1、OAB發(fā)病機制新進展與托特羅定在泌尿外科的應用SNT-2012-SS-07-1158 批準日期 2012年7月 內容OAB的定義和流行病學OAB的發(fā)生與M受體舍尼亭有效治療OAB，指南一致推薦 OAB的發(fā)現(xiàn) & 最初的用詞混淆Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.40年前尿動力學檢查發(fā)現(xiàn)，患者膀胱充盈過程中可見不自主逼尿肌收縮unstable bladderdetrusor hyperreflexia斯堪的納維亞國家丹麥、 挪威、 瑞典、 冰島等英語國家美國、英國、加拿大、新西蘭等用詞混淆ICS最初的規(guī)范用詞Abrams P. Urology.

2、 2003;62(5 Suppl 2):28-37.unstable bladderdetrusor hyperreflexia約1980年無明顯病因的不自主逼尿肌收縮有神經(jīng)系統(tǒng)病因的不自主逼尿肌收縮提出統(tǒng)稱：overactive detrusorICS于1999年提出OABAbrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.overactive bladder (OAB)detrusor overactivity1999年癥狀綜合征，無明確診斷尿動力學檢查發(fā)現(xiàn)典型的不自主逼尿肌收縮提出ICS于2002年更新OAB定義Standardisation Sub-

3、committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2):167-78.Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.2002年更新：那些只有尿頻或夜尿的患者不計入OABUrgency is the pivotal symptom of OAB.中華醫(yī)學會泌尿外科學分會的OAB定義膀胱過度活動癥（OAB）是一種以尿急為特征的癥候群常伴有尿頻和夜尿癥狀可伴或不伴有急迫性尿失禁尿動力學可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動，也可為其他形式的尿道-膀胱功能障礙無明確病因，不

4、包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病變所致的癥狀中國膀胱過度活動癥診療指南2011年版尿急是OAB的必要癥狀Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.Approx 50% urgency have coexisting urgent incontinence;almost urgency have daytime or nighttime frequency.OABOAB dryOAB wet女性OAB與SUI的關系Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.女性尿失禁可以為急迫性尿失禁(UUI)

5、，壓力型尿失禁(SUI)，或者混合型尿失禁(MUI)。此外尚有一部分“干性”尿失禁。OAB是癥狀診斷與尿動力學結果不完全一致Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.尿動力學診斷：detrusoroveractivityNOBLE研究：美國OAB患病率高達16.5%Stewart WF et al. World J Urol. 2003;20(6):327-36.16.9%16%* 使用1999年OAB定義EPIC研究：歐洲OAB患病率高達11.8%Irwin DE et al. Eur Urol. 2006;50(6):1306-14.總體OAB

6、患病率為11.8%（使用2002年OAB定義）總體患病率6.018-40 歲1.118-40 歲男性1.118-40 歲女性141歲及以上11.3男性 10.9女性 11.8中國OAB患病率40歲以上人群OAB的患病率11.3%WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011中國OAB患者各癥狀患病率WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011中國OAB患者的危險因素Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-5

7、5.OAB嚴重影響患者生活質量Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):1448-55.OAB可引發(fā)多種相關疾病Darkow T et al. Pharmacotherapy. 2005;25:511-9.發(fā)病率（%）歐洲OAB患者的治療現(xiàn)狀Milsom I et al, BJU International 2001;87, 760-6來自歐洲多個國家的調查：調查期間僅16.2%的OAB患者正在治療，從未就診或就診但從未治療的患者高達72.0%中國OAB患者的治療情況王建業(yè). 過億人OAB八成半人不就醫(yī)N. 健康報, 2010, (2010-01-0

