1、內(nèi)容大綱仿制藥申報(bào)流程仿制藥申報(bào)相關(guān)法規(guī)申報(bào)資料的撰寫仿制藥物申報(bào)注冊的關(guān)鍵因素申報(bào)注冊的隱形條款潛規(guī)那么、槍斃條款案例分析仿制藥研發(fā)歷程第一頁，共二十五頁。企業(yè)提交申請省級藥監(jiān)局形式審查向中檢所報(bào)送制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料不受理通知書及理由不受理受理省級藥監(jiān)局5日內(nèi)組織30日內(nèi)完成對藥物研制情況及原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查，現(xiàn)場抽取3批樣品送藥檢所檢驗(yàn)。藥檢所進(jìn)行檢驗(yàn)30日藥品審評中心技術(shù)審評160日需補(bǔ)充資料4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥審中心對補(bǔ)充資料進(jìn)行審評40日藥品審評中心據(jù)審評意見，樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果形成綜合意見報(bào)送國家局國家局審批20日不符合規(guī)定審批意見通知

2、批準(zhǔn)文號或臨床批件仿制藥申報(bào)流程圖第二頁，共二十五頁。仿制藥申報(bào)注冊的相關(guān)法規(guī)中華人民共和國藥品管理法主席令45號中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例國務(wù)院令360號藥品注冊管理方法局令28號藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理方法 局令14號藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)局令9號藥監(jiān)局通知，辦事指南，指導(dǎo)原那么等 第三頁，共二十五頁。合成需要注意的法規(guī)舉例藥品注冊管理方法 第六十三條 樣品應(yīng)當(dāng)在取得?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?認(rèn)證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)符合?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?的要求。 第七十七條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請之

3、日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。 第八十三條 已確認(rèn)存在平安性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請 。 第十二章 時(shí)限第四頁，共二十五頁。合成指導(dǎo)原那么起始原料的選擇原那么：起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對該起始原料在制

4、備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。試劑和溶劑的選擇：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，防止使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時(shí)應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說明，以利于在生產(chǎn)過程中對其進(jìn)行控制，有利于勞動(dòng)保護(hù)。中間體的研究與質(zhì)量控制：中間體的質(zhì)量控制應(yīng)按照產(chǎn)品工藝路線的特點(diǎn)和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控工程。第五頁，共二十五頁。分析需要注意的法規(guī)舉例化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原那么 驗(yàn)證的檢測工程分為鑒別、雜質(zhì)檢查限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn)、定量測定含量測定、溶出度、釋放度等、其他特定檢測工程等四類。 化學(xué)藥物殘留溶劑 原料藥制備工藝中可能涉及的殘留溶劑主要有三種來源：合成原料或反響溶劑、反響副產(chǎn)物

5、、由合成原料或反響溶劑引入。第一類溶劑防止使用，第二類溶劑限制使用，第三類溶劑，建議在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的標(biāo)準(zhǔn)化過程技術(shù)指導(dǎo)原那么 穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。 原料藥和藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗(yàn)結(jié)果根底上選擇適宜的包裝，加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。 第六頁，共二十五頁。申報(bào)資料的撰寫新藥申報(bào)，附件2格

6、式 1、綜述資料；2、藥學(xué)研究資料；3、藥理毒理研究資料；臨床試驗(yàn)資料仿制藥CTD格式 藥學(xué)局部研究資料可按照CTD格式撰寫提交，其余局部包括?藥品注冊管理方法?附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗(yàn)資料仍按照原格式撰寫提交。 不需要單獨(dú)撰寫?藥品注冊管理方法?附件二規(guī)定的7號資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表。 詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。 藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。 建議對每項(xiàng)申報(bào)資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申

