1、二磷酸鹽在治療骨樞紐炎中的研究希望【關(guān)鍵詞】二磷酸鹽骨樞紐炎骨樞紐炎(stearthritis，A)是一種最常見的，以樞紐軟骨退行性變?yōu)樘匦缘穆詷屑~炎性疾病，全天下約有15%的生齒受到影響，重要成員為中老年人，是導(dǎo)致50歲以上人群成效殘疾、造成經(jīng)濟(jì)喪失和影響社會(huì)生長(zhǎng)的重要疾病之一。二磷酸鹽類(bisphsphnates，BPs)是一種緊張的抗骨汲取藥物，如今用于防治以破骨細(xì)胞為主的包羅骨質(zhì)疏松癥、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、Pagets并成骨不全、高鈣血癥等種種代謝性骨病的最常用藥物之一。邇來有報(bào)道用它來治療A，并收到了較好的結(jié)果，并引起了很多學(xué)者極大的愛好。本文就其研究現(xiàn)狀作一綜述。1底子實(shí)行研究1.1

2、對(duì)軟骨的庇護(hù)作用樞紐軟骨漸進(jìn)性損害是A的關(guān)鍵病變。早期表示為軟骨外貌碎裂，軟骨細(xì)胞增生，以及同時(shí)存在的軟骨修復(fù)，晚期表示為軟骨硬化、軟骨消散及軟骨下局灶性骨壞死。體內(nèi)實(shí)行方面，Hayai等1比力了阿倫磷酸鈉(alendrnateALN)在高劑量(240gkgeek)和低劑量(30gkgeek)對(duì)A模子中的軟骨和軟骨下骨的影響。他創(chuàng)造ALN在以上2個(gè)劑量能明顯的低落血清中軟骨寡聚基質(zhì)卵白(P)和尿中I型膠原-端肽片斷(TX-)型膠原-端肽片斷(TX-)的含量，從而對(duì)樞紐軟骨起到庇護(hù)作用。uehlean2等學(xué)者創(chuàng)造唑來磷酸(zledrniaid)能顯著的減輕膝樞紐內(nèi)注射木瓜凝乳卵白酶造成的新西蘭明

3、白兔A樞紐軟骨的落解作用。別的，給藥組兔尿液中骨和軟骨膠原代謝產(chǎn)物的程度也有顯著的低落。另有很多學(xué)者35用其他的動(dòng)物模子也證明了BPs對(duì)軟骨的部門庇護(hù)作用。BPs在對(duì)軟骨的庇護(hù)作用在體外造就軟骨細(xì)胞的實(shí)行中也得到了驗(yàn)證。ffel等人6用差異劑量氯磷酸鈉(ldrnate)、帕米磷酸鈉(paidrnate)和利塞磷酸鈉(risedrnateRIS)參加摻有強(qiáng)的松龍(dexaethasne)造就基造就牛的跗跖樞紐軟骨細(xì)胞，用碘化丙啶染色和氚標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟丈量軟骨細(xì)胞的活性和增殖力，創(chuàng)造只有濃度10-6lL時(shí)才會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的活性和增殖力落落，在濃度10-2-10-3l/L時(shí)BPs不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。而且

4、帕米磷酸鈉(10-6lL)和RIS(10-8lL)還能防范強(qiáng)的松龍(10-7lL)誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)遲和緩細(xì)胞凋亡。1.2對(duì)軟骨下骨的庇護(hù)作用軟骨下骨硬化是A的一個(gè)病理特性，在A的生長(zhǎng)歷程中軟骨下骨起到了很緊張的作用，乃至是A的始動(dòng)性因素79。而軟骨下骨損傷后的骨重塑那么是導(dǎo)致軟骨下骨硬化的重要緣故原由。二磷酸鹽能通過按捺破骨細(xì)胞或庇護(hù)成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞起到對(duì)軟骨下骨的庇護(hù)作用。BPs可以選擇性吸附骨礦物質(zhì)外貌，破骨細(xì)胞在骨的重汲取期間攝入BPs后，導(dǎo)致破骨細(xì)胞Atin環(huán)的破碎和破骨細(xì)胞的凋亡10。Benfrd等11也表現(xiàn)了唑來磷酸誘導(dǎo)純化的兔破骨細(xì)胞、人破骨細(xì)胞瘤衍生的破骨細(xì)胞和在體外造就中入骨髓

5、細(xì)胞產(chǎn)生的類破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的凋亡。Igarashi等12證明三種差異的BPs能按捺內(nèi)源性前線腺素E2產(chǎn)生，進(jìn)步堿性磷酸酶(alkalinephsphatase，ALP)的產(chǎn)生和進(jìn)步前成骨細(xì)胞樣細(xì)胞系3T3-E1的礦化。ALN和依替磷酸鈉(etidrnate)能進(jìn)步成骨細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生13。BPs在人和鼠的骨髓細(xì)胞體外造就中刺激前成骨細(xì)胞和礦化小結(jié)的形成，而且在幼鼠和老年小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中促進(jìn)早期的成骨細(xì)胞生發(fā)(增殖)14。BPs按捺骨細(xì)胞系、鼠的低級(jí)成骨細(xì)胞的凋亡15，也能按捺人類的成骨細(xì)胞凋亡16。比來，I17等人用G-63細(xì)胞和人的低級(jí)骨小梁細(xì)胞造就表現(xiàn)Ris或ALN能增長(zhǎng)成竹細(xì)胞和成骨祖

