1、 第一章緒言1.1實(shí)習(xí)地點(diǎn)實(shí)習(xí)地點(diǎn)為宜昌天仁制藥有限公司和武漢工程大學(xué)大化工中心。1.2實(shí)習(xí)目的畢業(yè)實(shí)習(xí)是重要的實(shí)踐教學(xué)環(huán)節(jié)。畢業(yè)實(shí)習(xí)進(jìn)一步強(qiáng)化學(xué)生的工程化素質(zhì)，使學(xué)生綜合運(yùn)用所學(xué)專業(yè)知識(shí)以獲得獨(dú)立工作的能力和理論聯(lián)系實(shí)際能力，為培養(yǎng)應(yīng)用性專業(yè)技術(shù)人才提供有力保障。1.3實(shí)習(xí)任務(wù)在畢業(yè)實(shí)習(xí)中，通過(guò)對(duì)一個(gè)特定的典型化學(xué)合成藥車間-甲磺酸培氟沙星原料藥車間的全面熟悉，要求學(xué)生完成下面的基本任務(wù)：了解并掌握化學(xué)合成藥物的工藝特點(diǎn)和工程特點(diǎn)，獲得化學(xué)合成藥物的生產(chǎn)實(shí)踐知識(shí)，同時(shí)，對(duì)制藥的生產(chǎn)和管理形成一個(gè)系統(tǒng)的概念，為今后走上工作崗位或進(jìn)一步學(xué)習(xí)打下一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；從思想觀念上加強(qiáng)學(xué)生重視實(shí)踐精神，從

2、情感上貼近一線工人群眾；提高學(xué)生觀察分析生產(chǎn)工藝的能力，使學(xué)生體驗(yàn)用理論知識(shí)來(lái)指導(dǎo)收集和整理生產(chǎn)技術(shù)資料的基本方法。1.4實(shí)習(xí)要求在指導(dǎo)教師的引導(dǎo)下，深入到各個(gè)具體生產(chǎn)崗位（主要包括甲基化工段、成鹽工段和精制工段），要求學(xué)生完成下面的基本要求：1熟悉實(shí)習(xí)品種的中、英文名稱，化學(xué)結(jié)構(gòu)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用途，包裝規(guī)格等；了解相關(guān)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，生產(chǎn)規(guī)模和主要原料消耗定額，車間的GMP布置；掌握實(shí)習(xí)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，了解其國(guó)內(nèi)外有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成路線；4掌握實(shí)習(xí)車間的生產(chǎn)工藝流程、控制點(diǎn)，主要操作工序、操作條件；5掌握各主要設(shè)備的結(jié)構(gòu)、尺寸、性能及工作原理，能源條件，節(jié)能措施；6掌握實(shí)習(xí)產(chǎn)品中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3、，熟悉相關(guān)的“三廢”防治與綜合利用；7熟悉車間的布置方法，技術(shù)安全措施，衛(wèi)生要求，生產(chǎn)組織和技術(shù)管理形式；了解實(shí)習(xí)車間存在的問(wèn)題，曾采取或打算采取的改進(jìn)措施。在大化工中心練習(xí)設(shè)備和管道拆裝。1.5實(shí)習(xí)人員組成指導(dǎo)教師：古雙喜老師、劉慧老師、祝宏老師、肖艷華老師。實(shí)習(xí)學(xué)生：制藥工程卓越工程師班全體同學(xué)。1.6實(shí)習(xí)時(shí)間安排2016年7月1日7月7日2016年7月8日2016年8月26日9月4日2016年9月5日2016年9月5日9月19日2016年9月19日2016年9月20日9月24日配；2016年9月25日10月8日教師進(jìn)行實(shí)習(xí)前的準(zhǔn)備工作；實(shí)習(xí)動(dòng)員大會(huì)；完成預(yù)實(shí)習(xí)報(bào)告實(shí)習(xí)隊(duì)出發(fā)；現(xiàn)場(chǎng)實(shí)習(xí)與教

