1、溶酶體貯積癥的骨改變（全文）摘要遺傳代謝?。ǎ┦且淮箢愐陨x通路中的酶、輔酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體等功能缺陷為特征的單基因遺傳病，已命名的近種。溶酶體貯積癥是由于溶酶體內(nèi)多種酶、酶激活因子或溶酶體膜蛋白基因變異所致的一大類以多系統(tǒng)損害為特征的遺傳代謝病。以黏多糖貯積癥為代表的多種溶酶體貯積癥可出現(xiàn)特征性的多發(fā)性骨發(fā)育代謝障礙。該文簡要介紹一些以骨改變?yōu)樘卣鞯娜苊阁w貯積癥。關(guān)鍵詞遺傳代謝病（，）是一組以生化代謝通路中的酶、輔酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體等功能缺陷為特征的單基因遺傳病，目前已命名的近種。遺傳代謝病的臨床表現(xiàn)具有多樣性，以多臟器受累為其特點(diǎn)，其中骨代謝異常是某些代謝病的主要或常見表現(xiàn)，也稱為先天性代謝性骨?。?/p>

2、）。溶酶體內(nèi)含余種可降解大分子（如黏多糖、糖蛋白、鞘脂糖原等）的酶。由于酶、酶激活因子或溶酶體膜蛋白基因變異導(dǎo)致大分子在細(xì)胞內(nèi)外的異常蓄積而引起各種溶酶體貯積癥。根據(jù)貯積物的底物和致病基因特點(diǎn)分為黏多糖貯積癥（，）、寡糖貯積癥、鞘脂貯積癥、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥、溶酶體膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和其他溶酶體病。其中最常見的是黏多糖貯積癥和鞘脂貯積癥。溶酶體貯積癥可在任何年齡發(fā)病，未降解的大分子物質(zhì)沉積于肝脾、骨、血液和神經(jīng)系統(tǒng)等，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。沉積于骨的溶酶體貯積癥總結(jié)于表。圖片溶酶體貯積癥的骨骼系統(tǒng)相關(guān)臨床表現(xiàn)從無癥狀的影像學(xué)改變到骨危象、身材矮小，具有典型的影像學(xué)特征，呈現(xiàn)多發(fā)性骨發(fā)育不良特點(diǎn)，

3、伴有脊柱和關(guān)節(jié)畸形（黏多糖、黏脂沉積），或伴有骨軟化及病理性骨折（骨石癥）。典型的影像學(xué)改變包括：（）顱骨可見“”形蝶鞍和顱骨增厚；（）胸部可見寬短鎖骨呈板狀，胸骨縮短和肋骨呈“飄帶樣”改變；（）脊柱可見扁平型錐體，呈“鳥嘴樣”變；（）骨盆可見圓形髂骨翼、下髂部變細(xì)和髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；（）手部指骨呈“子彈頭”樣改變，掌骨近端縮短和掌骨發(fā)育不全；（）長骨可見骨骺發(fā)育不良和粗短骨干。骨科和神經(jīng)外科手術(shù)對于癥狀性的骨改變具有一定的治療效果，但是不會改變主要的基礎(chǔ)骨骼病理學(xué)。溶酶體貯積癥針對病因的治療目前以造血干細(xì)胞移植、酶替代治療（，）或底物減少治療為主。有證據(jù)表明，開始得越早，可一定程度改善骨骼發(fā)育

4、，但是仍然不能避免骨骼畸形的出現(xiàn)。在臨床試驗(yàn)中，對治療受試者的關(guān)節(jié)活動(dòng)度有所改善。骨發(fā)育不良，尤其脊柱畸形，經(jīng)常需要同時(shí)聯(lián)合外科治療。本文簡要介紹幾種可引起骨改變的溶酶體貯積癥。是一組罕見的遺傳代謝病，是由于降解氨基葡聚糖（，）的酶缺陷所致。過去稱為黏多糖，通過木荃糖連接到多肽核心構(gòu)成多糖鏈，酶缺乏使得堆積在實(shí)質(zhì)和間充質(zhì)組織細(xì)胞的溶酶體內(nèi)，導(dǎo)致多器官功能障礙。累積影響初級骨形成和次級骨生長，導(dǎo)致生長障礙。脊柱疾病及其嚴(yán)重程度取決于類型與疾病的活動(dòng)度。、和型可出現(xiàn)骨改變。兩個(gè)最常見的表現(xiàn)是粗陋的面部特征和多發(fā)性骨發(fā)育障礙。多發(fā)性骨發(fā)育不良是由于全身軟骨和骨膜生長缺陷，引起典型的骨骼改變，應(yīng)用放射

