1、炎癥性腸病相關(guān)異型增生病理診斷問題與建議炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者的癌變風(fēng)險高于普通人群。異型增生屬于癌前病變，通過規(guī)范的內(nèi)鏡監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)和處理IBD相關(guān)異型增生是降低IBD患者癌變風(fēng)險和IBD相關(guān)結(jié)直腸癌病死率的關(guān)鍵。IBD相關(guān)異型增生指IBD患者腸上皮發(fā)生明確的腫瘤性改變且病灶局限于上皮基底膜內(nèi)。導(dǎo)致IBD相關(guān)異型增生發(fā)生的危險因素包括IBD起病年齡小、病程長、病變范圍廣、炎癥程度重，以及合并原發(fā)性硬化性膽管炎。異型增生多發(fā)生于炎癥程度重的部位，常為多灶性、相互不連續(xù)的病灶。IBD相關(guān)異型增生診斷對于臨床決策至關(guān)重要，但異型增生的診斷主

2、觀性較強(qiáng)，不同病理醫(yī)師的診斷一致性并不理想。為提高病理醫(yī)師對IBD相關(guān)異型增生診斷的一致性，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組病理分組組織專家進(jìn)行IBD相關(guān)異型增生病理診斷討論，并形成本專家共識意見。一、專家意見討論過程IBD相關(guān)異型增生病理診斷討論會議于2021年7月24日在武漢舉行。共12位專家分別參與了課題啟動、會議討論和診斷測試。診斷測試分為2輪，IBD相關(guān)異型增生診斷與鑒別診斷的34例病例的特征性病理圖片由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組病理分組提供，所有病例的病理診斷已通過組織形態(tài)學(xué)檢查、免疫組織化學(xué)檢查、手術(shù)切除標(biāo)本病理檢查和隨訪資料分析等證實并以此作為標(biāo)準(zhǔn)診斷，34例病例

3、中3例為浸潤癌，4例為無異型增生，13例為低級別異型增生，11例為高級別異型增生，2例為鋸齒狀病變，1例為異型增生不確定。通過投影依次展示每張病理圖片，由8位專家對每個病例進(jìn)行獨立診斷，診斷結(jié)果包括無異型增生、低級別異型增生、高級別異型增生、異型增生不確定、鋸齒狀病變和浸潤癌6種類型。所有病理圖片展示結(jié)束后，回收8位專家的診斷記錄表格并統(tǒng)計測試結(jié)果。第1輪診斷測試在IBD相關(guān)異型增生病理診斷討論會議開始即進(jìn)行。第1輪診斷測試結(jié)束后，由肖書淵教授以結(jié)直腸炎癥性腸病相關(guān)異型增生病理診斷為主題進(jìn)行專題講座并展開討論，統(tǒng)一復(fù)習(xí)異型增生診斷標(biāo)準(zhǔn)；隨后由各位專家提供14例疑難病例的病理圖片，進(jìn)行實時共同閱

4、片、討論，進(jìn)一步溝通診斷經(jīng)驗與標(biāo)準(zhǔn)。第2輪診斷測試在專題講座和疑難病例討論結(jié)束后進(jìn)行，再次展示此前的34例測試病例的病理圖片，方法同第1輪。見表1，8位專家診斷測試結(jié)果顯示，第1輪診斷正確率為(59.810.9)%，第2輪診斷正確率為(71.210.6)%，診斷正確率提高了(11.47.3)%，且每位專家的第2輪診斷正確率均較第1輪提高。診斷正確率最高的病理類型是浸潤癌，第1輪診斷正確率為100.0%，第2輪診斷正確率為95.8%；無異型增生病例的第1輪診斷正確率為71.9%，第2輪診斷正確率為87.5%；低級別異型增生病例的第1輪診斷正確率為50.0%，第2輪診斷正確率為71.1%；高級別異