8、7). 小 結尿急癥是OAB的核心癥狀OAB在中國的患病率高，對患者的生活質量影響明顯OAB可以引發(fā)多種疾病OAB的治療率有待提高內容OAB的定義和流行病學OAB的發(fā)生與M受體舍尼亭有效治療OAB，指南一致推薦 膀胱中有三個部位存在M受體*Groi S，BJU Int，2009，104：398405*Mansfield K.J Pharmacol Exp Ther，2009，328：893899*Daniel Giglio.Pharmacology 2009;83:259269突觸前接頭膀胱的主要生理功能副交感神經(jīng)交感神經(jīng)M3受體M2受體3受體膀胱逼尿肌收縮膀胱逼尿肌舒張排尿期儲尿期受體鈣內流

9、，激活Rho激酶cAMP 膀胱過度活動癥的發(fā)病機制Campbell-Walsh Urology, 9th ed. Chapter 61Overactive Bladder發(fā)病機制尚不完全明了，尿路上皮、傳入神經(jīng)、大腦皮層起重要作用。Yoshida等通過分析離體人類膀胱平滑肌，發(fā)現(xiàn)在膀胱充盈期，尿路上皮或上皮下有基礎的乙酰膽堿釋放。*乙酰膽堿的另一主要來源是副交感神經(jīng)末梢。異常增多的乙酰膽堿作用于承載M受體的某種粘膜層細胞細胞釋放ATPATP通過傳人纖維使其產(chǎn)生神經(jīng)沖動沖動經(jīng)過反射弧的傳導引起逼尿肌收縮出現(xiàn)OAB的相關癥狀*Ycshida M.Urology，2006，67：425-430M2受

10、體的作用M2M3Tyagi P.Can Urol Assoc J. 2011 Oct;5(5 Suppl 2):S128-30人類膀胱尿路上皮的非神經(jīng)性膽堿能系統(tǒng)ChAT（乙酰膽堿轉移酶，合成乙酰膽堿）的免疫組化染色顯示：非神經(jīng)性膽堿能系統(tǒng)廣泛表達于人體的多種組織和細胞，包括膀胱尿路上皮及尿路上皮下層非神經(jīng)誘發(fā)的乙酰膽堿釋放與年齡成正相關Yoshida M et al. Urology. 2006;67(2):425-30.年齡（歲）年齡（歲）Ach釋放，pmol/g組織Ach釋放最大值（%）A. 膀胱組織在靜息張力為0時，非神經(jīng)誘發(fā)的Ach釋放隨年齡升高而增加B. 膀胱組織在靜息張力為40m

11、N時，牽張誘導的非神經(jīng)性Ach釋放增量隨年齡升高而增加* 設靜息張力=0的釋放為100%舍尼亭是膀胱組織高選擇性M受體阻滯劑，在儲尿期均衡阻斷膀胱M2、M3受體與乙酰膽堿的結合，解除尿急、尿頻、急迫性尿失禁等OAB癥狀。M2受體M3受體通過ATP、嘌呤受體、c纖維形成異常信號促進膀胱逼尿肌收縮尿急、尿頻、急迫性尿失禁等OAB癥狀XXXX舍尼亭阻斷作用通過抑制B3受體舍尼亭均衡阻斷M2、M3受體，全面抑致膀胱收縮Malhotra B et al. Curr Med Chem. 2009;16(33):4481-9.小 結OAB發(fā)病機制復雜M2受體在逼尿肌過度活動中的作用（尤其在病理狀態(tài)下）受到越

12、來越多的重視C纖維和病理狀態(tài)下的OAB發(fā)生相關，M2受體可以作用于C纖維M2受體可能在膀胱傳入的局部膽堿能調節(jié)上發(fā)揮重要作用舍尼亭，均衡阻斷M2、M3受體內容OAB的定義和流行病學OAB的發(fā)生與M受體舍尼亭有效治療OAB，指南一致推薦 STAT (The Speed of onset of Therapeutic Assessment Trial)研究（療效啟動速度評估試驗）12周多中心、前瞻性開放標簽研究，共納入1138名患者（其中735人之前未治療過，403人曾接受過OAB的治療） 接受托特羅定4mg/d治療，并在1、4、12周觀察療效療效評估標準尿急、尿頻、尿失禁自基線改善百分比 Sia