5、線檢查可以觀察到影像改變。在關(guān)節(jié)和皮膚聚集可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮和頸部與四肢活動(dòng)范圍受限。多發(fā)性骨發(fā)育障礙可見長骨生長受限，椎體發(fā)育不良和形態(tài)異常，導(dǎo)致脊柱后凸伴或不伴脊柱側(cè)凸，同時(shí)膝蓋處于外翻位。髖臼異常是由于髖臼外側(cè)頂部骨化失敗，股骨和外翻髖的內(nèi)側(cè)近端骨骺生長失敗，導(dǎo)致一種髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良伴有變形，引起股骨頭半脫位或脫位。與骨病相關(guān)的臨床特征包括身材矮小、頸椎狹窄、雞胸、關(guān)節(jié)僵硬（型可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)松弛）、脊柱后側(cè)彎、駝背和膝外翻等。的典型脊柱表現(xiàn)為寰樞椎不穩(wěn)、胸腰椎后凸、脊柱側(cè)凸和頸椎腰椎管狹窄。對骨組織的破壞，可表現(xiàn)為多發(fā)性骨溶解的線表現(xiàn)。骨骼線檢查提示骨質(zhì)普遍疏松且呈如前所述的特殊形態(tài)改變。目前

6、、和型已有酶替代治療方法；、和型可以進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療。但是造血干細(xì)胞移植和酶替代治療對骨骼畸形的改善作用有限。部分患者可進(jìn)行脊柱畸形的外科治療。顱頸交界處頸椎病或進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害，以及磁共振成像（）上頸髓異常信號可考慮手術(shù)治療。關(guān)于胸腰椎后凸和脊柱側(cè)凸，多數(shù)研究推薦通過前后聯(lián)合入路進(jìn)行環(huán)周關(guān)節(jié)融合術(shù)。型患者如存在寰樞椎不穩(wěn)定或脊髓受壓，在無癥狀的情況下，也需要手術(shù)干預(yù)，枕頸后融合可作為型患者的主要術(shù)式。注意不建議對進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，必須合并頸髓病時(shí)才可進(jìn)行手術(shù)。戈謝?。ǎ└曛x病是由于葡萄糖腦苷脂酶基因變異導(dǎo)致機(jī)體酸性葡萄糖苷酶（，）活性缺乏所致的常染色體隱性遺傳病。造成其底物葡萄糖腦苷脂

7、在肝、脾、骨骼、肺、腦等臟器中的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積。戈謝病影響骨髓和骨礦化成分導(dǎo)致：（）骨髓浸潤和漿細(xì)胞紊亂；（）骨骼構(gòu)建和重塑異常，引起骨發(fā)育異常和礦物質(zhì)丟失（骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松），骨皮質(zhì)變薄以及溶解性損傷和脆性骨折；（）骨壞死（髓質(zhì)梗死、骨硬化、皮質(zhì)梗死、關(guān)節(jié)破壞和畸形）。臨床表現(xiàn)為生長發(fā)育落后、骨骼受累、脾臟腫大、脾功能亢進(jìn)和神經(jīng)系統(tǒng)受累。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累和疾病進(jìn)展情況分為型：型非神經(jīng)病變型（）、型急性神經(jīng)病變型（）、型慢性或亞急性神經(jīng)病變型（）。的型患者會出現(xiàn)骨骼改變，輕者骨量減少，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急慢性骨痛、病理性骨折、退行性骨關(guān)節(jié)炎，甚至骨危象等。早期受侵犯腰椎、長骨干骺端和骨干，