4、學(xué),完成實(shí)習(xí)筆記和現(xiàn)場(chǎng)答辯;離廠、返校；武漢工程大學(xué)大化工中心實(shí)訓(xùn)工藝流程的組完成實(shí)習(xí)報(bào)告和考核。1.7實(shí)習(xí)工廠基本情況171公司全稱和地址宜昌天仁藥業(yè)有限責(zé)任公司地處舉世矚目的長(zhǎng)江三峽工程所在地，世界水電之都-宜昌市。172企業(yè)文化新成立的宜昌天仁藥業(yè)將繼承和發(fā)揚(yáng)原所屬宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司的生產(chǎn)和質(zhì)量管理模式，不斷求真務(wù)實(shí)，不斷強(qiáng)化內(nèi)部管理。目前公司有健全質(zhì)量管理體系，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。在以后的發(fā)展中將以甲磺酸培氟沙星、苯丙醇原料藥生產(chǎn)為依托，尋求合作開(kāi)發(fā)新的原料藥生產(chǎn)，不斷擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模和銷售市場(chǎng)，使其成為宜昌地區(qū)一個(gè)新型的符合GMP要求的化學(xué)原料藥生產(chǎn)基地。宜昌天仁藥業(yè)秉承“天地之間，仁愛(ài)

5、為先”的制藥理念，尋求合作開(kāi)發(fā)新的原料藥生產(chǎn)，不斷擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模和銷售市場(chǎng)，立志發(fā)展成為具有國(guó)際先進(jìn)水平的化學(xué)原料藥生產(chǎn)，研發(fā)基地。，1.7.3公司產(chǎn)品品名ProductNameCAS號(hào)CASNo.分子式Molecularformula分子量Molecularweight標(biāo)準(zhǔn)Standard鹽酸伐昔洛韋ValacyclovirHcl124832-275C18H20N6O4HCL360.80CP2010/USP34/EP7甲磺酸培氟沙星PefloxacinMesylate70458-95-6C17H20FN3O3CH3O2S2H2O565.49CP2010/BP2004/EP6EDMF苯丙醇1-P

6、henyl-1-Propano93-54-9C9H12O136.19CP2010l葡萄糖酸依諾沙星EnoxacinGluconate471-53-4C15H17FN4O3C6H12O7H2O534.53InHouse替米沙坦Telmisartan144701-484C33H3ON4O2514.63InHouse/EP6鹽酸左布比卡因LevobupivacaineHcl27262-48-2C18H28N2OHCL324.94Developing鹽酸阿比朵爾ArbidolHcl131707-238C22H28BrCLN2O4S531.89Developing鹽酸普拉克索PramipexoleHcl

7、191217-819C10H17N3S2HCLH2O302.26EP7安立生坦Ambrisentan177036-941C22H22N2O4378.42Developing米氮平Mirtazapine85650-52-8C17H19N3265.35USP34鹽酸達(dá)克羅寧DyclonlneHydrochloride536-43-6C18H27NO2HCl325.87Developing他達(dá)拉非Tadalafil171596-295C22H19N3O4389.40Developing公司是一家通過(guò)了國(guó)家GMP認(rèn)證的高科技醫(yī)藥中間體企業(yè)，目前公司主要生產(chǎn)的產(chǎn)品有5種：甲磺酸培氟沙星原料藥（國(guó)藥準(zhǔn)字H