13、mi, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS 托特羅定治療一周，可快速改善OAB癥狀托特羅定4mg qd治療第1周時，患者尿急、尿頻、尿

14、失禁情況獲得改善；4周以后，該癥狀可獲得最大程度改善；繼續(xù)服藥，則平穩(wěn)改善 Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), 616-628. Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: 0149-2918. Journal written in English. CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS STAT

15、 研究：療效啟動速度評估試驗* Vs 基線 P0.01*IMPACT研究設計及患者入組本研究在美國82個基礎保健中心及16個婦產(chǎn)科科室進行?；颊呓邮芡刑亓_定緩釋片（4mg，qd）治療12周。主要終點：最不適癥狀患者治療12周與基線相比的改善率，如尿頻、夜尿、急迫性尿失禁、尿急。次要終點：所有患者治療12周與基線相比各癥狀的改善率入選患者：896名治療患者：892名ITT患者：863名脫落患者：134名按成治療患者：758名V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745751托特羅定緩釋片顯著改善OAB各種癥狀主要終點：治療1

16、2周時，有最不適癥狀報告患者的各癥狀相比基線顯著改善次要終點：治療12周時，所有患者的各癥狀相比基線均顯著改善。V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745751IMPACT 研究P0.0001 vs 基線*UUI:急迫性尿失禁*n-=892, （美國82個基礎保健中心及16個婦科）*IMPACT研究結論接受OAB治療12周后，所有OAB患者，包括有最不適癥狀報告的OAB患者，無論尿頻、夜尿、急迫性尿失禁（UUI）、尿急等癥狀，與基線比較均有顯著改善（P0.0001）。托特羅定不增加AUR風險，與安慰劑相當Abrams P

17、 et al. Neurourol Urodyn. 2005;24:495-6.Kaplan SA et al. JAMA. 2006;296(19):2319-28.Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):999-1004.STAR研究再分析A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203“STAR研究再分析”的背景因STAR研究中，允許患者對4周時的療效進行評估，并據(jù)此提出增加劑量的要求；但托特羅定組增加的是安慰劑，而索利那新組增加活性藥物，造成兩組實際用藥劑量不等，直接比較缺乏公

18、平性。未對治療4周時的療效進行分析未比較索利那新組未增加劑量部分患者（即5/d)與托特羅定(4/d)的療效A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203STAR研究再分析：未提出增加劑量要求的患者亞組分析4周時，尿急、尿頻、夜尿及UUI無統(tǒng)計學差異治療第4周，索利那新組增加劑量前，除尿失禁及尿墊使用量外，其他療效指標無統(tǒng)計學差異P=0.0181P=0.0089A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203STAR研究再分析：未提出增加劑量要求的患者亞組分析

19、12周時，索利那新5mg/d與托特羅定4mg/d療效無統(tǒng)計學差異A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203托特羅定和索利那新等效劑量下（各1片），托特羅定組發(fā)生口干、便秘的趨勢更低（12周時的結果） STAR研究再分析：未提出增加劑量要求的患者亞組分析占患者比例%A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203STAR研究再分析“STAR再分析”小結：常規(guī)劑量下，即索利那新(5/d)療效未超越托特羅定(4/d)療效。托特羅定組，總體口干發(fā)生率和便秘發(fā)生率

20、更低。A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:1195-1203中國研究：托特羅定治療OAB與索利那新療效相當吳士良等. 中國泌尿外科雜志. 2009;30(9):630-4.中國2011版OAB診療指南推薦托特羅定為一線藥物中國膀胱過度活動癥診療指南2011年版歐洲2011年版尿失禁診療指南推薦托特羅定為最首選治療藥物EAU Guidelines on Urinary Incontinence 2011.日本2008版OAB臨床指南推薦托特羅定作為A類治療藥物日本2008版OAB臨床指南總結OAB是一種以尿急為特征的癥候群，嚴重影響患

