1、 受體阻滯劑在高血壓治療中的地位解疑西安交大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 牟建軍第1頁，共87頁。阻滯劑履歷表1894年-發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年-Ahlquist發(fā)現(xiàn)和受體1958年-發(fā)現(xiàn)受體阻滯劑1962年 - pronethalol（丙萘洛爾）臨床治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年-propranolol（心得安）上市，治療心絞痛和高血壓，發(fā)明者英國科學(xué)家布萊克(James Black) 1988年12月10日榮獲第八十八屆諾貝爾獎(jiǎng)1970s以來廣泛用于治療高血壓第2頁，共87頁。-阻滯劑是治療高血壓一線藥物1970s以來廣泛用于治療高血壓1984年JNC推薦（Arch Intern

2、Med 1984, 144:1045-1057）多年來來各權(quán)威機(jī)構(gòu)屢屢推薦1993年美國JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183）2019年美國JNC-VI（Arch Intern Med 2019, 157:2413-2446）2019年WHO/ISH（J Hypertens 2019, 17:151-183）英國，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南2019 JNC，ECS指南第3頁，共87頁。對阻滯劑用于降壓治療的質(zhì)疑第4頁，共87頁。-阻滯劑在降壓方面的弱勢某些-阻滯劑（非選擇性、水溶性）長期應(yīng)用對血糖、血脂產(chǎn)生不利影響；某些-阻滯劑（非選擇性、水溶

3、性）長期應(yīng)用造成肢端循環(huán)減弱； -阻滯劑(阿替洛爾)對中心動(dòng)脈壓降低作用較弱；-阻滯劑在降低心血管事件以外（腦卒中）的證據(jù)不足。第5頁，共87頁。0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例 (%)心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的聯(lián)合終點(diǎn)氯沙坦阿替洛爾LIFE: 主要聯(lián)合終點(diǎn)研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾 (n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險(xiǎn)性下降 13.0%, p=0.021未校正危

4、險(xiǎn)性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2019;359:995-1003.危險(xiǎn)病人數(shù)第6頁，共87頁。依治療意愿LIFE: 新診斷糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾 (N=3979)氯沙坦 (N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危險(xiǎn)性下降 25 %, p0.001未校正危險(xiǎn)性下降 25 %, p0.001B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March

5、17-20, 2019.到達(dá)終點(diǎn)比率第7頁，共87頁。Lancet報(bào)告了Lindholm薈萃分析，心血管疾病的一級預(yù)防中，高血壓患者在采用受體阻滯劑長期治療期間，與其他降壓藥的比較中沒有獲得更大利益，反而增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)16%；2019年英國高血壓學(xué)會(huì)（BHS）公布的NICE指南提出， 受體阻滯劑不能長期作為高血壓的一線初始治療藥物；第8頁，共87頁。英國成人高血壓管理指南（2019）新確診高血壓患者選擇藥物流程圖年齡55歲55歲(A) ACEI(C)CCB (D)利尿劑ACEI+CCB或ACEI+利尿劑ACEI+CCB+利尿劑加用: 利尿劑 或受體阻滯劑 或受體阻滯劑第一步第二步第三步第四步

6、ACEI+CCB或ACEI+利尿劑(B) 阻滯劑第9頁，共87頁。阻滯劑還是 降壓治療的一線用藥嗎？第10頁，共87頁。從高血壓的發(fā)病機(jī)制分析第11頁，共87頁。血壓 = 心排血量 x 周圍血管阻力高血壓 = 心排血量增加 和/或 周圍血管阻力增加 前負(fù)荷 體液容量腎：鈉潴留外源性鈉攝入遺傳因素 心肌收縮力 心率血管收縮交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994 高血壓的形成機(jī)制第12頁，共87頁。Schlaish MP Hypertension 2019;43:169去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮高血壓時(shí)交

7、感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb15010050p 0.01MSNA (bursts / 100 heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000Total body NE spillover (ng/min)Cardiac NE s

8、pillover (ng/min)Ronal NE spillover (ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH第13頁，共87頁。交感神經(jīng)活化的不利影響 心肌細(xì)胞功能障礙和死亡 引發(fā)心肌缺血 引發(fā)心律失常 加快心率第14頁，共87頁。Framingham：心率與死亡率Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 第15頁，共87頁。Cumulative survivalRHR in quintilies - 83 bpm1.005.0010.0015.