8、10950213）,苯丙醇原料藥（國(guó)藥準(zhǔn)字H42021987），葡萄糖酸依諾沙星原料藥（國(guó)藥準(zhǔn)字H20055143），鹽酸伐昔洛韋原料藥（國(guó)藥準(zhǔn)字H20058683）和替米沙坦原料藥（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060793）。174企業(yè)發(fā)展歷史2004年2月由宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司以本公司擁有的甲磺酸培氟沙星、苯丙醇兩種化學(xué)原料藥的生產(chǎn)專有技術(shù)作為投資，聯(lián)合多位自然人共同出資成立，注冊(cè)資本100萬(wàn)元，主要經(jīng)營(yíng)化學(xué)原料藥的生產(chǎn)和銷售。目前擁有年產(chǎn)20噸甲磺酸培氟沙星原料藥和年產(chǎn)20噸苯丙醇原料藥的生產(chǎn)車間，其中甲磺酸培氟沙星原料藥為第三代喹諾酮類廣譜抗菌新藥，具有廣譜的抗菌作用和優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特征等特點(diǎn)

9、，1992年取得國(guó)家二類新藥證書生產(chǎn)以來(lái)，具有十幾年的生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)工藝不斷成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，已成為國(guó)內(nèi)最大的甲磺酸培氟沙星原料藥生產(chǎn)廠家，國(guó)內(nèi)幾乎全部甲磺酸培氟沙星制劑生產(chǎn)廠家都使用我公司生產(chǎn)的原料藥，市場(chǎng)占有率95%以上。2003年產(chǎn)量13.5噸，銷售收入742.5萬(wàn)元。苯丙醇原料藥是宜昌人福藥業(yè)獨(dú)家研制并生產(chǎn)的治療膽道疾病的原料藥，自1984年生產(chǎn)以來(lái)，具有該產(chǎn)品的獨(dú)家生產(chǎn)工藝和悠久的生產(chǎn)歷史，是國(guó)內(nèi)僅有的兩個(gè)苯丙醇原料藥生產(chǎn)廠家之一，2003年產(chǎn)量7.7噸，銷售收入138.6萬(wàn)元，2004年在宜昌人福藥業(yè)的統(tǒng)一產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整中，苯丙醇原料藥遷建至宜昌天仁藥業(yè)進(jìn)行GMP改造。第二章實(shí)

10、習(xí)產(chǎn)品概述2.1實(shí)習(xí)產(chǎn)品的中英文名稱中文名稱：甲磺酸培氟沙星JiahuangsuanPeifushaxing英文名稱：PefloxacinMesylate2.2實(shí)習(xí)產(chǎn)品的藥典信息【通用名】：甲磺酸培氟沙星【化學(xué)名】：1-乙基-6-氟-7-4-甲基哌嗪-1-基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸甲磺酸二水合物【CAS】：70458-95-6【分子式】：C17H20FN303CH4O3S2H2O【結(jié)構(gòu)式】：【分子量】：465.49【性狀】：應(yīng)為白色至微黃色結(jié)晶性粉末【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】：中國(guó)藥典2010年版二部(按無(wú)水物計(jì)算，含培氟沙星(CHFNO)172033不得少于76.4%。)2.3實(shí)習(xí)產(chǎn)品的用途甲

11、磺酸培氟沙星是喹諾酮類抗菌藥，為醫(yī)保類處方藥?？芍委熡膳喾承敲舾芯碌母鞣N感染：尿路感染；呼吸道感染；耳、鼻、喉感染；婦科、生殖系統(tǒng)感染；腹部和肝、膽系統(tǒng)感染；骨和關(guān)節(jié)感染；皮膚感染；敗血癥和心內(nèi)膜炎；腦膜炎。制劑有甲磺酸培氟沙星片、甲磺酸培氟沙星注射液、甲磺酸培氟沙星膠囊三種。2.4實(shí)習(xí)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)廠家地址生產(chǎn)廠家湖北欣欣佳麗生物科技有限公司湖北能仁醫(yī)藥化工有限公司湖北大華偉業(yè)醫(yī)藥化工有限公司上海江來(lái)生物科技有限公司上海博頓生物化工有限公司上海信守化工有限公司廣東虎傲化工有限公司廣東和為化工有限公司廣東森迪生物科技有限公司河南艾克姆化工有限公司河南威連實(shí)業(yè)有限公司河南惠康化工產(chǎn)品有