21、者生活質量，并可引發(fā)多種疾病膀胱受到交感、副交感神經(jīng)支配，M2和M3受體對于膀胱收縮和舒張功能具有重要作用。舍尼亭均衡抑制M2、M3受體，有效治療OAB,循證證據(jù)充分，不增加AUR風險。國內外指南一致推薦托特羅定（舍尼亭 ）為OAB一線用藥 Many Thanks！舍尼亭安全性信息CNRX/SNT/0009/13 批準日期 2013年4月 1 產(chǎn)品信息通用名稱：酒石酸托特羅定緩釋片本品活性成份為酒石酸托特羅定【適應癥】本品適用于因膀胱過度活動引起的尿頻、尿急和/ 或急迫性尿失禁癥狀的治療?！疽?guī)格】4mg【用法用量】口服，推薦劑量為一次一片（4mg），一日一次?！静涣挤磻勘酒返母弊饔靡话憧梢阅?/p>

22、受，停藥后即可消失。本品具有輕、中度抗膽堿能作用，可能會產(chǎn)生口干、消化不良和淚液減少?！窘伞?下述狀況禁用：1尿潴留、胃潴留、未經(jīng)控制的窄角型青光眼。2已證實對本品任何成分有過敏反應。3重癥肌無力、嚴重的潰瘍性結腸炎、中毒性巨結腸。【注意事項】1本品為緩釋片，需吞服，勿嚼碎；如需減少劑量，也可沿片面中心線完全分開，取半片服用。2服用本品可能引起視力模糊，用藥期間駕駛車輛、開動機器和進行危險作業(yè)者應當注意。3肝功能明顯低下的患者，遵醫(yī)囑服用。4腎臟功能低下的患者，自主性神經(jīng)疾病患者、裂孔疝患者慎用本品。5由于尿潴留的風險，本品慎用于膀胱出口梗阻的病人；由于胃潴留的風險，也慎用于患胃腸道梗阻性疾

23、病，如幽門狹窄的患者。參考處方信息或完整處方信息備索為了幫助我們監(jiān)測GSK藥品的安全性，如您發(fā)現(xiàn)在使用GSK藥品過程中發(fā)生任何不良事件或可疑的用藥過量，請與我們聯(lián)系。（請撥打：800-820-3383 或400-183-3383 ）本科學信息摘要并非藥品廣告，僅供醫(yī)療保健專業(yè)人士學習參考2、聲明信息踝部筋傷教學目的熟悉跟腱損傷的病因病機、診查要點及治療方法。掌握踝關節(jié)扭挫傷、跟痛癥的病因病機、診查要點及治療方法。教學重點和難點難點跟痛癥的病因病機，踝關節(jié)扭挫傷的鑒別診斷；重點踝關節(jié)扭挫傷、跟痛癥的病因病機、診查要點及治療方法。踝部筋傷踝關節(jié)扭挫傷跟腱損傷跟痛癥踝部筋傷踝關節(jié)扭挫傷概述踝關節(jié)扭傷

24、是臨床上常見的一種損傷，中醫(yī)稱為“踝縫傷筋”。包括踝部韌帶、肌腱、關節(jié)囊等軟組織的損傷，但主要是指韌帶的損傷。任何年齡均可發(fā)生本病，尤以青壯年更為多見。解剖生理踝關節(jié)是由脛腓骨下端和距骨滑車組成。脛骨下端內側向下的骨突稱為內踝，后緣稍向下突出稱為后踝，腓骨下端向下突出稱外踝。外踝細長，較內踝長約1cm，且位于內踝后約1cm。解剖生理 內踝、外踝和后踝構成踝穴，可容納距骨。距骨分頭、脛、體三部，共有六個關節(jié)面。距骨體前寬后窄，其上面的鞍狀關節(jié)面與脛骨下端的凹形關節(jié)面相接，其兩側關節(jié)面與內、外踝關節(jié)面相嵌合。踝關節(jié)周圍主要的韌帶有內側副韌帶、外側副韌帶和下脛腓韌帶。解剖生理外側副韌帶起自外踝，止于

