1、 他們臨終時流露出的對死亡的恐懼、對生命的眷戀和對自身的悔恨，別說讓家屬撕心裂肺肝腸寸斷，就是我們這些施治者也心痛不已！ 百草枯中毒Paraquat Poisoning 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院急診科 徐昌盛主要內(nèi)容認識百草枯1百草枯中毒相關(guān)知識2百草枯中毒的治療3病例分享4百草枯-發(fā)展1882年Weidel和Rosso首度合成百草枯；1933年Michaelis和Hill發(fā)現(xiàn)其氧化還原特性（指示劑：甲基紫精）；1955年除草特性被發(fā)現(xiàn)Jealotts Hill International Research ,UK ；1962年英國卜內(nèi)門公司Syngenta開始生產(chǎn)；現(xiàn)120多個國家使用百草枯。百

2、草枯-化學(xué)特性化學(xué)名：1,1-二甲基-4,4-聯(lián)吡啶二氯化物；別名：克蕪蹤、對草快、甲基紫精；分子式： C12H14N2，分子量： 186.3 ；性狀：白色結(jié)晶，極易溶于水，在堿性溶液中水解；除草機制：終止植物的光合作用和葉綠素的合成。PQ的降解-紫外線和微生物百草枯-中國1978年黑龍江省農(nóng)墾系統(tǒng)進口百草枯；先正達公司在南通建立世界級技術(shù)中心和原藥生產(chǎn)廠，2006年生產(chǎn)2.1萬余噸，占中國市場的50以上 ；2004年6月1日實施國家標準，強制性標準：百草枯與三氮唑嘧啶酮（PP796)比40050。主要內(nèi)容認識百草枯1百草枯中毒相關(guān)知識2百草枯中毒的治療3病例分享4流行病學(xué)-中國臺灣于1985

3、年首次報道20例；中山醫(yī)附屬三院劉金來于1991年首次報道2例（中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志，1991，9：224-226）。到目前為止，中毒和死亡人數(shù)？1991-2008 年我國百草枯中毒文獻分析有效文獻：369篇，總例數(shù)8370例，男性3096例 (37)，女性5274例(63)；痊愈4212例(50.3)，死亡4000例(47.8)，放 棄治療158例(1.9)。 南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院毒理學(xué)系中國急救醫(yī)學(xué)，2010，30：139-141百草枯中毒的發(fā)病趨勢中國急救醫(yī)學(xué)，2010，30：139-141中等毒性？口服LD50：大鼠為150mg/kg，小鼠196mg/kg；WHO和聯(lián)合

4、國糧農(nóng)組織均標定百草枯為中等毒性（Moderately hazardous） ；人口服致死量為3040mg/kg10ml（20%）。STOP-PARAQUAT !禁止使用：瑞典（1983）、科威特（1985）、芬蘭（1986）、 澳大利亞（1993）、丹麥（1995）、斯洛文尼亞（1997）、馬來西亞（2002）、英國（2007）、德國（2007）等13國；限制使用：印度尼西亞（1990）、韓國（1991）、匈牙利（1991）、德國（1993）、多哥（1999）、美國（？）百草枯-吸收和分布吸收部位：主要在小腸，載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運（刷狀緣）；吸收率：口服吸收率為17.6%，6h內(nèi)吸收1-5%（人）

5、，食物減少吸收；2-4h達峰濃度，達峰15h后血漿濃度快速下降，分布半衰期5-7h，消除半衰期84h。百草枯-吸收和分布2-4h達峰濃度，達峰15h后血漿濃度快速下降，分布半衰期5-7h，消除半衰期84h；幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，Vd1.21.6L/kg；分布：肺、腎、肝、肌肉（儲存庫）等。人體毒物代謝動力學(xué)分布半衰期5-7h，消除半衰期84hHum Exp Toxicol， 1990，9(1)：5-12百草枯-代謝和清除吸收入體內(nèi)的PQ不代謝；腸道內(nèi)微生物分解部分PQ；原型從腎臟排出(腎小球濾過和腎小管主動分泌），腎功能顯著影響PQ的排泄（PQ可致腎小管壞死）；肝膽管上皮細胞分泌，存在肝腸循環(huán)