5、型增生病例的第1輪診斷正確率為56.8%，第2輪診斷正確率為61.4%；鋸齒狀病變病例的第1輪診斷正確率為11/16，第2輪診斷正確率為12/16；異型增生不確定病例的診斷正確率最低，2輪診斷正確率均為2/8，大部分專家診斷為無異型增生。雖然第2輪診斷正確率普遍高于第1輪，但對低級別異型增生與高級別異型增生的區(qū)分一致性仍不夠高。本次診斷測試結(jié)果表明專題講座和共同討論有助于增進(jìn)醫(yī)師對異型增生診斷標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識并提高診斷正確率。需要進(jìn)行反復(fù)多次講座和大量的病例討論才能達(dá)到理想的診斷正確率和診斷一致性。表134例病例特征性病理圖片的2輪診斷測試結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)診斷例數(shù)測試輪次總診斷次數(shù)專家診斷次(%)NDLGD

6、HGDINDSSL浸潤癌ND413223(71.9)01(3.1)5(15.6)3(9.4)023228(87.5)1(3.1)02(6.3)1(3.1)0LGD13110413(12.5)52(50.0)24(23.1)10(9.6)1(1.0)3(2.9)21046(5.8)74(71.2)15(14.4)7(6.7)1(1.0)0HGD111882(2.3)19(21.6)50(56.8)5(5.7)2(2.3)10(11.4)2884(4.6)26(29.6)54(61.4)2(2.3)2(2.3)0INDa11822220028600200SSLa211640011102164000

7、120浸潤癌31240000024(100.0)224001(4.2)0023(95.8)注：a總診斷次數(shù)不足20次，故不以百分?jǐn)?shù)表示。ND為無異型增生；LGD為低級別異型增生；HGD為高級別異型增生；IND為異型增生不確定；SSL為鋸齒狀病變二、IBD癌變內(nèi)鏡監(jiān)測規(guī)范根據(jù)中國消化內(nèi)鏡技術(shù)診斷與治療炎癥性腸病的專家指導(dǎo)意見，潰瘍性結(jié)腸炎癌變內(nèi)鏡監(jiān)測規(guī)范如下。監(jiān)測的目標(biāo)人群包括經(jīng)藥物治療仍有持續(xù)活動性腸道炎癥、病變范圍廣泛、病程遷延(8年)、合并原發(fā)性硬化性膽管炎、有多種腸外表現(xiàn)、多次復(fù)發(fā)或依從性不良等患者。病變累及廣泛結(jié)腸者應(yīng)在發(fā)病8年后開始接受規(guī)律性結(jié)腸鏡監(jiān)測，每12年監(jiān)測1次。左半結(jié)腸炎患

8、者可在發(fā)病10年后開始監(jiān)測，監(jiān)測頻率同樣為每12年1次，連續(xù)2次結(jié)腸鏡監(jiān)測無異常者，可將監(jiān)測間隔時間延長至23年。合并原發(fā)性硬化性膽管炎患者在原發(fā)性硬化性膽管炎確診后每年均需行結(jié)腸鏡監(jiān)測。內(nèi)鏡監(jiān)測的病灶包括息肉樣病灶、扁平或鋸齒狀病灶、增殖性病灶和腸腔狹窄等。監(jiān)測儀器推薦采用伴或不伴電子染色功能的高分辨率放大電子內(nèi)鏡。監(jiān)測過程中，應(yīng)對電子放大內(nèi)鏡或染色內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)上皮微腺管或微血管結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)的病灶進(jìn)行靶向活體組織檢查(以下簡稱活檢)。三、IBD相關(guān)異型增生的內(nèi)鏡特征分類IBD患者結(jié)直腸腫瘤內(nèi)鏡監(jiān)測與處理國際共識意見將異型增生的內(nèi)鏡表現(xiàn)分為內(nèi)鏡下可見異型增生(visible dysplasia)

