1、項(xiàng)目名稱：三氧化二砷毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及防治策略推薦單位：中華醫(yī)學(xué)會(huì)項(xiàng)目簡(jiǎn)介：我國(guó)每年新發(fā)白血病4萬(wàn)多人，是青少年發(fā)病率最高的惡性腫瘤。其中急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）是各型白血病中最為兇險(xiǎn)的一型，以往的治療方案療效欠佳，患者死亡率高，5 年生存率只有23%-35%。國(guó)際上眾多的血液病學(xué)、藥學(xué)專家常年致力于尋找高效低毒的藥物來(lái)治療這一高危類型白血病。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)組織團(tuán)隊(duì)，基礎(chǔ)與臨床多年聯(lián)合攻關(guān)，集中開(kāi)展了三氧化二砷（亞砷酸）治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病療效、毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及防治策略研究，主要科技創(chuàng)新如下：1國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)三氧化二砷（亞砷酸）治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病，并揭示了其心臟等毒性反

2、應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，為臨床安全合理用藥提供了理論依據(jù)。我們團(tuán)隊(duì)張亭棟教授在70年代國(guó)際上首先發(fā)現(xiàn)三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病有效并率先應(yīng)用于臨床，先后獲得5項(xiàng)發(fā)明專利。90年代獲批為國(guó)家二類新藥，挽救了數(shù)以萬(wàn)計(jì)患者的生命。1996年世界著名期刊 Science高度評(píng)價(jià)了三氧化二砷的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。路甬祥院士在2000年科學(xué)發(fā)展報(bào)告中將三氧化二砷的發(fā)現(xiàn)評(píng)為中國(guó)百年十大發(fā)明之一。2007年Nature Medicine發(fā)表文章認(rèn)為哈醫(yī)大為人類的健康做出不可磨滅的貢獻(xiàn)。但三氧化二砷在挽救無(wú)數(shù)白血病患者生命的同時(shí)，存在較大的毒性作用，如高白細(xì)胞血癥和惡性心律失常，有死亡的報(bào)道，限制了其臨床應(yīng)用。對(duì)此哈爾

3、濱醫(yī)科大學(xué)組建了以周晉教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在張亭棟教授、楊寶峰教授指導(dǎo)下，又進(jìn)行了十余年的艱辛攻關(guān)，揭示了三氧化二砷毒性反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。（1）首次發(fā)現(xiàn)三氧化二砷抑制心肌細(xì)胞膜延遲整流鉀電流，導(dǎo)致心臟QT間期過(guò)度延長(zhǎng)，是致死性心律失常發(fā)生的重要原因。（2）首次揭示胞漿內(nèi)鈣濃度持續(xù)升高是三氧化二砷導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡造成心臟毒性的重要原因之一。（3）首次揭示三氧化二砷使細(xì)胞膜上離子通道失衡進(jìn)而產(chǎn)生心臟等毒性的機(jī)制。2提出了防治三氧化二砷毒性反應(yīng)的新策略。（1）國(guó)內(nèi)外首次提出鈣通道阻斷劑維拉帕米及抗氧化劑可以作為三氧化二砷治療APL的聯(lián)合用藥。應(yīng)用后明顯減少長(zhǎng)QT間期綜合征的發(fā)生，取得滿意療效。（2）首

4、次發(fā)現(xiàn)心肌M3受體有望成為防治三氧化二砷毒性作用的新靶點(diǎn)。3國(guó)內(nèi)外首創(chuàng)持續(xù)緩慢靜脈輸注法。解決了三氧化二砷心臟毒性及高白細(xì)胞血癥的臨床安全用藥的科學(xué)難題。在不增加砷劑總量的前提下，持續(xù)緩慢靜脈輸注，延長(zhǎng)了三氧化二砷促凋亡有效濃度維持時(shí)間，減少毒性反應(yīng)。三氧化二砷是我校70 年代發(fā)明的目前我國(guó)獲國(guó)際廣泛認(rèn)可的抗腫瘤藥，其療效確切，但毒性明顯。本項(xiàng)目的完成從理論上揭示了三氧化二砷心臟等毒性反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，首創(chuàng)的“亞砷酸持續(xù)緩慢靜脈輸注法”解決了砷劑治療白血病中的毒性反應(yīng)的臨床應(yīng)用難點(diǎn)，已在國(guó)內(nèi)推廣應(yīng)用（見(jiàn)應(yīng)用證明），保證了用藥安全，擴(kuò)大了應(yīng)用范圍，挽救了更多患者的生命，取得良好的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益