12、限公司浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司浙江三信化工有限公司浙江達(dá)諾藥業(yè)有限公司第三章實(shí)習(xí)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝3.1生產(chǎn)工藝流程框圖甲酸、乙醇、甲醛諾氟沙星、活性炭甲基過(guò)濾蒸餾中和離心T成鹽過(guò)濾結(jié)晶離心精制過(guò)濾結(jié)晶離心成品3.2生產(chǎn)工藝操作過(guò)程3.2.1甲基化工序H3CSO3H/h2o原料名稱規(guī)格含量（）投料比備注諾氟沙星藥用295.01重量甲酸工業(yè)285.01.5體積甲醛工業(yè)36.737.41體積乙醇工業(yè)280.51體積活性炭藥用1/21重量操作步驟:依次向甲基化罐中加入諾氟沙星、甲酸、甲醛，加熱至100C,開(kāi)始回流2小時(shí)；降溫至80C加入活性炭，再升溫至100C，回流半小時(shí)；降溫至60C，加入乙醇，攪拌5分鐘，

13、趁熱壓濾至中和罐，壓濾渣送“三廢”處理。3.2.2中和工序HCOOH十NH3H20HCOONH4+H20原料名稱規(guī)格含量（）投料比備注甲基化反應(yīng)液混合物1氨水自制13-15適量緩慢滴加操作步驟:接甲基化罐溶反應(yīng)液，攪拌，冷卻，加入氨水，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)45C。當(dāng)反應(yīng)液pH值在7.07.5時(shí)，停止加氨水，靜置1小時(shí)，離心，用去離子水洗濾餅pH值在6.06.5，繼續(xù)離心3小時(shí)，檢驗(yàn)，得甲基化物，理論收率99%（以諾氟沙星計(jì)），母液送“三廢”處理。甲酸無(wú)色透明無(wú)懸 323成鹽工序:J；嚴(yán)心吩。,囂爲(wèi)H.嘶丿I沁OHN/L.wJ1CjHOH川1丿k原料名稱規(guī)格含量（）投料比備注甲基化物自制297.0

14、1摩爾甲烷磺酸工業(yè)299.01.05摩爾乙醇工業(yè)282.54.65重量乙醇工業(yè)951/27.8重量活性炭藥用1/27.8重量操作步驟:在成鹽罐中加入甲基化物（含水量約7.9%），乙醇（82.5%），然后加入甲烷磺酸，升溫至78C,回流1小時(shí)；降溫至60C，加入活性炭，升溫至78C，回流1小時(shí)后，壓濾至結(jié)晶罐；降溫-10C使之冷卻結(jié)晶，離心分離，用95%的乙醇洗滌濾餅，檢驗(yàn)，得成鹽物，理論收率91.29%（以諾氟沙星計(jì)），壓濾渣送“三廢”處理，母液泵入粗品母液貯槽。3.2.4精制工序原料名稱規(guī)格含量（）投料比備注成鹽物自制298.01重量乙醇工業(yè)286.04.65重量乙醇工業(yè)951/27.8重量

15、活性炭藥用1/11重量操作步驟:在精制罐中加入乙醇（86%）、成鹽物，升溫至45C，使成鹽物溶解后，再加入活性炭，升溫至78C，回流30分鐘，壓濾至結(jié)晶罐，降溫-10C使之冷卻結(jié)晶，離心分離，用乙醇（95%）洗滌濾餅，母液回收至精母蒸餾崗位，濾餅自然風(fēng)干，檢驗(yàn)，得產(chǎn)品，理論收率88.24%（以諾氟沙星計(jì)），壓濾渣送“三廢”處理，母液泵入精品母液貯槽。3.2.5粗品母液分餾工序?qū)⒋制纺敢嘿A槽中母液泵入分憎罐，常壓分憎收集7780C的憎分，當(dāng)內(nèi)溫升至90C時(shí)，停止分憎，乙醇回收率為79.94%（以95%濃度計(jì)），殘液趁熱放入甲基物回收結(jié)晶罐中，冷卻后，用適量氨水中和至pH7.07.5時(shí)，停止加氨水