9、和內(nèi)鏡下不可見異型增生(invisible dysplasia)。內(nèi)鏡下可見異型增生分為息肉狀和非息肉狀異型增生。息肉狀異型增生可有蒂或無蒂，邊界清楚，呈圓形、腺瘤樣。非息肉狀異型增生分為表面隆起性、扁平性和凹陷性，有黏膜輕度不規(guī)則隆起、多結(jié)節(jié)狀、斑塊狀、絨毛狀等多種形態(tài)，大多邊界不清。隨著內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展與高清內(nèi)鏡和染色內(nèi)鏡的普及使用，目前大部分異型增生都可以通過內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)。對于內(nèi)鏡下可見且可完整切除的異型增生，其內(nèi)鏡處理與散發(fā)型腺瘤的處理相同，因此，IBD患者結(jié)直腸腫瘤內(nèi)鏡監(jiān)測與處理國際共識意見廢除了以往的腺瘤樣和非腺瘤樣異型增生、異型增生相關(guān)病變(dysplasia-associated

10、lesion or mass)、腸炎相關(guān)異型增生(colitis-associated dysplasia)等分類。四、IBD相關(guān)異型增生組織學(xué)分級和組織學(xué)特征按照維也納分級和Riddell分級系統(tǒng)，異型增生分為無異型增生、異型增生不確定、低級別異型增生和高級別異型增生。異型增生的形態(tài)改變包括結(jié)構(gòu)異型性和細(xì)胞形態(tài)異型性。結(jié)構(gòu)異型性包括黏膜表面呈絨毛狀，隱窩形狀不規(guī)則，隱窩出芽、分支、擁擠、呈篩狀結(jié)構(gòu)等，其中隱窩呈篩狀結(jié)構(gòu)更有助于異型增生診斷，而其他改變與IBD基本病理改變相似。細(xì)胞形態(tài)異型性包括細(xì)胞層次增多，細(xì)胞極性消失，核質(zhì)比增高，細(xì)胞核增大，形態(tài)不規(guī)則，核深染，核仁明顯，核分裂象增多，甚至

11、出現(xiàn)病理性核分裂象，細(xì)胞大小、形態(tài)差異大，其中細(xì)胞核加長、擁擠或重疊排列，以及核深染等特征對異型增生診斷更具有特異性。異型增生大多失去隱窩表面成熟，表面成熟的定義為隱窩底部到表面的細(xì)胞質(zhì)黏液增多，表面細(xì)胞的細(xì)胞核變小。最常見的異型增生類型為腸型，類似于腸道腺瘤形態(tài)，呈管狀、管狀絨毛狀和絨毛狀腺瘤樣。低級別異型增生(圖1和圖2)的結(jié)構(gòu)異型性輕，隱窩呈管狀和(或)絨毛狀、隱窩密度增加、平行排列的方向性略下降；異型細(xì)胞的細(xì)胞核增大、拉長，細(xì)胞呈鉛筆狀、排列擁擠，細(xì)胞極性存在，核分裂象可增多，但很少出現(xiàn)病理性核分裂象；杯狀細(xì)胞減少，細(xì)胞質(zhì)黏液減少、嗜酸性增強(qiáng)；細(xì)胞層次增多，主要局限于細(xì)胞基底部，不累及

12、上皮全層；失去隱窩表面成熟。圖1低級別異型增生的特征性病理表現(xiàn)蘇木精-伊紅染色A隱窩密度增加，形態(tài)不規(guī)則，失去表面成熟低倍放大B隱窩上皮細(xì)胞核排列擁擠、拉長，呈鉛筆狀，主要位于細(xì)胞基底部中倍放大圖21例確診為低級別異型增生的測試病例的病理表現(xiàn)(第1輪診斷測試中7位專家診斷為低級別異型增生，1位專家診斷為浸潤癌；第2輪診斷測試中7位專家診斷為低級別異型增生，1位專家診斷為高級別異型增生)蘇木精-伊紅染色A隱窩密度增加，失去表面成熟低倍放大B隱窩上皮細(xì)胞核排列擁擠、拉長，呈鉛筆狀，主要位于細(xì)胞基底部中倍放大高級別異型增生的細(xì)胞異型性和結(jié)構(gòu)異型性顯著(圖3和圖4)，鏡下可見隱窩排列非常擁擠，呈背靠背