8、中后期可累及骨骺和骨突。戈謝病型的病因治療包括治療（伊米苷酶、維拉苷酶和他利苷酶），以及底物減少治療（美格魯特和伊格魯特）。戈謝病骨并發(fā)癥對的反應(yīng)比內(nèi)臟和血液學(xué)改變出現(xiàn)的晚。接受的患者骨髓負(fù)荷（，）評分提高了分或分以上，并且在治療年后趨于穩(wěn)定，在接受年后接近正常值。臨床試驗(yàn)顯示未接受治療的成年人在伊格魯特治療個(gè)月后評分的平均提高了分。口服雙膦酸鹽治療對改善戈謝病骨密度方面有一定療效。并建議常規(guī)補(bǔ)充維生素和鈣劑。巖藻糖苷貯積癥巖藻糖苷貯積癥（）是糖蛋白或寡糖貯積癥，是溶酶體內(nèi)由基因編碼的巖藻糖苷酶缺陷，導(dǎo)致大量不能水解的糖蛋白、糖脂或寡糖在腦、肝、腎、肺、皮膚和骨骼等部位蓄積，引起相應(yīng)的臨床癥狀

9、，是一種常染色體隱性遺傳病。主要表現(xiàn)為面部粗糙、生長發(fā)育遲緩、反復(fù)上呼吸道感染、多發(fā)性骨發(fā)育不良和彌漫性皮膚血管角化瘤。約的患者可出現(xiàn)骨發(fā)育不良，脊椎光片顯示胸腰段小椎體，前部有舌骨、短齒狀釘突、頸椎板棘和寬肋骨；以及肋骨畸形、下胸椎部分融合的脊柱側(cè)凸和腰椎的凸畸形，以及缺少舟狀骨、斜方骨和楔形骨；關(guān)節(jié)攣縮也是一個(gè)常見特征。目前無特效治療方法，部分報(bào)道造血干移植或骨髓移植能延緩疾病進(jìn)展；酶替代治療處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段。甘露糖苷貯積癥甘露糖苷貯積癥甘露糖苷貯積癥（）由于酸性甘露糖苷酶缺陷，導(dǎo)致糖蛋白不能分解，富有甘露糖的低聚糖即沉積于組織內(nèi)所致，為常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)為免疫缺陷、面部和骨骼

10、異常、聽力下降和智力障礙等。面部特征性表現(xiàn)為前額突出的大頭畸形、高眉弓、鼻梁低平、牙齒間距大、巨舌和前突。的甘露聚糖沉積癥患者出現(xiàn)輕度至中度多發(fā)性骨發(fā)育不良的臨床或放射學(xué)證據(jù)。骨病改變從無癥狀的骨量減少到局灶性溶骨性或硬化性病變和骨壞死。常規(guī)線片可顯示增厚的顱蓋骨；椎體卵圓形、扁平、鉤狀畸形；髂下部發(fā)育不全；手部短管骨輕度擴(kuò)張。骨骼異?？赡茈S著年齡的增長而減少，骨髓移植可改善部分患者的臨床癥狀。甘露糖苷貯積癥甘露糖苷貯積癥（）是一種罕見的糖蛋白分解代謝溶酶體儲存障礙，由基因編碼的甘露糖苷酶活性缺乏，導(dǎo)致富含甘露糖的低聚糖鏈的積累?？杀憩F(xiàn)為智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、面部粗糙、骨盆發(fā)育不良等。目前無特殊的

11、治療方法。天冬氨酰葡萄糖胺尿癥（，）（）是由于體內(nèi)天冬氨酰氨基葡萄糖苷酶缺乏而引起的一種常染色體隱性遺傳病，主要累積中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼和結(jié)蹄組織。其特征為智力低下，面容粗陋，多發(fā)性骨發(fā)育不良，周圍血液中淋巴細(xì)胞內(nèi)可見空泡。多數(shù)病人在幼兒期發(fā)病，出現(xiàn)上呼吸道、皮膚和胃腸道感染，逐漸出現(xiàn)智力運(yùn)動(dòng)障礙和矮身材等。影像學(xué)可見厚顱蓋、寬肋骨、掌骨的管狀骨不成型，伴近端突出，偶有老年患者椎體扁平前傾。目前以對癥治療為主。神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥是由于半乳糖苷酶（）功能缺失引起，導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂（主要位于腦神經(jīng)元）和硫酸角質(zhì)素（主要位于外周組織）逐漸積累，最終達(dá)到毒性水平?？芍饾u破壞腦和脊髓中的神經(jīng)細(xì)