16、，靜置1小時(shí)，離心，用去離子水洗濾餅pH值在6.06.5，繼續(xù)離心3小時(shí)，檢驗(yàn)，得甲基物，回收率為2.0%（以甲基物投料量計(jì)），母液送“三廢”處理。3.2.6精品母液分館工序?qū)⒋制纺敢嘿A槽中母液泵入分憎罐，常壓分憎收集7780C的憎分，當(dāng)內(nèi)溫升至90C時(shí)，停止分憎，乙醇回收率為80.65%（以95%濃度計(jì)），殘液趁熱放入甲基物回收結(jié)晶罐中，冷卻后，用適量氨水中和至pH7.07.5時(shí)，停止加氨水，靜置1小時(shí)，離心，用去離子水洗濾餅pH值在6.06.5，繼續(xù)離心3小時(shí)，檢驗(yàn)，得甲基物，回收率為3.0%（以甲基物投料量計(jì)），母液送“三廢”處理。3.3“三廢”處理及綜合利用本生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的母液，主要

17、含有甲酸鍍、甲磺酸鍍等氨鹽類化合物，常壓蒸憎濃縮出90%水分后，在燃料或助燃材料存在下，與壓濾渣一起，在“三廢”焚燒爐內(nèi)，全部焚燒，完成無(wú)害化處理工作。3.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.4.1原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱性狀諾氟沙星結(jié)晶粉末檢測(cè)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)氟（）5.4（干品）干燥失重（）5.0有關(guān)物質(zhì)（）1.0含量測(cè)定（）95.0（干品）熔點(diǎn)（0C）218224色度（Pt-Co）20號(hào)類白色或淡黃色3.4.2中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)名稱項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法培氟沙星外觀淡黃色結(jié)晶性粉末含量97.0非水滴定法水分25.0%（正批）30.0%（回收）干燥失重法甲磺酸培氟沙星粗品外觀類白色或淡黃色結(jié)晶性粉末含量98.0%中和法濕度10

18、.0%（正批）20.0%（回收）自然干燥失重法水分8.5%干燥失重法甲醛甲烷磺酸浮物液體稠透明液體含量（）85.0氯化物（，以Cl計(jì)）0.020硫酸鹽（,以SO42-計(jì)）0.05鐵（，以Fe計(jì)）0.001含量（）36.737.4Fe含量（ppm）10含量（）99.0Fe（ppm）10Cl（ppm）500SO2-（ppm）4250色度100號(hào)無(wú)色澄清液體無(wú)色或淺黃色粘3.4.3產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品名：甲磺酸培氟沙星規(guī)格：20Kg/桶批準(zhǔn)文號(hào)：（95）衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-277號(hào) 檢驗(yàn)依據(jù)：WS-375(X-322)-95和95版中國(guó)藥典相關(guān)規(guī)定3.5工藝路線的國(guó)內(nèi)外發(fā)展動(dòng)態(tài)培氟沙星由法國(guó)Rogeobollo

19、n公司開(kāi)發(fā)，1985年首先在法國(guó)上市，國(guó)內(nèi)于1987年由湖北醫(yī)藥工業(yè)研究所率先研制，1991年批準(zhǔn)生產(chǎn)。目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)工藝主要采用諾氟沙星與甲醛、甲酸進(jìn)行甲基化反應(yīng)，加堿生成培氟沙星堿，經(jīng)分離純化后再與甲基磺酸在乙醇溶液中成鹽制得甲磺酸培氟沙星的合成工藝。這種工藝的主要問(wèn)題是產(chǎn)品收率不高，合成中產(chǎn)生大量堿性廢水?，F(xiàn)有研究表明，多聚甲醛代替液體甲醛用于合成甲磺酸培氟沙星，減少了培氟沙星堿的純化過(guò)程，去除了該步堿性廢水的生成，有利于環(huán)保治理，原料利用率有所提高，通過(guò)工藝優(yōu)化，總收率為91%，改進(jìn)后的工藝經(jīng)濟(jì)、環(huán)保，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。第四章實(shí)習(xí)產(chǎn)品的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)和市場(chǎng)前景4.1各反應(yīng)工段原輔料用量工

