1、急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展一、白血病的發(fā)現(xiàn)1827年，Velpeau醫(yī)生描述了第一例白血?。荷坝懈姑洝⑷矸α鞍l(fā)熱，住院不久即死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肝、脾明顯腫大，血液粘稠，色似紅酒，上有白膜，像“膿”1845年，英國的Bennett 和德國的Virchow又分別報(bào)道一例血液中有大量膿樣球體的類似病例1847 年，Virchow首次提出了“白血”這個(gè)名稱，德文是weisses blut，希臘文則譯為leukemia，即白血病，認(rèn)為患者是“白色血球”的增多，并隨后進(jìn)行了一系列研究1856年，Virchow進(jìn)一步對白血病做了綜合描述，對血液中的這些無色或白色的球體的來源，

2、提出了三種可能性：即血液、淋巴，也可能來自血管壁，并認(rèn)為來自淋巴的可能性最大。一、白血病的發(fā)現(xiàn)1827年，Velpeau醫(yī)生描述了第一例白二、白血病的分類Virchow和Bennet早在他們的病例中就已發(fā)現(xiàn)白血病有不同類型1856年，Virchow將白血病分為“脾型(splenic)”和“淋巴型(lymphatic)”兩大類，各類型均有其獨(dú)特的細(xì)胞，目前的分型是在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的；1868年，德國Neumann教授： 發(fā)表“血液的形成主要在骨髓”的論文，認(rèn)為出生后骨髓是形成血液的一個(gè)重要器官 提出髓源性白血病（myelogenous leukemia）這一名稱，以后又簡稱為髓性白血?。╩ye

3、loid leukemia）二、白血病的分類Virchow和Bennet早在他們的病例中急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件三、FAB分類1975年，法國巴黎急性白血病分類討論會上英國Galton與Dacie提出按細(xì)胞形態(tài)分為M0-M6七種類型。1976年，法、美、英3國7位血液學(xué)家共同對大量白血病患者的骨髓和血液圖片，以光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)為主，參照細(xì)胞化學(xué)染色，制定了FAB分型標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著現(xiàn)代白血病診斷與分型的開端 1985年，F(xiàn)AB協(xié)作組提出AML形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的修改意見1985年，將急性巨核細(xì)胞白血病劃為M71991年，又提出急性髓細(xì)胞白血病微分化型（M0）三

4、、FAB分類1975年，法國巴黎急性白血病分類討論會上英國FAB分類 AL診斷標(biāo)準(zhǔn) 除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞（包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼紅細(xì)胞50ANC原、幼紅細(xì)胞50ANC原始細(xì)胞30NEC原始細(xì)胞30NECAML-M6MDSALL, M0-M5,M7原始細(xì)胞30ANC原始細(xì)胞30ANCANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞骨髓增生活躍以上骨髓增生減低或重度減低骨髓活檢FAB分類 AL診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件FAB分類 AML分型標(biāo)準(zhǔn)M0（急性

5、髓細(xì)胞白血病微小分化型） 原始細(xì)胞90（NEC），核仁明顯，無嗜天青顆粒及Auer小體，類似ALL-2型；髓過氧化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽性3%，CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈（+）；通常淋巴系抗原為（），但有時(shí)CD7+、TdT+；電鏡MPO陽性。M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型） 未分化原粒細(xì)胞（I型+II型）90（NEC），細(xì)胞為過氧化物酶染色（+）3%；FAB分類 AML分型標(biāo)準(zhǔn)M0（急性髓細(xì)胞白血急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件FAB分類 不足 (1)按骨髓原始細(xì)胞比例0.30的診斷標(biāo)準(zhǔn), 并非所有急性白血病均可得以診斷。 某些白血病在其早期骨髓原始細(xì)