25、距骨前外側的為腓距前韌帶，止于跟骨外側的為腓跟韌帶，止于距骨后外側的為腓距后韌帶，外側副韌帶相對薄弱，容易損傷。內側副韌帶(三角韌帶)起于內踝，止于足舟狀骨、距骨前內側、跟骨的載距突，內側副韌帶相對堅強，不易損傷。下脛腓韌帶又稱脛腓聯(lián)合韌帶，為脛骨與腓骨下端之間的骨間韌帶，有保持踝穴間距，穩(wěn)定踝關節(jié)作用。病因病機踝關節(jié)扭傷多是由于行走時不慎踏在不平的路面上，或騰空后足跖屈落地，足部受力不均，而致使踝關節(jié)過度內翻或外翻而造成踝關節(jié)扭傷。病因病機 根據(jù)踝部扭傷時，足所處位置的不同，可以分為內翻損傷和外翻損傷兩種，其中尤以跖屈內翻位損傷最多見。 跖屈內翻位損傷時，多造成踝部外側的距腓前韌帶和跟腓韌帶

26、損傷，距腓后韌帶損傷則少見。踝關節(jié)扭挫傷踝部筋傷內翻損傷外翻損傷內收力外展力旋后力旋前力診斷要點1、患者多有明顯的外傷史。2、癥狀：傷后踝關節(jié)疼痛、腫脹、功能障礙。損傷后局部疼痛，尤以內、外翻活動及行走時疼痛明顯。輕者可見局部腫脹，重者則整個踝關節(jié)均腫脹。診斷要點踝部的軟組織較少，損傷后?？梢鹁植垦軘嗔眩娖は掠傺黠@，尤其是在傷后23天，皮下淤血青紫更為明顯。主要表現(xiàn)為跛行，走路時患足不敢用力著地，踝關節(jié)活動時損傷部位疼痛而致使關節(jié)活動受限。診斷要點3、檢查：內側韌帶損傷：因踝關節(jié)過度外翻引起。踝關節(jié)外翻并跖屈時，內踝前下方發(fā)生疼痛，且有明顯局部壓痛。外側韌帶損傷：因踝關節(jié)過度內翻引起。

27、踝關節(jié)內翻并跖屈時，外踝前下方發(fā)生疼痛，且有明顯局部壓痛。診斷要點X光片可除外踝部的撕脫骨折。被動強力使足內翻或外翻位，在此應力下拍攝X光片，可見踝關節(jié)間隙明顯不等寬或距骨脫位的征象，則提示韌帶完全斷裂。踝關節(jié)扭挫傷理筋手法踝部筋傷1、作踝背伸2、作踝跖屈3、作踝內翻4、作踝外翻按壓內外踝，上下理筋，反復數(shù)遍。治療（一）治療原則：急性期宜活血化瘀，消腫止痛；慢性期宜理筋通絡，滑利關節(jié)。（二）取穴及部位：承山、昆侖、足三里、太溪、絕骨、解溪、太沖等穴。（三）主要手法：新鮮踝關節(jié)扭傷宜采用點穴法、踝關節(jié)搖法、拔伸法、捋順法及掐按法。陳舊性踝關節(jié)扭傷宜采用分筋法、按揉法、捻散法及踝關節(jié)搖法。（四）操

28、作方法1.新鮮踝關節(jié)外側韌帶損傷 （1）患者側臥，患肢在上，助手用雙手握住患者傷側小腿下端，固定肢體，醫(yī)生用雙手相對拿住患足，兩手拇指按住外側傷處，環(huán)轉搖晃踝關節(jié)后，用力將足跖屈并內翻位拔伸，然后將足外翻，拇指在傷處進行掐按。（四）操作方法（2）患者正坐，醫(yī)生坐在其對面，用一手由外側握住患足足跟部，拇指按壓于傷處，用一手握住患足跖部，做踝關節(jié)環(huán)轉搖法，在拔伸狀態(tài)下將足跖屈后背伸，按壓傷處的拇指則用力向下掐按。（四）操作方法2.新鮮踝關節(jié)內側韌帶損傷：（1）患者側臥，傷肢在下，助手用雙手握住患者傷側小腿下端，固定肢體，醫(yī)生用雙手相對拿住患足，兩手拇指按住內側傷處，環(huán)轉搖晃踝關節(jié)后，用力將足外翻位