6、。發(fā)病機制百草枯為一種電子受體，作用于細胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)，在細胞內(nèi)活化為自由基，可引起肺、肝、腎等臟器細胞膜脂質(zhì)過氧化，從而造成組織細胞損害； 發(fā)病機制-肺Destructive Phase：大量自由基使肺泡上皮、肺毛細血管上皮細胞腫脹、變性、壞死，炎癥細胞浸潤，導(dǎo)致肺泡炎和肺水腫，肺臟充血、出血、水腫、重量增加，胸膜面、隔面有暗紅色淤斑；Proliferative Phase：成纖維細胞分泌大量膠原，破壞肺泡的正常結(jié)構(gòu)，喪失氣體交換能力。中毒6天后，肺泡腔內(nèi)滲出液開始機化，成纖維細胞肥大，分泌膠原纖維。Schematic representation of the mechanism of

7、 paraquat toxicity. A, Cellular diaphorases; SOD, superoxide dismutase;CAT, catalase; GPx, glutathione peroxidase; Gred, glutathione reductase; PQ2+, paraquat; PQ+, Paraquat monocation free radical;HMP, hexose monophosphate pathway; FR, Fenton reaction;HWR,HaberWeiss reaction, PUS; polyamine uptake

8、system. 臨床表現(xiàn)局部刺激反應(yīng) ： 口腔和咽部燒灼感，口腔及食道糜爛、潰瘍、出血； 皮膚紅斑、水皰或潰瘍； 結(jié)膜和角膜灼傷。 臨床表現(xiàn) 呼吸系統(tǒng) ：大量口服者24h內(nèi)出現(xiàn)肺水腫、出血，常在3d內(nèi)因ARDS而死亡；部分病人在10-14d出現(xiàn)遲發(fā)性肺纖維化，呈進行性呼吸困難；非大量吸收者開始時肺部癥狀可不明顯，但在1-2周內(nèi)因發(fā)生肺纖維化，逐漸出現(xiàn)肺部癥狀。臨床表現(xiàn)肺臟影像學(xué)變化早期（3天1周）：肺紋理增多，肺野透亮度減低或呈毛玻璃樣改變，也可見點、片狀陰影；中期（12周）：肺出現(xiàn)實變或大片實變；后期（2周后）： 肺紋理粗亂，葉間裂增厚或呈網(wǎng)格狀改變，并可出現(xiàn)肺不張。 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，20

9、09，18：200-203臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉甚至血便，胃腸功能衰竭。數(shù)天后出現(xiàn)肝大、黃疸、肝功能異常；泌尿系統(tǒng)：有膀胱炎癥狀，可發(fā)生腎臟損害甚至ARF。尿常規(guī)可見蛋白、細胞及管型等 ；其他：如發(fā)熱、血壓下降、心肌損害；肌肉壞死（CK升高）亦可發(fā)生神經(jīng)精神癥狀。Critical Reviews in Toxicology, 2008,38:1371 實驗室檢查外周血細胞計數(shù)明顯升高；肝、腎臟、心、胰腺損害標志物；肺泡-動脈血氧分壓差增大，低氧血癥；血漿或尿中可檢出百草枯。實驗室檢查-血和尿毒物的定性定量尿定性檢測：取尿5ml ，置于玻塞試管中，加入0.1g碳酸氫鈉和0

10、.1g連二亞硫酸鈉（強還原劑），將試管倒轉(zhuǎn)2次（不要振搖），百草枯立顯藍色；尿半定量檢測：add 10 ml of urine to 2 ml of a freshly prepared 1% sodium dithionite in 1 N sodium hydroxide。53 patients. Almost all patients with urinary PQ concentrations less than 1 g/ml within 24h survived. more than + (navy blue; 10 g/ml) within 24 h have a high pr

11、obability of death. Hum Toxicol. 1987 ,6(1):91-93Quantitative Test: Spectrophotometrythe detection limit was 0.10 g/ml浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，19（4）：361-364實驗室毒物檢測方案預(yù)后評估Prognostic factorsIntoxication route 、 Suicidal or accidental?the formulation and concentrationthe amount ingested and the t