6、胞0.30(但常0.20)由于存在有原發(fā)性白血病特征染色體核型異常如t(8;21) (q22;q22)或inv(16)( p13q22) 而診斷為AL, 有人把該類型AL稱之為寡原始細(xì)胞(oligoblastic)白血病； 此外,某些AL骨髓原始細(xì)胞比例0.30, 而外周血原始細(xì)胞則0.30,亦有人把該類AL稱之為“外周血性白血病”。FAB分類 不足 (1)按骨髓原始細(xì)胞比例急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件四、MICM分型1985-1986年FAB協(xié)作組邀請免疫學(xué)家和細(xì)胞遺傳學(xué)家共同提出了形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)（morphol

7、ogic、immunologic、cytogenetic，MIC）的分類標(biāo)準(zhǔn)；80年代末至90年代初，隨著PCR等分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使白血病的診斷和分型邁入分子生物學(xué)水平，出現(xiàn)了MICM（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、基因分型）分型；但總的來說，由于MICM分型可操作性差而基本未被臨床采用。四、MICM分型1985-1986年FAB協(xié)作組邀請免疫學(xué)家五、WHO分類1995年開始由美國血液病理學(xué)會（SH）和歐洲血液病理協(xié)會(EAHP)合作制訂，包括52位知名血液病理學(xué)家聯(lián)合組成一個(gè)指導(dǎo)委員會下設(shè)十個(gè)專題委員會分工起草 另聘35位白血病和淋巴瘤方面的臨床專家，組成臨床咨詢委員會（CAC）1995

8、-1997期間指導(dǎo)委員會成員與各專題委員會數(shù)次開會制定中的病種名稱和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行會商，以取得一致五、WHO分類1995年開始由美國血液病理學(xué)會（SH）和歐洲急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件 1.血或骨髓原始粒（或單核）細(xì)胞20%，可診斷AML。 2.當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞學(xué)異常:t(8;21) (q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型 , t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11, 11q23(MLL)異常時(shí)，即使原始細(xì)胞30%者相似。因此一致同意診斷AML的原始細(xì)胞下限為20%，RAEB-

9、t亞型應(yīng)予取消。WHO分類 修訂的依據(jù)原始細(xì)胞多急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件六、進(jìn)展 近年來，在AML患者中已鑒定出多種體細(xì)胞獲得性突變及基因異常表達(dá)，包括MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（PTD），F(xiàn)LT3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突變基因和異常表達(dá)基因已成為具有評估預(yù)后相關(guān)性的分子標(biāo)志物，可能成為AML新的分類因素。六、進(jìn)展 近年來，在AML患者中已鑒定出多種體細(xì)胞急性髓系白血病的分類及其

10、進(jìn)展課件NPM1基因突變2005年，意大利Falini研究小組發(fā)現(xiàn)胞漿移位的NPM1基因在第12號外顯子發(fā)生突變。NPM1是一種體內(nèi)蘊(yùn)含豐富、高保守的、編碼核質(zhì)穿梭的核磷蛋白，對多種細(xì)胞生物過程起作用。在CN-AML中，NPM1突變率為45到62，是突變最為頻繁的基因。NPM1基因突變2005年，意大利Falini研究小組發(fā)現(xiàn)胞急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件Dohner, H. Hematology 2007;2007:412-419Figure . Treatment results according to the combined NPM1 and FL

11、T3 ITD mutation statusDohner, H. Hematology 2007;200急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件FLT3基因突變酪氨酸受體FLT3及其配體在造血祖細(xì)胞的早期增殖分化階段起重要作用。體細(xì)胞突變導(dǎo)致FLT3組成激活發(fā)生在兩個(gè)受體功能區(qū)：跨膜區(qū)（JM）和TKD區(qū)。28-34CN-AML患者出現(xiàn)長度和位點(diǎn)不同的串聯(lián)重復(fù)突變（ITDs），ITDs突變發(fā)生在JM區(qū)域具有重要的自磷酸化作用。11-14的CN-AML患者存在TKD的點(diǎn)突變。FLT3基因突變酪氨酸受體FLT3及其配體在造血祖細(xì)胞的早期急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系白血病的分類及其進(jìn)展課件急性髓系