13、狀、篩狀，有出芽、分支等，隱窩之間的固有層間距很小甚至無間距，可見腺腔內(nèi)壞死；細(xì)胞體積顯著增大，細(xì)胞核常呈圓形或卵圓形，多形性明顯，核質(zhì)比增高，核深染；核分裂象常見于隱窩上部和表面上皮細(xì)胞，可見病理性核分裂象；失去表面成熟，細(xì)胞極性消失，細(xì)胞層次增多且累及上皮全層。對于低級別異型增生中出現(xiàn)多少比例的高級別異型增生才能將低級別診斷升級為高級別這一問題，目前尚未達(dá)成一致，但有較多專家認(rèn)為，只要出現(xiàn)明確的高級別異型增生區(qū)域，無論比例高低都應(yīng)診斷為高級別異型增生。圖31例確診為高級別異型增生的測試病例的病理表現(xiàn)(第1輪診斷測試中3位專家診斷為高級別異型增生，4位專家診斷為浸潤癌，1位專家診斷為異型增生

14、不確定；第2輪診斷測試中8位專家均診斷為高級別異型增生)蘇木精-伊紅染色A隱窩排列密集，大小、形態(tài)顯著不規(guī)則，隱窩互相融合低倍放大B隱窩上皮細(xì)胞極性紊亂，核質(zhì)比增高，細(xì)胞核增大、變圓，可見核仁中倍放大圖41例確診為高級別異型增生的測試病例的病理表現(xiàn)(第1輪診斷測試中6位專家診斷為高級別異型增生，1位專家診斷為低級別異型增生，1位專家診斷為浸潤癌；第2輪診斷測試中6位專家診斷為高級別異型增生，2位專家診斷為低級別異型增生)蘇木精-伊紅染色A隱窩密度不均，部分排列密集，形態(tài)不規(guī)則低倍放大B隱窩上皮層次顯著增多，細(xì)胞極性紊亂，核質(zhì)比增高，細(xì)胞核占據(jù)上皮全層高倍放大異型增生不確定的定義為病灶無法確定為

15、再生性改變還是腫瘤性增生。急性炎癥、隱窩炎、隱窩膿腫、潰瘍等常會引發(fā)再生性改變，隱窩出現(xiàn)不典型改變，細(xì)胞核增大，核分裂象活躍。見圖5和圖6，再生性隱窩最重要的特征是隱窩底部至表面的細(xì)胞逐漸成熟，底部細(xì)胞形態(tài)不成熟、核分裂象活躍；表面細(xì)胞分化成熟，細(xì)胞核體積變小、淺染，出現(xiàn)成熟的吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞，無核分裂象。再生性改變的形態(tài)學(xué)譜系廣，其形態(tài)有時與異型增生相似，當(dāng)重度活動性腸道炎癥患者出現(xiàn)隱窩上皮增生且難以確定該病灶是炎癥刺激造成還是真正的腫瘤性病變時，可診斷為異型增生不確定(圖7和圖8)，并在36個月內(nèi)復(fù)查內(nèi)鏡并進(jìn)行活檢，以明確是否為真正的異型增生。病理醫(yī)師在評估潰瘍黏膜附近的異型增生時應(yīng)謹(jǐn)慎

16、對待，內(nèi)鏡醫(yī)師要盡可能避免在這些部位取材活檢，以免造成診斷困難或誤診。圖51例重度潰瘍性結(jié)腸炎病例左半結(jié)腸多發(fā)隆起病灶處行黏膜活體組織檢查示隱窩間距大致正常，部分隱窩下半部細(xì)胞增生、排列密集(現(xiàn)場討論中8位專家一致判斷為再生性改變、無異型增生)蘇木精-伊紅染色低倍放大圖61例重度潰瘍性結(jié)腸炎病例黏膜活體組織檢查示隱窩間距增寬，上皮細(xì)胞排列密集，隱窩底部細(xì)胞核輕度增大(現(xiàn)場討論中8位專家一致判斷為再生性改變、無異型增生)蘇木精-伊紅染色A低倍放大B中倍放大圖71例確診為異型增生不確定、重度潰瘍性結(jié)腸炎的測試病例的特征性病理表現(xiàn)(第1輪診斷測試中2位專家診斷為異型增生不確定，2位專家診斷為低級別異

