1、基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計第一頁，共六十一頁。第四章 基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計第二頁，共六十一頁。酶的定義酶 是由活體細胞分泌，對其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。酶抑制劑 通過選擇性抑制一個酶或一組酶的活性，減少酶催化反應(yīng)產(chǎn)物的濃度，或增加底物的濃度，可達到干擾或阻斷特定代謝途徑的目的。第三頁，共六十一頁。酶促反應(yīng)動力學(xué)特征底物濃度對反應(yīng)速度的影響 米氏方程： 1）在底物濃度很低的條件下v與S呈線性關(guān)系； 2）當(dāng)?shù)孜餄舛冉咏柡蜁r， v與S無關(guān)并且趨于最大反應(yīng)速度。底物濃度對酶促反應(yīng)速度的影響第四頁，共六十一頁。酶促反應(yīng)動力學(xué)特征形成酶-抑制劑復(fù)合物的作用力 底物或抑制劑與靶酶的親和力是

2、各種作用力的綜合結(jié)果（靜電作用、氫鍵、范德華力、疏水作用等） 抑制常數(shù)Ki = E I / E.I Ki值越小，抑制作用越強第五頁，共六十一頁。酶的激活與抑制酶的激活作用酶原的激活 即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程。酶的變構(gòu)激活 其它物質(zhì)對酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對底物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)。酶的共價修飾激活 與某種化學(xué)基團發(fā)生可逆的共價修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共價修飾或化學(xué)修飾。第六頁，共六十一頁。酶的抑制作用不可逆性抑制劑：通常以共價鍵與酶活性中心上的必需基團結(jié)合，使之失活?？赡嫘砸种苿和ǔＲ苑枪矁r鍵與酶或

3、酶-底物復(fù)合物可逆結(jié)合，使之活性降低或消失。第七頁，共六十一頁?？赡嫘砸种苿┛焖倏赡嬉种苿号c酶的活性位點進行快速可逆的結(jié)合，結(jié)果是活性位點被抑制劑占據(jù)，阻斷底物與酶的結(jié)合緩慢結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過程完成抑制劑與酶的結(jié)合緊密結(jié)合抑制劑：以高親和力與靶酶結(jié)合，酶-抑制劑復(fù)合物的形成使游離抑制劑分子被顯著消耗緩慢-緊密結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過程完成抑制劑與酶的緊密結(jié)合第八頁，共六十一頁?？赡嫘砸种苿╊愋偷诰彭?，共六十一頁。快速可逆抑制劑競爭性抑制劑：多與酶的底物結(jié)構(gòu)相似，可與底物競爭酶的活性中心，從而阻礙酶與底物的結(jié)合。非競爭性抑制劑：可與酶活性中心以外的必需基團結(jié)合，不影響酶與底物的結(jié)

4、合，但酶-底物-抑制劑復(fù)合物不能進一步釋放出底物。反競爭性抑制劑：僅與酶-底物復(fù)合物結(jié)合，減少從復(fù)合物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的量。第十頁，共六十一頁。酶抑制劑的分類控制感染性疾病的酶抑制劑類藥物 -內(nèi)酰胺酶抑制劑、粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑等抗腫瘤的酶抑制劑類藥物：抗增殖藥調(diào)節(jié)代謝類疾病的酶抑制劑類藥物第十一頁，共六十一頁。酶抑制劑的設(shè)計原理合理酶抑制劑設(shè)計：將有關(guān)靶酶催化機理和結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識用于指導(dǎo)藥物的設(shè)計與發(fā)現(xiàn)酶抑制劑的特點：對靶酶抑制活性高；特異性高；對擬干擾或阻斷代謝途徑的選擇性；良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。根據(jù)酶抑制劑與靶酶活性位點的作用力，分為： 1）非共價結(jié)合的酶抑制劑 2）共價結(jié)合的

5、酶抑制劑第十二頁，共六十一頁。基于非共價結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計基態(tài)類似物抑制劑多底物類似物抑制劑過渡態(tài)類似物抑制劑第十三頁，共六十一頁?；鶓B(tài)類似物抑制劑 酶催化反應(yīng)的基態(tài)由底物和產(chǎn)物組成，基態(tài)類似物模擬底物或產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括底物類似物和產(chǎn)物類似物。第十四頁，共六十一頁。多底物類似物抑制劑 模擬同時結(jié)合在酶的活性位點的兩個或多個底物的結(jié)構(gòu)，通過共價鍵把兩個或多個底物或底物類似物結(jié)合在一起。與靶酶結(jié)合力大大增強，并且特異性更高。第十五頁，共六十一頁。過渡態(tài)類似物抑制劑 酶與過渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘，使反應(yīng)速率可提高10101015倍。過渡態(tài)類似物抑

6、制劑是一類特異的競爭性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過渡態(tài)的底物部分。第十六頁，共六十一頁?；诠矁r結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計基于機理抑制劑親和標(biāo)記抑制劑偽不可逆抑制劑第十七頁，共六十一頁。基于機理抑制劑 也稱為自殺性底物 特點：同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，包括電性和立體兩個因素具有低反應(yīng)性能的潛在基團或結(jié)構(gòu)片段，在酶的催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強的活性基團或中間體與酶的活性中心共價結(jié)合，使酶不可逆失活，特異性高，毒性低第十八頁，共六十一頁。氨己烯酸抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶第十九頁，共六十一頁。親和標(biāo)記抑制劑也稱為指向活性部位抑制劑和不可逆抑制劑，通常也是底物或產(chǎn)物的類似物。具有兩個結(jié)構(gòu)