7、報(bào)資料中所在頁碼、圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容。 穩(wěn)定性研究影響因素、加速和長期試驗(yàn)需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。 第七頁，共二十五頁。仿制藥物申報(bào)注冊的關(guān)鍵因素合成：工藝可控適合工業(yè)放大分析：雜質(zhì)譜研究，起始原料的質(zhì)量控制有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體。有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體的研究。穩(wěn)定性和質(zhì)量研究工作的方案性和真實(shí)性。制劑：工藝，與原研產(chǎn)品的比照。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性工作要做全口服片劑的微生物限度，注射劑的澄清度，不溶性微粒，無菌等現(xiàn)場考核：數(shù)據(jù)的真實(shí)性，人員的真實(shí)性，原始記錄，發(fā)票，GMP培訓(xùn)，清潔記錄，儀器設(shè)備的校驗(yàn)記錄等。第八頁，共二十五頁。申報(bào)注冊的隱形條款潛規(guī)那么舉例原料藥合成方面質(zhì)量研究方面制劑方面第九

8、頁，共二十五頁。申報(bào)注冊的隱形條款：原料合成方面所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品平安性和有效性的。例如輔料中乙醇沒有選用藥用級別，而是分析純GB標(biāo)準(zhǔn)。雜質(zhì)譜沒有進(jìn)行比照研究。例如：原料藥沒有與標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的比照，制劑沒有和原研產(chǎn)品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的比照。對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻(xiàn)依據(jù)或相關(guān)的研究依據(jù)和科學(xué)合理解釋 。采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料 。第十頁，共二十五頁。申報(bào)注冊的隱形條款：原料合成方面對于原料藥的制備規(guī)模和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平

9、。于工藝中使用了?化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?中規(guī)定的I類溶劑，但未進(jìn)行替代研究或提供充分的文獻(xiàn)支持該溶劑的不可替代性的注冊申請 。結(jié)構(gòu)確證所進(jìn)行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等 。元素分析，DSC，TG，XRD紅外等尤其對于手性化合物，必須能夠確證化合物立體構(gòu)型，單晶數(shù)據(jù)、二維譜，圓二色譜等改鹽藥物，且沒有明顯優(yōu)勢的原料藥合成。第十一頁，共二十五頁。申報(bào)注冊的隱形條款：質(zhì)量研究方面研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品質(zhì)量 。檢測樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導(dǎo)原那么要求，且未合理說明原因 。研

10、究結(jié)果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品，且未合理說明原因 。制劑一般會(huì)做與原研產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究比照第十二頁，共二十五頁。申報(bào)注冊的隱形條款：制劑方面處方中所用輔料存在平安性隱患 。注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合?化藥藥品注射劑根本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?規(guī)定 。制劑的制備規(guī)模以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報(bào)告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)過小。局部用藥需要報(bào)送特殊平安性試驗(yàn)資料，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。對于注射制劑，應(yīng)完成刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)和溶血性試驗(yàn)；對局部用藥那么需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗(yàn)和/或過敏試驗(yàn)，以評價(jià)產(chǎn)品的特殊平安性。 改劑型，注射劑改凍干粉，口服普通

11、片改緩釋片，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過程發(fā)生變化，而未提供相關(guān)平安性試驗(yàn)資料 。第十三頁，共二十五頁。案例分析：一、制劑工藝缺陷阿德福韋酯軟膠囊 本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制，工藝研究存在缺陷；沒有與原研產(chǎn)品進(jìn)行溶出度的比照；本品穩(wěn)定性試驗(yàn)僅考察了崩解時(shí)限 未考察溶出度。因此不予批準(zhǔn)。阿法骨化醇口服液 本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣品進(jìn)樣量為0.05g，檢測限為0.002g相當(dāng)于進(jìn)樣量的4%，無法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)

12、計(jì)為軟膠囊，本品設(shè)計(jì)為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。 第十四頁，共二十五頁。一步成鹽，精制制備原料藥起始原料的選擇丙泊酚 ：1丙泊酚為2，6-二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡單，合成工藝也較為成熟，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反響即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來源、工藝，嚴(yán)格控制其質(zhì)量的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。2根據(jù)國家局發(fā)布的?化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?，對于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或