9、0020.00Years after enrolmentFigure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplatelets, diuretics, b-blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.n=24,913FU 14.7

10、 yearsAriel Diaz et al. EHJ 2019由靜息心率校正后高血壓患者總死亡的生存曲線第16頁，共87頁。從高血壓的發(fā)病機(jī)制反映出阻滯劑降壓治療的合理性第17頁，共87頁。從循證醫(yī)學(xué)角度分析第18頁，共87頁。STOP-2: ResultsPatients at risk:CaAACEibb/d1510500123456Time since randomisation (years)Patients withprimary endpoint (%)bb/dACEiCaA21962205221321562159216320942104211820292042205719501

11、9581979142214051426137613521368Hansson L et al, Lancet 2019第19頁，共87頁。STOP-2: ResultsRelative risk*(95% CI)pCardiovascular Mortality0.99(0.84-1.16)0.89All Myocardial Infarction1.04(0.86-1.26)0.69All Stroke0.89(0.76-1.04)0.13All Major CV Events0.96(0.86-1.08)0.49Total Mortality1.01(0.89-1.14)0.92Incid

12、ence of Diabetes Mellitus0.96(0.75-1.23)0.77Incidence of Atrial Fibrillation1.09(0.92-1.31)0.32Incidence of Congestive Heart Failure0.95(0.79-1.14)0.55Newer Therapy(ACEi/CaA) betterConventional Therapy(bb/d) better0.51.02.0*Adjusted for age, sex, diabetes, diastolic blood pressure and smokingRelativ

13、e risk of (ACEi/CaA; n=4401) vs conventional therapy (b-blocker/diuretic; n=2213)Hansson L et al, Lancet 2019第20頁，共87頁。BPLTTC第二輪分析發(fā)表于 Lancet 2019; 362: 1527-3529 項(xiàng)試驗(yàn)，162,341 例受試者17,000 起主要心血管事件第21頁，共87頁。 0.51.02.0 0.97 (0.92,1.03) 1.04 (1.00,1.09) 1.02 (0.98,1.07)2/01/01/1主要心血管事件比較不同的積極和對照治療 危險(xiǎn)比(95%

14、 CI) 有利于 前者 有利于 后者相對危險(xiǎn)血壓差異(mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA第22頁，共87頁。心血管死亡比較不同的積極治療 0.51.02.0 1.03 (0.94,1.13) 1.05 (0.97,1.13) 1.03 (0.95,1.11)2/01/01/1 危險(xiǎn)比(95% CI) 有利于 前者 有利于 后者相對危險(xiǎn)血壓差異(mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA第23頁，共87頁。總死亡率比較不同的積極治療 0.51.02.0 1.04 (0.98,1.10) 0.99 (0.95,

15、1.04) 1.00 (0.95,1.05)2/01/01/1 危險(xiǎn)比(95% CI) 有利于 前者 有利于 后者相對危險(xiǎn)血壓差異(mm Hg) ACEI 相比 D/BB CA 相比 D/BB ACEI 相比 CA第24頁，共87頁。2019英國高血壓指南由于缺乏除阿替洛爾以外的其它受體阻滯劑治療高血壓的研究資料，將從阿替洛爾得出的結(jié)論推廣到所有的受體阻滯劑仍存擔(dān)憂，指南制訂小組認(rèn)為需要設(shè)計(jì)良好的采用其它受體阻滯劑治療高血壓的臨床研究，來推翻目前的結(jié)論。第25頁，共87頁。 2019年ESC/ESH高血壓診療指南阻滯劑仍是一線降壓藥物 五類主要的降壓藥：噻嗪類利尿劑、受體阻滯劑、鈣拮抗劑、AC