17、型增生，2位專家診斷為高級別異型增生，2位專家診斷為無異型增生；第2輪診斷測試中2位專家診斷為異型增生不確定，6位專家診斷為無異型增生；2輪測試專家診斷一致性均不理想，經(jīng)共同討論后，認(rèn)為該病例隱窩增生范圍較局限，炎癥活動性明顯，可見隱窩炎和隱窩膿腫，形態(tài)傾向于炎癥刺激造成的改變)蘇木精-伊紅染色A局部隱窩排列稍不規(guī)則低倍放大B細(xì)胞密度稍增加，核稍增大、深染，伴明顯隱窩炎和隱窩膿腫中倍放大圖81例重度潰瘍性結(jié)腸炎病例黏膜活體組織檢查示炎癥活動性明顯，隱窩膿腫易見，隱窩間距大致正常，部分隱窩下半部細(xì)胞增生，排列密集(現(xiàn)場討論中6位專家判斷為異型增生不確定，2位專家判斷為再生性改變)蘇木精-伊紅染色

18、A低倍放大B中倍放大非經(jīng)典異型增生(unconventional dysplasia)指常見的腸型異型增生以外的異型增生，目前文獻(xiàn)報道的非經(jīng)典異型增生類型包括高黏液型異型增生(hypermucinous dysplasia)、杯狀細(xì)胞缺乏型異型增生(goblet cell deficient)、異型增生伴帕內(nèi)特細(xì)胞分化增多(dysplasia with increased Paneth cell differentiation)、隱窩基底異型增生(crypt cell dysplasia)、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤樣異型增生(traditional serrated adenoma like)、無蒂鋸齒

19、狀病變樣異型增生(sessile serrated lesion like)和非特殊性鋸齒狀病變異型增生(serrated lesion, not otherwise specified)。非經(jīng)典異型增生內(nèi)鏡下表現(xiàn)常呈扁平狀或不可見，一般發(fā)現(xiàn)時屬于低級別異型增生，但其進(jìn)展至高級別異型增生或結(jié)直腸癌的比例高于經(jīng)典異型增生，故醫(yī)師在臨床診斷時需關(guān)注非經(jīng)典異型增生。高黏液型異型增生為非經(jīng)典異型增生中最常見的類型，內(nèi)鏡下可見隱窩上皮由大量高柱狀黏液細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞質(zhì)黏液豐富，細(xì)胞核較小、核輕度拉長、核質(zhì)比增高，細(xì)胞核位于細(xì)胞基底部。杯狀細(xì)胞缺乏型異型增生和異型增生伴帕內(nèi)特細(xì)胞分化增多都具有腸型細(xì)胞核特征

20、；杯狀細(xì)胞缺乏型異型增生中的杯狀細(xì)胞完全缺乏或接近完全缺乏，異型增生伴帕內(nèi)特細(xì)胞分化增多中的帕內(nèi)特細(xì)胞增多且超過非異型增生黏膜隱窩的帕內(nèi)特細(xì)胞數(shù)量，病灶至少累及2個不同部位黏膜并累及2個相連的隱窩。隱窩基底異型增生中的異型細(xì)胞位于隱窩底部，不累及表面上皮。傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤樣異型增生呈絨毛狀伴鋸齒狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核呈桿狀，細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性，可見異位隱窩。無蒂鋸齒狀病變樣異型增生中的隱窩呈顯著鋸齒狀結(jié)構(gòu)，隱窩底部和表面都擴(kuò)張，隱窩底部呈L形或倒T形。非特殊性鋸齒狀病變異型增生呈復(fù)雜鋸齒狀結(jié)構(gòu)，沒有傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤或無蒂鋸齒狀病變特征。鋸齒狀改變指隱窩出現(xiàn)鋸齒狀結(jié)構(gòu)但細(xì)胞無異型性，文獻(xiàn)報道有鋸齒狀改變的患者中