12、白血病的分類及其進(jìn)展課件CEBPA基因突變轉(zhuǎn)錄因子CEBPA是一類介導(dǎo)種系的特異性和多能前體細(xì)胞分化為成熟中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子。主要發(fā)現(xiàn)在CN-AML和9號染色體長臂缺失患者中CEBPA突變者的CR期，無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和OS均長于野生型者。四個(gè)獨(dú)立研究組報(bào)道結(jié)果顯示，CEBPA突變者預(yù)后良好。CEBPA基因突變轉(zhuǎn)錄因子CEBPA是一類介導(dǎo)種系的特異性和C-KIT基因突變C-KIT突變是核心結(jié)合因子AML（CBF-AML）患者中常見的突變基因，突變率約為46%。多個(gè)研究組分析，提示KIT基因突變是CBF-AML患者的不良預(yù)后因素。 在t（8;21）AML，C-KIT突變患者均表現(xiàn)出較短的E

13、FS、RFS，復(fù)發(fā)率升高，OS縮短。C-KIT基因突變C-KIT突變是核心結(jié)合因子AML（CBFCairoli, R. et al. Blood 2006;107:3463-3468Figure 2. Kaplan-Meier plots showing relapse incidence of patients with t(8;21)Cairoli, R. et al. Blood 2006;MLL基因突變MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（MLL-PTD）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的影響CN-AML患者預(yù)后的突變基因，其突變率為5-11。MLL-PTD陽性者比MLL-PTD陰性者具有較短的CR期、RFS和EFS

14、。MLL基因突變MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（MLL-PTD）是第一WT1基因突變King-Underwood和Pritchard-Jones在1998年首次報(bào)道了Wilms腫瘤基因（WT1）突變。WT1基因與造血前體細(xì)胞和粒-單核細(xì)胞分化直接相關(guān)，當(dāng)WT1基因突變時(shí)即促進(jìn)細(xì)胞增殖又阻止細(xì)胞分化。CN-AML患者WT1突變率為10 。最近的報(bào)道，WT1突變可致誘導(dǎo)治療失敗、與CN-AML患者的化療耐藥相關(guān)，是預(yù)后不良的標(biāo)志之一。WT1基因突變King-Underwood和Pritchar基因過度表達(dá)除了基因突變之外，特殊基因的異常表達(dá)也許是另一個(gè)評估預(yù)后的影響因子。目前，具有不良預(yù)后的過度表達(dá)基因包

15、括：Ecotropic Viral Integration-1 (EVI-1), Brain and Leukemia Cytoplasmic Gene (BAALC), meningioma-1 gene (MN1) and Ets-related gene (ERG) 基因過度表達(dá)除了基因突變之外，特殊基因的異常表達(dá)也許是另一個(gè)結(jié)語WHO分類，將形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和遺傳學(xué)信息融合，代表著我們認(rèn)定和處理獨(dú)特疾病能力上的一個(gè)重要進(jìn)展。在我國，WHO分類正處于推廣應(yīng)用階段；新的分子機(jī)制的探索，將進(jìn)一步完善現(xiàn)行的WHO分類體系。結(jié)語WHO分類，將形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和遺傳學(xué)信息融合，代表著我們WHO分類下的骨髓細(xì)胞學(xué)檢查形態(tài)學(xué)檢查仍是白血病分型的基礎(chǔ)細(xì)胞化學(xué)染色技術(shù)在白血病診斷與鑒別診斷中具有重要價(jià)值，需進(jìn)一步完善綜合利用流式細(xì)胞技術(shù)等進(jìn)行免疫分型應(yīng)能根據(jù)特征性的形態(tài)學(xué)異常和獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，提示某些可能的遺傳學(xué)異常加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室與臨床科室的交流WHO分類下的骨髓細(xì)胞學(xué)檢查形態(tài)學(xué)檢查仍是白血病分型的基礎(chǔ)病例臨床資料： 男，63歲，面色蒼白3月，