12、胞（神經(jīng)元），患者常見臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退、肌張力異常、癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。根據(jù)起病年齡分為型：型早期嬰兒型（），型晚期嬰兒型或青少年型（），型成年型（）。其中型最終通常在出生時(shí)就可出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，逐漸出現(xiàn)綜合征樣粗陋面容，前額突出，鼻梁扁平，眼間距增寬，齒齦肥厚，伸舌、短頸和多毛癥。所有病人均有腰椎改變和眼底黃斑部可見櫻桃紅斑。部分伴肝脾腫大及多發(fā)性骨發(fā)育不良?；谙傧嚓P(guān)病毒載體（）的已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（）批準(zhǔn)作為神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的孤兒藥。涎酸貯積癥涎酸貯積癥（）是一種常染色體隱性病，是由于神經(jīng)氨酸酶缺乏導(dǎo)致唾液酸化糖蛋白和寡糖在溶酶體內(nèi)進(jìn)行性蓄積所致。涎酸病臨床分

13、為型，型是溫和的類型，也稱為“正?！毙突驒烟壹t斑肌陣攣綜合征；型是起病較早的較嚴(yán)重形式，也稱為“畸形”型。型又分為幼年型和嬰兒型。表現(xiàn)為神經(jīng)異常，包括肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣和癲癇發(fā)作；還可見粗陋面容、短軀干、桶狀胸、脊柱畸形、內(nèi)耳聽力損失和櫻桃紅斑等。唾液酸貯積癥唾液酸貯積病是（）一種常染色體隱性神經(jīng)退行性病，可表現(xiàn)為嚴(yán)重的嬰兒型或緩慢進(jìn)展的成人型（?。?。主要癥狀為肌張力減低、小腦共濟(jì)失調(diào)和智力障礙；嬰兒病例也可見內(nèi)臟腫大和粗陋面容?？梢娦∧X萎縮和髓鞘發(fā)育不良。電鏡可觀察到溶酶體增大，患者在尿液中排出大量游離唾液酸。以對癥治療為主。半乳糖涎酸貯積癥半乳糖涎酸貯積癥（）是由于保護(hù)蛋白組織蛋

14、白酶（）缺陷導(dǎo)致半乳糖苷酶和唾液酸苷酶共同缺乏。表現(xiàn)分為早嬰型、晚嬰型和青少年成年型，可見面容粗陋、脊柱異常、眼底櫻桃紅斑，骨髓泡沫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞空泡變性等。早期嬰兒型與胎兒水腫、腹水、內(nèi)臟腫大、骨骼發(fā)育不良和早期死亡有關(guān)。晚期嬰兒型以肝脾腫大、生長遲緩、心臟受累和罕見的神經(jīng)癥狀為特征。青少年成人型以肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、血管角化瘤、智力低下、神經(jīng)功能惡化、內(nèi)臟腫大消失和長期生存為特征。無特效治療方法。多種硫酸酯酶缺乏癥多種硫酸酯酶缺乏癥（）是由于硫酸酯酶修飾因子（）基因變異導(dǎo)致體內(nèi)全部的酸性酯酶翻譯后修飾出現(xiàn)異常，致使硫酸酯酶活性減少或缺乏，導(dǎo)致硫酸酯、硫酸化糖胺聚糖、鞘脂和類固醇硫酸鹽在組織蓄積?？沙霈F(xiàn)類似嬰兒型異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、黏多糖貯積癥和連鎖魚鱗病樣表現(xiàn)?？舍槍蝹€(gè)硫酸酯酶缺乏給予針對性的治療。黏脂貯積癥黏脂貯積癥型型黏脂貯積癥型型（）是一種由于溶酶體酶磷酸化和定位缺陷引起的常染色體隱性遺傳病，臨床特征為身材矮小、骨骼異常、心臟擴(kuò)大和發(fā)育遲緩。臨床表型重于黏脂貯積癥型。黏脂貯積癥型型黏脂貯積癥型型（）與黏脂貯積癥型均有基因變異所致。臨床表現(xiàn)與黏脂貯積癥型相似，但較型相對輕。黏脂貯積癥型型黏脂貯積癥型型（）是由于乙酰氨基葡萄糖磷酸轉(zhuǎn)移酶的亞單位（）缺陷所致的常染色體隱性遺傳病。表現(xiàn)為進(jìn)行性