLD)，于2007年公布的最新全球性“乙肝防治指南” 明確指出： 首選的核苷類藥物應(yīng)滿足下面兩個(gè)條件預(yù)防耐藥第一步選藥很重要Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539 對(duì)于乙肝治療耐藥的預(yù)防，養(yǎng)