1、細(xì)胞因子 第一頁，共三十二頁。 一、概念 細(xì)胞因子(Cytokines，CKs)主要是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激誘導(dǎo)而合成與分泌的一類高活性、多功能的小分子物質(zhì)，主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反響。 第一節(jié) 概述第二頁，共三十二頁。二、細(xì)胞因子共同特性及作用特點(diǎn)多為小分子多肽8-30KD2. 高效性： 靶細(xì)胞 受體 高親和力結(jié)合 較低濃度即有生物學(xué)活性3. 分泌性： 旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌 短時(shí)自限4. 多效性： 一CK多靶多效5. 重疊性： 多CK同靶同效6. 協(xié)同性： 一CK強(qiáng)化其它CK拮抗性： 一CK抑制其它CK網(wǎng)絡(luò)性： 眾多CK在體內(nèi)相互促進(jìn)或相互制約第三頁，共三十二頁。第四頁，共

2、三十二頁。IL-4Th細(xì)胞肥大細(xì)胞Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的多效性第五頁，共三十二頁。Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的重疊性IL-2IL-4IL-5第六頁，共三十二頁。Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的協(xié)同性IL-4IL-5第七頁，共三十二頁。細(xì)胞因子的拮抗性第八頁，共三十二頁。一、按產(chǎn)生CK的細(xì)胞類型分類*單核因子: 單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 如IL-6，TNF-*淋巴因子: 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，如IL-2，IFN- 第二節(jié) 細(xì)胞因子的分類第九頁，共三十二頁。 二、按CK的功能分類*白細(xì)胞介素IL*干擾素IFN*腫瘤壞死因子 TNF*集落刺激因子CSF*生長因子 GF*趨化性細(xì)胞因子Chemokine第十頁，共三十二頁。三、

3、主要細(xì)胞因子1、白細(xì)胞介素interleukins，IL 是一組由多種細(xì)胞產(chǎn)生的 、主要介導(dǎo)白細(xì)胞或其他細(xì)胞間相互作用、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子IL-1IL-30。 * IL-1 主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。能促進(jìn)免疫應(yīng)答、參與炎癥反響、促進(jìn)傷口愈合和刺激造血功能。第十一頁，共三十二頁。IL-2 ：主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生。是參與免疫應(yīng)答的重要CK，促進(jìn)Th細(xì)胞增殖并產(chǎn)生CK，促進(jìn)B細(xì)胞增殖，激活單核巨噬細(xì)胞，參與抗腫瘤效應(yīng)和移植 排斥反 應(yīng)。增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性并產(chǎn)生CK，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞的形成。IL-3: 又稱多克隆集落刺激因子，能促進(jìn)多譜系造血干細(xì)胞的增生、分化、成熟并形成集落。產(chǎn)生的細(xì)

4、胞包括Th1、Th2、活化的NK細(xì)胞等。第十二頁，共三十二頁。* IL-4： 主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生。是B細(xì)胞生長、 分化因子，促進(jìn)B細(xì)胞表達(dá)MHC-類抗原，促進(jìn) B細(xì)胞分泌IgE和IgG1。* IL-5: 主要由活化的Th2細(xì)胞和活化的肥大細(xì)胞產(chǎn) 生。能刺激嗜酸性粒細(xì)胞生長、分化，參與體液 免疫應(yīng)答。* IL-6: 主要由單核巨噬細(xì)胞及Th2細(xì)胞產(chǎn)生。能促 進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和分泌抗體，具有抗瘤效 應(yīng)，能直接或間接增強(qiáng)NK細(xì)胞CTL細(xì)胞的殺瘤 活性。 第十三頁，共三十二頁。 * IL-8： 由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，屬趨化性細(xì)胞因子CXC型。對中性粒細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化性 ，并使之激 活。 * IL

5、-10：主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生。能抑制巨噬細(xì)胞的抗原提呈，抑制Th1細(xì)胞的活性，促進(jìn)B細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體。 第十四頁，共三十二頁。*IL-12：由p35及p40兩條多肽鏈組成，p35由T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生；p40主要由活化的單核細(xì)胞及B細(xì)胞產(chǎn)生?？纱龠M(jìn)CD4+ Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，是最強(qiáng)的NK細(xì)胞激活因子。 *IL-13：由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。與IL-4有共同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，刺激B細(xì)胞的增殖和分化。第十五頁，共三十二頁。 2、干擾素inferferons，IFN 宿主細(xì)胞受干擾素誘生劑如：病毒、聚集胞 苷酸和絲裂原作用后合成的一組糖蛋白，具有抗腫 瘤、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。

6、分為、三類。 IFN-/ 主要由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞 產(chǎn)生；可增強(qiáng)NK細(xì)胞裂解靶細(xì)胞的功能。 刺激感染細(xì)胞表達(dá)MHC 分子，從而增 強(qiáng)CTL作用。 IFN- 主要由活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生； 可刺激抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHC 分子， 促進(jìn)CD4+細(xì)胞的活化；促進(jìn)CTL成熟。型型第十六頁，共三十二頁。各類IFN的特性見下表型別 主要產(chǎn)生細(xì)胞 誘生劑 分子量(Kd) 56IFN- 白細(xì)胞、B細(xì)胞 病毒 18-20 穩(wěn)定IFN- 成纖維細(xì)胞 病毒、 23 穩(wěn)定 PolyI:CIFN- Th1細(xì)胞 抗原、 20-25 不穩(wěn)定 絲裂原第十七頁，共三十二頁。3、腫瘤壞死因子tumor necros