16、EI 、ARB都適用于高血壓的初始和維持治療！Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2019) 28, 14621536.第26頁，共87頁。高血壓患者降壓治療的獲益主要來自血壓下降 降壓是硬道理！來自不同降壓藥 ？！第27頁，共87頁。第28頁，共87頁。1. Prevention of stroke預(yù)防腦卒中CCB 阻滯劑/利尿劑/ ACEI/ARB 第29頁，共87頁。2. Prevention of CKD腎臟保護(hù)ARB/ ACEI 阻滯劑/利尿劑，CCB 第30頁，

17、共87頁。3. Prevention of MI心臟保護(hù) ACEI利尿劑/阻滯劑 CCB 第31頁，共87頁。-受體阻滯劑治療高血壓的合理性有符合發(fā)病機(jī)制的合理性臨床試驗(yàn)和臨床使用證實(shí)其有效性和安全性可單獨(dú)使用或與其他作用機(jī)制的抗高血壓藥物聯(lián)合使用尤其適用于伴勞力性心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者安全、有效、經(jīng)濟(jì)第32頁，共87頁。 冠心病 心絞痛 ACS 心肌梗死 CAD二級預(yù)防 糖尿病 慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性） -阻滯劑降壓的最佳人群 （1 ） 強(qiáng)適應(yīng)癥（Class I）第33頁，共87頁。 高血壓伴心率增快者 社會(huì)心理應(yīng)激者 焦慮等精神壓

18、力增加者 圍術(shù)期高血壓 青少年和妊娠婦女 主動(dòng)脈夾層 肥厚性心肌病 二尖瓣脫垂 高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（甲亢、高原） 原發(fā)性震顫 偏頭痛：緩解率高達(dá)60-80% -阻滯劑降壓的最佳人群 （2）第34頁，共87頁。各種阻滯劑療效都一樣嗎？第35頁，共87頁。心臟和血管腎上腺素能受體分布及藥理作用器 官優(yōu)勢受體生理作用心 肌1 2正性變力、變時(shí)、變傳導(dǎo)血管平滑肌1、 2血管收縮2血管舒張冠狀血管2血管舒張第36頁，共87頁。 阻滯劑的發(fā)展非選擇性如普萘洛爾選擇性如比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾非選擇性而又具有其它作用如卡維地洛、布新洛爾第一代第二代第三代第37頁，共87頁。Lindholm薈萃分析中的臨床試

19、驗(yàn) Dutch-TIA Coope(HEP) MRC-old STOP-H TEST IPPPSH MRC-1Vs安慰劑或不治療比較 ASCOT-BPLA MRC-old Berglund NORDIL CONVINCE STOP-2 ELSA UKPDS HAPPHY Yurenev INVEST ? MRC-1 LIFEvs. 其他降壓治療Berglund n=106Yurenev n=304MRC-1 n=8700非阿替洛爾試驗(yàn)未包括MAPHY 試驗(yàn)(美托洛爾)N=360093%的患者使用阿替洛爾第38頁，共87頁。Are Beta-Blockers As Good As Other T

20、herapies?AtenololLindholm, Lancet 2019Stroke-blocker n/NOther drug n/NRR 95%CIMyocardial infarction-blocker n/NOther drug n/NAll Cause Mortality-blocker n/NOther drug n/NASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=11.58(p=0.04)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal e

21、ventsTest for heterogeneity:x2=5.80(p=0.33)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRC OldUKPDSTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.01(p=0.70)422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169444/961817/1157441/11309188/458880/110246/3581216/28132390/9639

22、18/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/281690.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug RR 95%CI0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker

23、 Favours Other drug 1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38)RR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CI1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05(0.91-1.21)1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.9