12、ime since ingestionthe presence or absence of food in the gut spontaneous emesis and the color of the vomitus decontamination measuresThe severity of skin,or mucous lesionsMODS?plasma and urinary PQ concentrationplasma concentration and survival probability (218 cases)Lancet, 1984 , 24,2(8413):1222-

13、1223plasma concentration and survival probability （277 cases）Q J Med 2009; 102:251259預(yù)后-中毒程度分級輕度中毒：攝入量40mg/kg，嚴重的胃腸道癥狀，口咽部潰瘍，多臟器功能衰竭，數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)死亡。預(yù)后-病死率作者單位輕型中重型爆發(fā)性總病死率張寶蘭1南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院毒理學(xué)系49.7%(4158/8370)馬增香22009滄州市人民醫(yī)院急救中心0（0/20)41%（24/59)89%(24/27)45.3%（48/106)HYO-WOOK GIL3 2008Soonchunhyang Che

14、onan Hospital, Korea70.7%(265/375)田英平42006河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院急診科46.9%（53/113)JA-LIANG LIN51999Chang Gung Memorial Hospital ED0（0/21)40%(20/50)100%(71/71)64%(91/142)1 中國急救醫(yī)學(xué)，2010，30：139-141；2 中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志，2009，27：493-494；3 Clinical Toxicology，2008， 46：515518；4 中國急救醫(yī)學(xué)，2006，26：542-543；5 Am J Respir Crit Care Med

15、，1999：159:357360.主要內(nèi)容認識百草枯1百草枯中毒相關(guān)知識2百草枯中毒的治療3病例分享4治療原則 阻止毒物的吸收 促進毒物的排出 抗氧化和抗炎治療 防止肺纖維化 對癥治療及救援 The window of effective treatment is very narrow! Preventing Paraquat AbsorptionAs quickly as possible!Preventing Paraquat Absorption- gastric lavage推薦：攝入2h內(nèi)洗胃，加入活性炭或漂白土，謹防食管和胃穿孔Bramley and Hart were unab

16、le to demonstrate an improved prognosis resulting from the use of gastric lavage in a study of 262 cases of PQ poisoning referred to a poison information center in the UK（Hum Toxicol,1983,2: 417） Without administration of an adsorbent, gastric lavage should never be used！Preventing Paraquat Absorpti

17、on- activated charcoal100 g活性碳可吸附810 g PQ；推薦劑量：12y 100g/0.5L水，12y 15%混懸液100-150g，12y 12ml/kg，12y 0.751.15ml/kg ，or magnesium citrate 30g；備選方案：甘露醇、硫酸鎂無臨床研究Preventing Paraquat Absorption-WBI? Dog, WBI with PEG-ES 50 mL/kg/h was begun 1 hour after paraquat administration and continued for 5 hoursAfter

18、the 5-hour,WBI and control plasma paraquat concentrations were 5.61.8 and 33.010.2 mg/L.this procedure removed 68.9% of the ingested dose .Human Exp Toxicol 1992;11:495504.WBI-dosage WBI fluid is best administered through a nasogastric tube.a recommended dosing schedule : Children 9 months to 6 year

19、s: 500 mL/h Children 612 years: 1000 mL/h Adolescents and adults: 15002000 mL/hWBI should be continued at least until the rectal effluent is clear. American Academy of Clinical Toxicology* European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologist Journal of Toxicology, 2004,42(6):843854.治療原則

20、 阻止毒物的吸收 促進毒物的排出 抗氧化和抗炎治療 防止肺纖維化 對癥治療及救援 The window of effective treatment is very narrow! Increasing Paraquat EliminationAs quickly as possible!Increasing Paraquat Elimination- charcoal hemoperfusionEfficacy of charcoal hemoperfusion in paraquat poisoning At a flow rate of 200 ml/min,9399% of PQ in