7、is factor，TNF 指一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì)，分為兩類： * TNF- 主要由激活的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。參與 炎癥、免疫應(yīng)答、抗腫瘤、參與內(nèi)毒素性休克等 病理過程，引起惡病質(zhì)等。又稱惡病質(zhì)素。 * TNF- 又稱淋巴毒素lymphotoxin, LT，主要 由激活的T細(xì)胞產(chǎn)生。其生物學(xué)作用與TNF- 極為相似，最大不同在于LT在局部發(fā)揮作用。 第十八頁，共三十二頁。TNF分類及特征分類 TNF- TNF- 產(chǎn)生細(xì)胞 單核巨噬細(xì)胞 T細(xì)胞誘生劑 LPS、BCG 抗原、絲裂原分子量kd 51(三聚體) 2025基因定位 MHC類基因區(qū)內(nèi) MHC 類基因區(qū)內(nèi)第十九頁，共三十二頁。4、

8、集落刺激因子colony stimulating factor，CSF 能刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血干細(xì)胞進(jìn)行增殖、分化，并能在半固體培養(yǎng)基中形成集落的因子。 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF 粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF 單核-巨噬細(xì)胞集落刺激因子M-CSF 紅細(xì)胞生成素EPO 干細(xì)胞生長因子SCF 血小板生成素TPO 第二十頁，共三十二頁。第二十一頁，共三十二頁。第二十二頁，共三十二頁。5、生長因子 growth factors，GF 是一組調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化作用的細(xì)胞因子 轉(zhuǎn)化生長因子-TGF- 表皮生長因子EGF 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF 成纖維細(xì)胞生長因子

9、FGF 神經(jīng)生長因子NGF 血小板衍生的生長因子PDGF第二十三頁，共三十二頁。6、趨化性細(xì)胞因子chemokines 主要由白細(xì)胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞的外表，具有對中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等血細(xì)胞的趨化、激活作用。第二十四頁，共三十二頁。趨化性細(xì)胞因子根據(jù)其氨基端含1個(gè)或2個(gè)半胱氨酸Cys以及排列方式，可分為4個(gè)家族：1 C 亞家族： 以淋巴細(xì)胞趨化蛋白lymphotactin為代表， 對淋巴細(xì)胞、NK、DC有趨化作用。2 C-C 亞家族： 以MCP-1monocyte chemotactic protein-1為 代表，可趨化單核

10、細(xì)胞、NK、T、DC；3 C-X-C 亞家族： 以IL-8為代 表，對中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大趨化和 激活作用；4CX3C家族：以Fractalkine為代表，對M、 T細(xì)胞有趨化作用。 *其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。第二十五頁，共三十二頁。一、介導(dǎo)和調(diào)節(jié)固有免疫二、介導(dǎo)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫三、刺激造血細(xì)胞增殖和分化四、參與炎癥反響第三節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性第二十六頁，共三十二頁。第四節(jié) 細(xì)胞因子與臨床一、細(xì)胞因子與疾病* 感染后誘生的細(xì)胞因子既可參與機(jī)體抗感染免疫，也能引起發(fā)熱、參與急性期反響及感染性休克等。 如：IL-1、6、8和TNF-具有趨化、激活白細(xì)胞，引起機(jī)體發(fā)熱的作用第二十七頁，

11、共三十二頁。*細(xì)胞因子對腫瘤的作用有雙重性，既 能殺傷腫瘤，也能促進(jìn)腫瘤生長。 如：IL-6與多發(fā)性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓樣白血病的發(fā)病有關(guān)。第二十八頁，共三十二頁。*細(xì)胞因子與超敏反響 - IL-4和IFN能調(diào)節(jié)IgE的生成和FcRII的表達(dá)； PAF參與型超敏反響。 - IFN-能促進(jìn)某些自身組織細(xì)胞表達(dá) MHC-II類 抗原，從而使這些細(xì)胞具有抗原遞呈功能，可 激活T效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致自身組織的損害 -類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑液中IL-1、IL-8明顯升高 第二十九頁，共三十二頁。* 細(xì)胞因子與移植排斥反響 在急性移植排斥反響中，血清中IL-1、2、6、TNF-水平升高，移植物局部水平升高更明顯 * 細(xì)胞因子與其他疾病 IL-3、CSF產(chǎn)生異常與造血功能異常的疾病有關(guān)。TNF可誘發(fā)急性肝壞死、惡液質(zhì)。第三十頁，共三十二頁。二、細(xì)胞因子與疾病的治療及預(yù)防 *治療 細(xì)胞因子的補(bǔ)充/添加療法：外源性CK注射、CK基因療法聯(lián)合應(yīng)用，誘導(dǎo)內(nèi)源性CK的產(chǎn)生。 細(xì)胞因子的阻斷/拮抗療法：用抗細(xì)胞因子抗體中和，阻斷CK與CK受體的結(jié)合 *預(yù)防 如：G-CSF、GM-CSF可有效促使嗜中性粒細(xì)胞上升；EPO可預(yù)防貧血。第三十一頁，共三十二頁。內(nèi)容總結(jié)細(xì)胞因子。拮抗性： 一CK