24、3-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14)第39頁，共87頁。Are Beta-Blockers As Good As Other Therapies?non-atenololLindholm, Lancet 2019Stroke-blocker n/NOther drug n/NYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=6.09(p=0.01)YurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=0.39(

25、p=0.53)BerglundYurenevMRCTotal eventsTest for heterogeneity:x2=3.32(p=0.20)-blocker n/NOther drug n/N-blocker n/NOther drug n/NMortality of all causesMortality infarction5/531/150120/4403126/46064/537/154128/4297139/45047/150103/4403110/45536/154119/4297125/44516/15042/440348/455311/15418/429729/445

26、1RR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CIRR 95%CI0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71)1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11)1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12)0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug 0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug

27、 0.5 0.7 1 1.5 2Favours -blocker Favours Other drug 第40頁，共87頁。Clive Rosendorff et al. Circulation. 2019;115;2761-2788.“ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機(jī)制和副反應(yīng)存在一致性；同樣明確的是,阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”2019AHA高血壓冠心病降壓治療的建議 -不同阻滯劑差別很大第41頁，共87頁。一個(gè)好的-受體阻滯劑1-選擇性 + 脂溶性 內(nèi)在擬交感活性第42頁，共87頁。1-選擇性-受體阻滯劑的優(yōu)勢治療效益更確切降壓/抗心絞痛/心肌梗死/

28、心力衰竭主要靠阻滯1-受體不良反應(yīng)更少見不影響糖代謝：安全用于合并糖尿病的患者不影響脂代謝不增加氣道阻力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高對外周血管阻力影響小第43頁，共87頁。阻滯劑的1受體選擇性選擇比率（%）比索洛爾倍他洛爾美托洛爾阿替洛爾卡維地洛Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 2019;13:123-126第44頁，共87頁。選擇性越高，降壓幅度越大801001201401601800周2周4周比索洛爾(n=44)美托洛爾(n=43)SBPDBP*血壓(mmHg)選擇比率(%)比索洛爾美托洛爾Haasis R et al.Eur H

29、eart J 1987;8(suppl M):103-113Smith C and Tejtler M.Cardiovasc Drugs Ther 2019;13:123-126第45頁，共87頁。一個(gè)好的-受體阻滯劑1-選擇性 + 脂溶性 內(nèi)在擬交感活性第46頁，共87頁。水脂雙溶的受體阻滯劑藥動(dòng)學(xué)特性最好胃腸吸收肝臟“首過效應(yīng)”生物利用度血漿半衰期通過血腦屏障親脂性快，吸收率高高低短易親水性吸收率低低低長難水脂雙溶吸收率高低高長易第47頁，共87頁。一個(gè)好的-受體阻滯劑1-選擇性 + 脂溶性 內(nèi)在擬交感活性第48頁，共87頁。 無內(nèi)在ISA、高選擇性的1阻滯劑治療MI療效更佳無ISA選擇性

30、無ISA的阻滯劑-30-20-10有ISA的阻滯劑0死亡率降低（%）無ISA非選擇性有ISA選擇性有ISA非選擇性第49頁，共87頁。慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì) 中華心血管病雜志編輯委員會(huì)具有內(nèi)在擬交感活性-阻滯劑心臟保護(hù)作用較差更傾向于使用選擇性1-受體阻滯劑，如比索洛爾或美托洛爾中國心絞痛指南第50頁，共87頁。-阻滯劑的藥理學(xué)特性1 選擇脂溶性內(nèi)在擬交感醋丁洛爾+阿替洛爾+倍他洛爾+比索洛爾+布新洛爾+卡維地洛+美托洛爾+納多洛爾普萘洛爾+噻嗎洛爾+第51頁，共87頁。阻滯劑治療老年單純收縮期高血壓的爭議第52頁，共87頁。阻滯劑不能減少老年高血壓患者的心血管事