29、拔伸，然后將足內翻，拇指在傷處進行掐按。（四）操作方法（2）患者正坐。醫(yī)生坐在其對面，用一手由內側握住患足足跟部，拇指按壓于傷處，另一手握住患足跖部，做踝關節(jié)環(huán)轉搖法，在拔伸狀態(tài)下將足內翻后背伸，按壓傷處的拇指則用力向下掐按。注意事項1、如果踝關節(jié)韌帶損傷輕者，可用繃帶或膠布將踝關節(jié)固定于韌帶松弛位。即外側副韌帶損傷將足外翻位固定，內側副韌帶損傷將足內翻位固定。韌帶撕裂嚴重者，也可采用石膏托按上述方法固定之。約三周左右拆除外固定即可。注意事項2、外固定期間，應練習足趾的屈伸活動和小腿肌肉的收縮活動。拆除外固定后，要逐漸練習踝關節(jié)的內、外翻及跖屈、背伸活動，以預防粘連、恢復踝關節(jié)的功能。3、注意

30、踝部保暖，避免重復扭傷。踝部筋傷跟痛癥跟痛癥：是指跟骨底面跖腱膜的慢性損傷所引 起的疼痛。跟痛癥多發(fā)生于4060歲的中年和老年人。外傷足跟內壓高退行性變 骨贅 結構異常（外翻、平足）跟痛癥踝部筋傷中醫(yī)：內因-腎氣不足、氣血衰少 外因-勞累過度應力集中，內外跖N受壓疼痛病因病機跖腱膜起自跟骨跖面結節(jié)，止于5個足趾近側趾節(jié)的骨膜上。中、老年人，筋肌松懈，足弓塌陷，跖腱膜起始處受持續(xù)的牽拉，可在跖腱膜的跟骨結節(jié)附著處發(fā)生慢性損傷，引起局部疼痛。病因病機(1)跟后痛：主要有跟腱滑膜囊炎、跟腱止點撕裂傷、痹證性跟痛癥。 (2)跟下痛：主要有足底腱膜炎、跟骨下滑膜囊炎、跟骨下脂肪墊炎、跟骨骨髓炎； (3)

31、跟骨痛：如跟骨骨骺炎、跟骨骨髓炎、骨結核，偶見良性腫瘤或惡性腫瘤。 （不屬于軟傷范圍）1、中年、體胖、虛弱、男性，病史長（數(shù)月、年）2、足跟跖面疼痛（步行、站立、不平路）3、足跟跖面壓痛（不紅不腫） 晨起負重痛加重（壓力高）休息止4、檢查：被動牽扯跖腱膜痛加重 X線：陰性或見骨刺（非本病特征）5、鑒別：化膿性感染局部紅腫熱痛、全身癥狀 骨TBTB菌中毒癥狀 痛風血尿酸高跟痛癥診斷要點踝部筋傷診斷要點起病緩慢。典型者早晨起床后站立時或久坐起身站立時跟底部疼痛劇烈，行走片刻后疼痛減輕，但行走過久或站立過久疼痛又加重。局部檢查無明顯腫脹，在跟骨跖面的跟骨結節(jié)處壓痛明顯。X線：本癥引起局部疼痛是附著處發(fā)生慢性損傷，X線攝片可見沿跖腱膜刺狀向前的骨質增生。有些患者可有癥狀而無骨質增生，臨床上也有很多骨質增生明顯但無局部疼痛。1、輕者：鞋內放置橡皮或海棉墊2、熏洗：祛風通絡散寒（加白醋），配合理療3、