5、。上述成果已編入我們?nèi)嗣裥l(wèi)生出版社研究生藥理學(xué)教材。主要完成人及技術(shù)貢獻(xiàn)周晉，發(fā)明了亞砷酸持續(xù)緩慢輸注法，發(fā)現(xiàn)了亞砷酸對(duì)細(xì)胞膜離子通道及線粒體的影響，提出了心臟不良反應(yīng)機(jī)制及防護(hù)策略，發(fā)現(xiàn)了不同細(xì)胞、不同組織對(duì)砷濃度及耐受性的差異，發(fā)明了亞砷酸緩釋顆粒。楊寶峰，課題主要設(shè)計(jì)者并主持完成課題。對(duì)三氧化二砷臨床應(yīng)用中存在的毒性反應(yīng)進(jìn)行深入系統(tǒng)研究，發(fā)表系列研究論文，并提出有效的解決策略張亭棟，亞砷酸注射液的主要發(fā)明人，是國(guó)際上最早應(yīng)用亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的醫(yī)學(xué)專家，迄今已有40年的臨床經(jīng)驗(yàn)。參與本項(xiàng)目的設(shè)計(jì)。為亞砷酸持續(xù)緩慢靜脈輸注法的建立和心臟不良反應(yīng)研究打下了基礎(chǔ)杜智敏，主持自然科學(xué)

6、基金項(xiàng)目，參與三氧化二砷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞電生理改變及心臟M3受體在防治三氧化二砷心臟毒性的潛在靶點(diǎn)研究孟然，完成了亞砷酸持續(xù)緩慢輸注法基礎(chǔ)和臨床研究和驗(yàn)證，參與設(shè)計(jì)并驗(yàn)證了體外變化砷濃度干預(yù)方法，證實(shí)了砷劑對(duì)細(xì)胞膜L-型鈣通道的影響。完成了膜片鉗、激光共聚焦和細(xì)胞內(nèi)砷濃度等檢測(cè)。呂延杰，參與中三氧化二砷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡研究，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制。李寶馨，參與三氧化二砷心臟毒性機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)HERG鉀通道是三氧化二砷的作用靶點(diǎn)，抑制HERG/IKr電流是三氧化二砷導(dǎo)致致死性心律失常的重要原因。單宏麗，參與三氧化二砷對(duì)心肌細(xì)胞鈣通道的作用研究。張卓，參與急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系-NB4細(xì)胞培養(yǎng)、

7、藥物處理、凋亡檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)工作。參與亞砷酸持續(xù)緩慢靜脈輸注法臨床效果觀察。孫宏麗，參加項(xiàng)目中心臟M3受體激動(dòng)對(duì)三氧化二砷誘導(dǎo)心臟毒性的治療作用，為提出有效防治策略提供理論基礎(chǔ)李麗敏，參與不同細(xì)胞對(duì)砷耐受性的差異及亞砷酸給藥新方法效果臨床觀察。蔡本志，參加項(xiàng)目中三氧化二砷誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的研究張勇，參與心臟M3受體心臟保護(hù)研究潘振偉，主要完成三氧化二砷心臟毒性動(dòng)物模型的建立，并參與心臟M3受體心臟保護(hù)研究。白云龍，主要參與HERG鉀通道的研究。主要完成單位及創(chuàng)新推廣貢獻(xiàn)：哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 三氧化二砷是我校70年代發(fā)明的目前我國(guó)獲國(guó)際廣泛認(rèn)可的抗腫瘤藥，我校共獲得發(fā)明專利6項(xiàng)，實(shí)用新型專利3項(xiàng)，并投資

8、建廠生產(chǎn)亞砷酸注射液。三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病療效確切，但毒性明顯，包括高白細(xì)胞血癥和心臟毒性，有應(yīng)用后患者猝死的報(bào)道，限制了其臨床應(yīng)用。本項(xiàng)目的完成不僅從理論上揭示了三氧化二砷心臟等毒性反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，發(fā)表研究論文50余篇，其中SCI收錄代表性論文23篇，累計(jì)影響因子73.594，被引用500余次，更重要的是首創(chuàng)的“亞砷酸持續(xù)緩慢靜脈輸注法”解決了砷劑治療白血病中的毒性反應(yīng)，該方法應(yīng)用以來(lái)，極少見(jiàn)到因亞砷酸導(dǎo)致嚴(yán)重心臟毒性的患者。本項(xiàng)目通過(guò)了黑龍江省科技廳組織的科技成果鑒定，專家認(rèn)為：“我們的項(xiàng)目體現(xiàn)了多個(gè)原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，具有明顯的臨床應(yīng)用和推廣價(jià)值”。不僅極大地解決了臨床治療難題，提高了治療效果，擴(kuò)大了白血病患者應(yīng)用范圍，挽救了更多患者的生命，取得良好的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益推廣應(yīng)用情況中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院等多家國(guó)內(nèi)著名醫(yī)院的血液內(nèi)科率先證實(shí)了三氧化二砷持續(xù)緩慢靜脈輸注法的療效，并進(jìn)一步在全國(guó)推廣。項(xiàng)目曾獲科技獎(jiǎng)勵(lì)情況2013中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)：三氧化二砷毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及防治策略2013 省長(zhǎng)特別獎(jiǎng)：三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病及相關(guān)研究2005教育部提名國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等