7、特征： 1）識別基團：分子中與酶可逆結(jié)合的部分； 2）活性基團：在識別基團上連接或修飾有反應(yīng)活性的化學(xué)基團或原子。第二十頁，共六十一頁。偽不可逆抑制劑介于可逆抑制劑和不可逆抑制劑之間的一類抑制劑第二十一頁，共六十一頁。幾種酶抑制劑的設(shè)計與應(yīng)用第二十二頁，共六十一頁。前列腺素環(huán)氧化酶抑制劑前列腺素：一類多不飽和脂肪酸的衍生物。環(huán)氧化酶（COX）：花生四烯酸前列腺素非甾體抗炎藥：通過抑制COX的作用而抑制前列腺素的生物合成。COX同工酶 COX-1：含599個氨基酸的多肽，分子量69054 kDa，促進生理性PGs的合成。 COX-2：含604個氨基酸的多肽，分子量69093 kDa，催化生成的P

8、Gs參與炎癥、腫瘤等疾病過程。第二十三頁，共六十一頁。COX-2選擇性抑制劑的設(shè)計COX-1和 COX-2三維結(jié)構(gòu)的差異第二十四頁，共六十一頁。COX-2抑制劑分子結(jié)構(gòu)第二十五頁，共六十一頁。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑人類免疫缺陷病毒（ HIV ）分為HIV-1和HIV-2兩種亞型整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶是病毒復(fù)制過程中關(guān)鍵的三個酶，任何一個酶的失活都將阻礙病毒的復(fù)制。第二十六頁，共六十一頁。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑第二十七頁，共六十一頁。HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶結(jié)構(gòu)示意圖第二十八頁，共六十一頁。神經(jīng)氨酸酶抑制劑 神經(jīng)氨酸酶（NA）的結(jié)構(gòu)又

9、稱唾液酸酶，是流感病毒表面一種蘑菇云狀的包膜糖蛋白，含453-466個氨基酸。作用：促進病毒在呼吸道的傳播，阻止病毒滅活，促進病毒滲入呼吸道上皮細胞，促進病毒從受感染的宿主細胞中釋放，引起或加重流感癥狀。第二十九頁，共六十一頁。神經(jīng)氨酸酶抑制劑NA活性中心示意圖 研究和開發(fā)中的NA抑制劑：唾液酸類似物（扎那米韋、奧塞米韋）、苯甲酸衍生物、環(huán)己烯衍生物、環(huán)戊烷衍生物、吡咯烷衍生物第三十頁，共六十一頁。第五章 基于核酸代謝原理的藥物設(shè)計第三十一頁，共六十一頁。以核酸為靶點的藥物設(shè)計分類基于核酸代謝機理的藥物設(shè)計基于核酸序列結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計基于DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計基于RNA三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計第三十

10、二頁，共六十一頁。第一節(jié) 核酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的合成從頭合成途徑：肝補救合成途徑：腦、脊髓第三十三頁，共六十一頁。從頭合成中嘌呤骨架各原子的來源第三十四頁，共六十一頁。-D-5-磷酸-核糖-1-焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化第三十五頁，共六十一頁。次黃嘌呤核苷酸（IMP)的從頭合成第三十六頁，共六十一頁。第三十七頁，共六十一頁。從IMP轉(zhuǎn)化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和GMP（鳥嘌呤核苷酸）的生物合成途徑第三十八頁，共六十一頁。嘌呤核苷酸的反饋調(diào)控IMP、AMP、GMP調(diào)控磷酸核糖焦磷酸激酶第三十九頁，共六十一頁。嘌呤核苷酸的反饋調(diào)控過量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性， 過量G

11、MP抑制次黃嘌呤脫氫酶的活性GTP和ATP的交叉調(diào)控第四十頁，共六十一頁。嘌呤核苷酸的補救合成途徑第四十一頁，共六十一頁。 二、嘧啶核苷酸的合成 從頭合成中嘧啶骨架各原子的來源第四十二頁，共六十一頁。嘧啶核苷酸的從頭合成第四十三頁，共六十一頁。嘧啶核苷酸的補救合成第四十四頁，共六十一頁。三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成第四十五頁，共六十一頁。脫氧核糖核苷酸的生物合成第四十六頁，共六十一頁。一、葉酸類抗代謝物 1、二氫葉酸還原酶抑制劑第二節(jié) 代謝拮抗類抗腫瘤、抗病毒藥物的設(shè)計第四十七頁，共六十一頁。第四十八頁，共六十一頁。一、葉酸類抗代謝物2、胸苷酸合成酶抑制劑第四十九頁，共六十一頁。第五十頁，共六十一頁。3、甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑一、葉酸類抗代謝物第五十一頁，共六十一頁。二、嘌呤類抗代謝物第五十二頁，共六十一頁。三、嘧啶類抗代謝物第五十三頁，共六十一頁。第三節(jié)、核苷類抗病毒藥物的設(shè)計一、基于核苷糖環(huán)修飾的藥物第五十四頁，共六十一頁。二、基于核苷堿基修飾的藥物第五十五頁，共六十一頁。三、無環(huán)核苷第五十六頁，共六十一頁。第五十七頁，共六十一頁。第四節(jié) 反義核酸藥物定義：反義核酸藥物具有與靶標(biāo)互補的寡核苷酸序列，通過與靶序列結(jié)合，阻斷疾病相關(guān)基因的表達及蛋白質(zhì)的合成，在疾病發(fā)生的源頭高度