31、件？ 研究平均年齡（年）基線血壓（mmHg）脈壓（mmHg）結(jié)論MRC Elderly70185/9194利尿劑在減少心血管事件方面優(yōu)于阿替洛爾HEP69196/9997阿替洛爾明顯減少卒中，但在心血管事件方面無作用LIFE67174/9876氯沙坦在減少心血管事件與卒中方面優(yōu)于阿替洛爾ASCOT63164/9470安氯地平培哚普利在減少心血管事件方面優(yōu)于阿替洛爾利尿劑以上研究都使用阿替洛爾作為一線治療藥物Medical research council working party. Br Med J 1992;304:40512.Coope J, Warrender TS. Br Med J

32、 1986;293:114551.Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, et al. JAMA;2019;288:14918.Dahlof B, Sever P, Poulter N, et al. Lancet 2019;366:895906.第53頁，共87頁。老年收縮期高血壓： 大動(dòng)脈僵硬度與脈壓波形改變大動(dòng)脈的增齡性改變主要表現(xiàn)為管壁僵硬度增加，順應(yīng)性減低；脈波傳導(dǎo)速度加快，反射波射入點(diǎn)提前。第54頁，共87頁。Figure 1中心動(dòng)脈壓與脈搏反射波的形成第55頁，共87頁。Figure 1D LVLAPStrokeLVHCoronary Events

33、 (MI.)左室負(fù)荷增加舒張期冠脈灌注壓降低中心動(dòng)脈壓與靶器官損害第56頁，共87頁。The CAFE investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAF) study. Circulation. 2019,113:1213-1225. . Decrease in the centra

34、l Aortic BP was linked to significant reduction in CV eventsAmlodipine + AcertilAtenolol + thiazide第57頁，共87頁。阿替洛爾為什么不能改善老年高血壓患者的心血管事件？阿替洛爾部分阻滯2受體，不能改善血管順應(yīng)性；降低中心動(dòng)脈壓的效果較差；不能有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚；谷峰比值為30%，一日一次不能有效控制24小時(shí)血壓De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V, Andriani A. Am J Hypertens 1992;5:6248.Hirata K, Vlachopou

35、los C, Adji A, ORourke MF. J Hypertens 2019;23:5516.Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Circulation 2019;110:145662.Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Am J Med 1993;94:1817.第58頁，共87頁。高選擇性1受體阻滯劑有效改善順應(yīng)性第59頁，共87頁。比索洛爾顯著提高血管順應(yīng)性Risk G. Asmar, MD,et.al. Am J Cardiol 1991;68:61-64安慰劑比索洛爾*P0.001 vs 安慰

36、劑00100100200200外周動(dòng)脈順應(yīng)性變化（cm4, dyna-1,10-9）脈搏波傳導(dǎo)速率（m/s） 12.812.612.89.7*第60頁，共87頁。 長效受體阻滯劑與靶器官保護(hù)第61頁，共87頁。清晨：發(fā)生的心血管事件“高峰 ”心肌缺血心肌梗死突發(fā)心源性死亡腦血管意外栓塞 出血第62頁，共87頁。清晨高發(fā)心血管事件的機(jī)制Mulcahy D Blood Press Monit 2019;3:29-34血小板聚集纖維蛋白溶解血粘度心率血壓收縮兒茶酚胺血管緊張素II一過性缺血室性心律失常心源性猝死ACS(UA、STEMI、NSTEMI) 心律失常閾值血管收縮需氧量斑塊破裂?腎素-血管緊

37、張素系統(tǒng)激活第63頁，共87頁。 如何能減少晨峰心血管事件的危險(xiǎn)？第64頁，共87頁?？刂蒲獕骸⒔桓猩窠?jīng)、RAS晨峰現(xiàn)象：降低心血管危險(xiǎn)血壓晨峰現(xiàn)象與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時(shí)間一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性腦卒中等）；交感神經(jīng)晨峰現(xiàn)象易引起心血管事件發(fā)生；清晨是RAAS系統(tǒng)最活躍的時(shí)刻；控制晨峰是預(yù)防心血管事件的治療目標(biāo)之一！6:000:0012:0018:00Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322Marler et al. Stroke 1989;20:473476Time of day第65頁，共87頁。 各種受體阻滯劑作用時(shí)間 血