6、細(xì)胞的數(shù)量。這些BPs也進(jìn)步骨形成卵白-2(BP-2)、型膠原、骨鈣素(stealin)的表達(dá)。在Hayai1的實(shí)行中，ALN通過按捺軟骨下的重汲取，增長(zhǎng)了術(shù)后2周的軟骨下骨的量，進(jìn)而按捺隨后的骨重塑歷程，淘汰了術(shù)后10周軟骨下骨的硬化，防范并緩解了A的歷程。1.3其他作用A在臨床上以樞紐疼痛、壓痛、運(yùn)動(dòng)受限、骨摩擦、時(shí)有排泄及差異程度的局部炎癥表示為特性。樞紐疼痛為A患者最重要的病癥。而炎癥中的致炎因子能促使其他落解酶類的合成與排泄，如基質(zhì)金屬卵白酶(Ps)等等，引起樞紐軟骨基質(zhì)膠原纖維網(wǎng)及卵白多糖的落解，終極導(dǎo)致軟骨退變。炎癥也能促進(jìn)血管在骨和軟骨內(nèi)增生，這也是造成軟骨內(nèi)骨化和骨重塑的一個(gè)

7、重要緣故原由。Kaabata18、19等人研究證明多種BPs能按捺用乳酪分枝桿菌溶液跖骨間注射誘發(fā)的后爪樞紐炎癥而引起的疼痛。Bnabell20等人證明了依替磷酸鈉和ALN只有在高劑量時(shí)有抗損傷性疼痛作用。而氯磷酸鹽和帕米磷酸鈉那么有顯著的外周止痛和中樞性鎮(zhèn)痛結(jié)果。Hayai1創(chuàng)造，ALN能按捺A大鼠鈣化軟骨的血管侵入、淘汰局部開釋活性TGF-、按捺樞紐軟骨中P-13和軟骨下骨中P-9的表達(dá)。BPs按捺大鼠前線腺的血管形成21和小鼠卵巢癌的新生血管形成22。對(duì)癌癥病人輸入帕米磷酸鈉后血液中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子程度低落23。有的研究創(chuàng)造BPs能影響粘附因子的表達(dá)24，按捺基質(zhì)金屬卵白酶25和胞內(nèi)激酶

8、的表達(dá)26。能防范AGE誘導(dǎo)的(NF-KB)和(AP-1)的轉(zhuǎn)錄激活，下調(diào)E中VEGFRNA的程度27。替魯磷酸鈉不但按捺成骨細(xì)胞中PGF2(前線腺素F2)誘發(fā)的VEGF天生，還能按捺PGF2誘導(dǎo)的p44p42AP卵白酶磷酸化28。2臨床實(shí)行最新一項(xiàng)視察29對(duì)818名絕經(jīng)后婦女用Rl、膝樞紐的X線照像、臨床的病癥和體征查抄，參照A(esternntariandasterUniversities)指標(biāo)舉行了評(píng)測(cè)。此中214名(26.2%)服用了抗骨汲取性藥物(ALN,estrgen和ralxifene)。服用ALN的樞紐疼痛顯著好轉(zhuǎn)。服用ALN和estrgen的婦女軟骨下骨汲取和骨髓的水腫樣變顯

9、著減輕。因此這項(xiàng)視察以為擔(dān)當(dāng)ALN和Estrgen治療的老年婦女與沒有相干治療的婦女比擬在膝樞紐的A歷程中軟骨下骨的損害顯著減輕。按照A評(píng)分ALN也顯著減輕膝樞紐的疼痛。Spetr等學(xué)者30在另一個(gè)臨床研究中用RIS分為5g、15gd兩種劑量和慰藉劑治療284名輕中度A患者1年時(shí)間。評(píng)測(cè)疼痛、樞紐性能和樞紐(僵硬)運(yùn)動(dòng)度也參照A指標(biāo)。不雅察到在RIS(15gd)能顯著的改進(jìn)病人的疼痛和骨的汲取。明顯的低落軟骨的落解標(biāo)識(shí)表記標(biāo)幟物(TX-)，這一點(diǎn)和先前Bingha等人31的研究是一樣等。他們還不雅察到在這個(gè)實(shí)行中RIS能很好的改進(jìn)初期的膝樞紐A的樞紐布局和病人的病癥。Lehann等學(xué)者32別離

10、用ALN和伊班磷酸鈉(ibandrnate)，對(duì)絕經(jīng)后婦女口服治療3年后，結(jié)果服用ALN(20gd)和ibandrnate(2.5g、5gd)的婦女尿中的TX-低落至基線的50%。這種程度不停保持在治療后的12到36個(gè)月中。因此作者以為BPs類藥物能對(duì)人類起到軟骨庇護(hù)作用。Gaer等人33也用唑來磷酸治療Pagets病時(shí)創(chuàng)造唑來磷酸不但能低落骨轉(zhuǎn)換而且能直接低落型膠原的落解。3預(yù)測(cè)A的發(fā)病機(jī)制至今仍舊不是很明白，A患者的樞紐局部因素和滿身因素引起的軟骨細(xì)胞及軟骨下骨構(gòu)造損傷是本病的根本病理變革。A病變的產(chǎn)生重要與多種卵白酶和致炎性因子的產(chǎn)生增多以及炎性按捺因子的淘汰，并導(dǎo)致軟骨和軟骨下構(gòu)造的粉

11、碎有關(guān)。BPs方才用于A的治療，獲得了部門療效，但機(jī)制尚不明晰，大概和BPs能庇護(hù)軟骨、按捺軟骨下骨的重塑歷程和它的對(duì)抗炎癥，止痛作用相干。信賴對(duì)這類藥物作用機(jī)制的進(jìn)一步研究和對(duì)A發(fā)病機(jī)制的不竭熟悉，BPs可以做為治療A等疾病的埋伏性藥物?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1HayaiT,Pikarski,eslskiGA,etal.Therlefsubhndralbneredelinginstearthritisredutinfartilagedegeneratinandpreventinfstephytefratinbyalendrnateintheratanterirruiateligaenttransati

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