13、者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的品種不予批準(zhǔn)，但本品申報(bào)資料中提供了詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和過程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準(zhǔn)。 第十五頁，共二十五頁。立題依據(jù)問題羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20：在早年血源較為充足，又無更好產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑在臨床上發(fā)揮了代血漿的作用。在當(dāng)前已有更為平安有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。CDE技術(shù)問題解答含鎂離子的抗生素系列直接申請臨床：某抗生素，國外上市已經(jīng)幾十年，現(xiàn)在國內(nèi)申請膠囊、片劑、復(fù)方膠囊

14、、復(fù)方干混懸劑。審評意見，幾十年的抗生素耐藥性變化很大，臨床環(huán)境有很大改變，不予批準(zhǔn)。藥物研發(fā)立題合理性臨床評價(jià) 趙明 藥審中心 國外上市了并不代表就是合理的第十六頁，共二十五頁。雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究與案例分析 張玉琥質(zhì)量研究主要問題分布過渡期集中評審品種2000個(gè)第十七頁，共二十五頁。阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究雜質(zhì)譜分析工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)A去氟阿托伐他汀 雜質(zhì)C雙氟阿托伐他汀、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G異構(gòu)體：雜質(zhì)B非對映異構(gòu)體 雜質(zhì)E對映異構(gòu)體降解產(chǎn)物：雜質(zhì)D環(huán)氧化物 雜質(zhì)H內(nèi)酯化降解產(chǎn)物歐洲藥典7.1阿托伐他汀鈣標(biāo)準(zhǔn)第十八頁，共二十五頁。雜質(zhì)控制方法比較第十九頁，共二十五頁。原料藥雜質(zhì)研究思路以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方

15、法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證。試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)到達(dá)研究目標(biāo)。假設(shè)雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求完善工藝精制；優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量。出現(xiàn)超過鑒定限度0.1%的新雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1%以下。 假設(shè)新雜質(zhì)不超過質(zhì)控限度0.15%，且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。第二十頁，共二十五頁。制劑雜質(zhì)研究思路應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥 假設(shè)原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物 阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解

16、產(chǎn)物除環(huán)氧化物雜質(zhì)D外，尚有 其他降解產(chǎn)物。EP、USP等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的比照研究對評價(jià)雜質(zhì)檢查方法及限度合理性尤其重要。第二十一頁，共二十五頁。仿制藥研發(fā)歷程前期項(xiàng)目調(diào)研立項(xiàng)合成路線研究分析方法調(diào)研制劑前期調(diào)研打通工藝，確定路線小試3批方法學(xué)研究出具小試全檢報(bào)告，開展影響因素試驗(yàn)，確定內(nèi)包材中試3批出具中試樣品全檢報(bào)告，中試樣品影響因素試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)試生產(chǎn)處方篩選小試3批，出具全檢報(bào)告中試3批，出具全檢報(bào)告質(zhì)量控制，方法學(xué)研究，原輔料相容性試驗(yàn)，內(nèi)包材相容性試驗(yàn)，影響因素試驗(yàn)等確定內(nèi)包材。完成工藝驗(yàn)證，完成CTD格式合成部分內(nèi)容。完成CTD格式質(zhì)量研究部分內(nèi)容，完成穩(wěn)定性內(nèi)容，完

17、成結(jié)構(gòu)確證部分內(nèi)容，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品影響因素試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)試生產(chǎn)完成CTD格式制劑部分內(nèi)容。立題依據(jù)，主要研究結(jié)果總結(jié)及評價(jià)，藥學(xué)研究資料綜述，藥理毒理研究資料綜述，國內(nèi)外相關(guān)臨床試驗(yàn)資料綜述等資料的搜集整理，確定及規(guī)劃項(xiàng)目進(jìn)度，確定關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。資料匯總并編寫信息匯總表資料遞交準(zhǔn)備現(xiàn)場核查根據(jù)申報(bào)進(jìn)度或反饋意見安排項(xiàng)目工作。獲得生產(chǎn)批件GMP認(rèn)證，取得GMP證書樣品樣品樣品樣品樣品樣品樣品樣品樣品樣品第二十二頁，共二十五頁。相關(guān)網(wǎng)站SFDA網(wǎng)站 :/ /WS01/CL0001/CDE網(wǎng)站 :/ /上海食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站 :/ /gb/node2/node3/index.html中國食品藥品檢定