21、 4 L solution (5, 10, 100 ppm) was removed in 160 min. The elimination t1/2 was 16 min 10s. At a flow rate of 100 ml/min, it was 49 min 30s.病死率：HP組： 10/15(67%) 非HP組：6/8(75%)Artif Organs,1982,6(1):37-42Comparison between kidney and hemoperfusion for paraquat elimination. PQ clearance and the actual a

22、mount of PQ : HP 111 11 ml/min , 251 506 mg Renal 80 56ml/min , 75 74 mg As the creatinine clearance decreased, the PQ elimination by HP was as effective as or more effective than the renal eliminationDepartment of Internal Medicine, Soonchunhyang University Cheonan Hospital, Cheonan, Korea.J Korean

23、 Med Sci,2009 , 24 Suppl:S156-60.Effect of haemoperfusion on plasma paraquat concentration in vitro and in vivo Department of Internal Medicine and Clinical Research Institute, Soonchunhyang University College of Medicine,Cheonan, KoreaToxicology and Industrial Health, 2003,19: 17 -23Hemoperfusion-h

24、emodialysis ineffective for paraquat removal in life-threatening poisoning?On admission blood paraquat was 15.8 g/ml. HP-HD started within 3 hours after ingestion and lasted 5 hours, died after 5 days. Blood clearances : HP 116 32 ml/min HD90 54 ml/min , HP-HD 151 37 ml/min Tissue paraquat levels (g

25、/g wet tissue): skeletal muscle 9.4, pancreas 6.0, prostate 5.6, thyroid 4.2, lungs 4.0, bone marrow 4.0, kidney 3.1, spleen 2.9, adrenal 2.9, heart 2.8, liver 2.3, stomach and testis below 1.0. .J Toxicol Clin Toxicol, 1985,23,117-131.HP or HP+CVVH?RCT 1996-1999 80 casesChunchon Sacred Heart Hospit

26、al Koreagastric lavage, activated charcoal or Fullers earth +20% mannitol , charcoal HP 6 hdexamethasone 10 mg q 6 h 3 d, vitamin C 3 g/d 5 -7 dAm J Kidney Dis. 2002 ,39(1):55-59Comparisons Between the HP and HP-CVVH GroupsVariablesHPHP-CVVHPNo. of patients4436Age (y)47 1643 170.25Male sex (%)61.458

27、.30.82Amount of paraquat ingested (mouthful)2.3 0.92.0 0.90.25Urine dithionite test (%)0.70Negative2.32.8Mild to moderate52.361.1Severe45.436.1Time to HP after ingestion (h)6.4 3.45.7 2.90.33Duration of HP (h)7.2 3.55.5 1.70.01Time to death after ingestion (d)2.5 2.15.0 5.080 mmHg . repeated pulse t

28、herapy with MP(1 g/day 3 days) and CP (15 mg/kg/day 1 day), which was repeated if Pao2 was 60mmHg. mortality rate ： the control group 85.7% the experimental group 31.3 %Lin JL, et al. Crit Care Med,2006, 34: 368373.CP + MP + DEX effectsMP + DEX is known as a strong anti-inflammatory treatment , supp

29、ressing O.2 production by neutrophils and macrophages. CP exerts immunomodulatory effects that influence all components of the cellular and humoral immune response.CP-induced leukopenia 12 weeks later may contribute to reduce pulmonary inflammatory process of PQ-poisoned patients.推薦方案環(huán)磷酰胺注射液說明書【性狀與藥理】 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，抑制DNA的合成【藥代動力學(xué)】 靜注后血漿t1/2 46h，48h經(jīng)腎排出50%70%?！具m應(yīng)癥】惡性淋巴瘤、淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等【用法和用量】每次5001000mg/m2,加NS 2030ml靜脈，qw2【不良反應(yīng)】 骨髓抑制：白細胞減少常見，最低值在用藥后12w，多在23w后恢復(fù)。胃腸道：食欲減退、惡心嘔吐，停藥13d可消失。泌尿道：可致出血性膀胱炎,其他：脫發(fā)、口腔炎、中毒性肝炎、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、無精子或精子減少及肺纖維化等。 【注意事項】多飲水，應(yīng)水化、利尿，同時給予尿路