20、段原料名稱規(guī)格含量（）投料比備注甲基化諾氟沙星藥用95.01重量甲酸工業(yè)85.01.5體積甲醛工業(yè)36.737.41體積乙醇工業(yè)80.51體積活性炭藥用一1/21重量中和甲基化反應(yīng)液混合物一1一氨水自制1315適量緩慢滴加成鹽甲基化物自制97.01摩爾甲磺酸工業(yè)99.01.05摩爾乙醇工業(yè)82.54.65重量乙醇工業(yè)951/27.8重量活性炭藥用一1/27.8重量精制成鹽物自制98.01重量乙醇工業(yè)98.04.65重量乙醇工業(yè)951/27.8重量活性炭藥用一1/11重量4.2實(shí)習(xí)產(chǎn)品的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)以每生產(chǎn)1kg甲磺酸培氟沙星為基準(zhǔn)，用2016年市場(chǎng)估測(cè)原料價(jià)格，預(yù)測(cè)單耗成本如下：原料名稱規(guī)格單

21、耗（kg/kg）單價(jià)（元/kg）成本（兀）諾氟沙星工業(yè)品0.791000791.27甲酸工業(yè)品0.715035.62甲醛工業(yè)品0.32103.20乙醇工業(yè)品1.80814.38活性炭工業(yè)品0.1630.49氨水/34%工業(yè)品0.4831.44甲烷磺酸工業(yè)品0.258019.69純化水17.12117.12合計(jì)：883.214.2實(shí)習(xí)產(chǎn)品的市場(chǎng)價(jià)格目前，甲磺酸培氟沙星原料藥的市場(chǎng)價(jià)格為3300元/千克，而生產(chǎn)1kg甲磺酸培氟沙星所需的原料總價(jià)格為883.21元，所以具有較好市場(chǎng)前景。/X商品：甲磺酸培氟沙星膠囊規(guī)格：6粒*2板價(jià)格：20.8元XXA商品：甲磺酸培氟沙星片規(guī)格：0.2克*12片價(jià)格

22、：10元商品：甲磺酸培氟沙星乳膏規(guī)格：10克價(jià)格：21元第五章其他產(chǎn)品概述一替米沙坦中英文名稱及基本信息中文名稱：替米沙坦中文別名：4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基聯(lián)苯基-2-羧酸英文名稱：Telmisartan英文別名：4(1,4-Dimethyl-2-propyl2,6-bi-1H-benzimidazol-1-yl)methyl1,1-biphenyl-2-carboxylicacidCAS號(hào)：144701-48-4分子式：C33H30N4O2分子量：514.62二替米沙坦藥品用途高血壓用于成年人原發(fā)性高血壓的治療。降低心血管風(fēng)臉本品適用于年齡55歲及以上存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)且不能接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑治療的患者，以降低其發(fā)生心肌梗死卒中或心血管疾病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)包括冠狀動(dòng)脈疾病.外周動(dòng)脈疾病、卒中、一過(guò)性腦缺血發(fā)作或伴有終末器官損害證據(jù)的高危2型糖尿?。ㄒ葝u素依賴或非胰島素依賴）病史。替米沙坦還可以與其他必要的治療同時(shí)使用（例如降壓藥物抗血小板藥物或降脂藥）。不推薦替米沙坦與ACE抑制劑同時(shí)使用。三替米沙坦原料藥國(guó)