21、約21%會出現(xiàn)同時性或異時性結(jié)直腸癌，因此，僅出現(xiàn)單純鋸齒狀結(jié)構(gòu)也應(yīng)引起關(guān)注(圖9)。圖9鋸齒狀改變和鋸齒狀異型增生的典型病理表現(xiàn)蘇木精-伊紅染色A鋸齒狀改變表現(xiàn)為隱窩表面和上半部呈鋸齒狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞無明顯異型性低倍放大B鋸齒狀異型增生表現(xiàn)為隱窩呈鋸齒狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞異型性明顯，局部累及上皮全層中倍放大五、免疫組織化學(xué)檢查有助于診斷IBD相關(guān)異型增生免疫組織化學(xué)指標(biāo)如p53、Ki-67、AMACR等有助于異型增生的診斷，但尚無指標(biāo)在診斷異型增生中具有絕對的特異度和靈敏度，多種指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用有助于提高診斷準(zhǔn)確性。p53是腫瘤抑制基因，在IBD癌變發(fā)生的早期階段起關(guān)鍵作用，33%67%的IBD相關(guān)異型增

22、生病例的細(xì)胞核內(nèi)p53過表達(dá)。異型增生級別越高，p53陽性率也越高。p53彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)有助于異型增生診斷，但p53陰性也不能排除異型增生，p53陽性也可見于小部分無異型增生病例，這取決于各實驗室染色強(qiáng)弱的差異，也限制了p53作為異型增生指標(biāo)的實用價值。本共識建議各實驗室采用典型的異型增生病例和無異型增生病例作為系統(tǒng)染色對照，明確基礎(chǔ)染色模式，從而規(guī)范解讀p53染色結(jié)果。有文獻(xiàn)報道p53和細(xì)胞角蛋白7聯(lián)合檢測可提高異型增生診斷的特異度。正常黏膜的隱窩增殖活躍細(xì)胞位于隱窩底部，Ki-67陽性細(xì)胞局限于隱窩下1/3。對于異型增生患者，鏡下可見Ki-67陽性細(xì)胞延伸至隱窩上半部甚至上皮表面；但再生性

23、上皮增殖活性也可能增強(qiáng)，Ki-67陽性細(xì)胞超過隱窩下半部。AMACR/P504s在消化道異型增生中表達(dá)特異度高，在IBD相關(guān)異型增生和結(jié)直腸癌中均呈高表達(dá)。p53和AMACR共表達(dá)對異型增生的進(jìn)展有預(yù)測價值。六、關(guān)于異型增生病理診斷實踐的建議為提高異型增生診斷準(zhǔn)確性，病理醫(yī)師應(yīng)全面熟悉異型增生和再生性改變的形態(tài)學(xué)譜系，包括組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)改變。多積累實際病例診斷經(jīng)驗、多進(jìn)行臨床實踐，才能提高病理醫(yī)師診斷水平。病理科全體醫(yī)師應(yīng)多次組織共同閱片討論會等，才能提高診斷準(zhǔn)確性和一致性。建議在診斷IBD相關(guān)異型增生時，尤其是針對內(nèi)鏡下無明顯病變的活檢標(biāo)本，要求2位及以上病理醫(yī)師獨立閱片，意見一致才能作出診斷。診斷IBD相關(guān)異型增生應(yīng)十分謹(jǐn)慎，如果取材不理想，如潰瘍旁邊取材、送檢組織太少或包埋方向欠妥等原因，會導(dǎo)致對異型增生判斷困難，建議臨床醫(yī)師先治療活動性腸道炎癥后，再次取材活檢，仔細(xì)、謹(jǐn)慎判斷后再做出結(jié)論。見圖10和圖11，有些IBD相關(guān)結(jié)直腸癌病例的病灶表面病變程度輕，未發(fā)現(xiàn)活檢組織