38、漿半衰期 有效作用時(shí)間 服藥次數(shù)比索洛爾 10-12小時(shí) 22-24小時(shí) 1次/日阿替洛爾 6-9小時(shí) 10-14小時(shí) 2次/日美托洛爾 3-4小時(shí) 7-8小時(shí) 2-3次/日卡維地洛 7小時(shí) 14小時(shí) 2次/日BisoDIAS66Endgltig第66頁，共87頁。比索洛爾一日一次給藥能有效避免高血壓晨峰危險(xiǎn)平均收縮壓變化(mmHg)-5-10-15-20010 a.m4 p.m10 p.m4 a.m10 a.m服藥一天中的時(shí)間比索洛爾(n=107)阿替洛爾(n=96)夜間比索洛爾阿替洛爾谷峰比值（%）Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Applicati

39、on of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:1817.第67頁，共87頁。 緩釋劑、控釋劑易受胃腸環(huán)境影響年齡pH值胃腸動(dòng)力學(xué)食物影響吸收血藥濃度理想藥物緩，控釋劑型第68頁，共87頁。 高血壓是異質(zhì)性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，存在個(gè)體差異，且不同發(fā)病機(jī)制之間密切聯(lián)系，五類主要的降壓藥物作用機(jī)制卻各不相同。交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)鹽-體液內(nèi)皮系統(tǒng)關(guān)于高血壓聯(lián)合治療Osamu Iimura. Current Hype

40、rtension Reports, 2000;2:421-422 第69頁，共87頁。峰效應(yīng)時(shí)間不同機(jī)制 副作用靶器官保護(hù)聯(lián)合治療為什么需要聯(lián)合治療70第70頁，共87頁。ALLHATANBPCOOPEEWPHELIFEHOT 90INSIGHTINVESTMAPHYMRC IMRC IINORDILSHEPSTOP-1STOP-2SYST-EURVAAverage62%100%41%55%66%45%52%51%34%48%82%54%60%90%35%93%33%41%眾多臨床實(shí)踐證實(shí)：大多數(shù)高血壓患者需聯(lián)合治療才能達(dá)標(biāo)0102030405060708090100%Updated from

41、: Coca A. J Cardiovasc Pharmacol 2019;34:2935聯(lián)合治療患者比例（%）第71頁，共87頁。CV risk=(BPPower+CVProtection)Compliance什么是一個(gè)聯(lián)合治療基礎(chǔ)用藥的條件？降壓療效心血管保護(hù)依從性第72頁，共87頁。權(quán)威指南推薦：低劑量固定復(fù)方制劑可以作為高血壓治療的初始用藥可采用單藥或小劑量聯(lián)合進(jìn)行初始治療，必要時(shí)增加劑量兩種藥物的固定復(fù)方可以簡化治療方案，提高依從性2019年ESC/ESH高血壓防治指南2019年中國高血壓防治指南：第73頁，共87頁。Not at Goal Blood Pressure (140/9

42、0 mmHg) (160 or DBP 100 mmHg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB, or CCB)Stage 1 Hypertension(SBP 140159 or DBP 9099 mmHg) Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination.Without Compelling IndicationsNot at Goal Bloo

43、d PressureOptimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved.Consider consultation with hypertension specialist.JNC VII: 以利尿劑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合是高血壓治療的初始用藥方案注：固定劑量聯(lián)合治療的初始劑量多為低劑量第74頁，共87頁。阻滯劑+利尿劑指南推薦的高血壓初始治療聯(lián)合方案中國高血壓防治指南，2019年修訂版The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure中國高血壓防治指