1、偶聯(lián)反應(yīng)及舉例資料偶聯(lián)反應(yīng)，也寫作偶合反應(yīng)或耦聯(lián)反應(yīng)，是兩個(gè)化學(xué)實(shí)體(或單位) 結(jié)合生成一個(gè)分子的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。狹義的偶聯(lián)反應(yīng)是涉及有機(jī)金屬催化 劑的碳-碳鍵形成反應(yīng)，根據(jù)類型的不同，又可分為交叉偶聯(lián)和自身偶聯(lián) 反應(yīng)。在偶聯(lián)反應(yīng)中有一類重要的反應(yīng)，RM (R=有機(jī)片段,M二主基團(tuán)中心) 與R某的有機(jī)鹵素化合物反應(yīng)，形成具有新碳-碳鍵的產(chǎn)物R-Rl由 于在偶聯(lián)反應(yīng)的突出貢獻(xiàn)，根岸英一、鈴木章與理查德赫克共同被授予 了 2022 年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。2偶聯(lián)反應(yīng)大體可分為兩種類型：交叉偶聯(lián)反應(yīng)：兩種不同的片段連接成一個(gè)分子，如：溴苯(PhBr )與 氯乙烯形成苯乙烯(PhCH二CH2)。自身偶聯(lián)反應(yīng)：

2、相同的兩個(gè)片段形成一個(gè)分子，如：碘苯(PhI)自身 形成聯(lián)苯(Ph-Ph)。反應(yīng)機(jī)理編輯偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理通常起始于有機(jī)鹵代烴和催化劑的氧化加成。第 二步則是另一分子與其發(fā)生金屬交換，即將兩個(gè)待偶聯(lián)的分子接于同一金 屬中心上。最后一步是還原消除，即兩個(gè)待偶聯(lián)的分子結(jié)合在一起形成新 分子并再生催化劑。不飽和的有機(jī)基團(tuán)通常易于發(fā)生偶聯(lián)，這是由于它們 在加合一步速度更快。中間體通常不傾向發(fā)生B-氫消除反應(yīng)。3在一項(xiàng)計(jì)算化學(xué)研究中表明，不飽和有機(jī)基團(tuán)更易于在金屬中心上發(fā) 生偶聯(lián)反應(yīng)。4還原消除的速率高低如下：乙烯基乙烯基苯基苯基炔基炔基烷基烷基不對(duì)稱的R-R/形式偶聯(lián)反應(yīng)，其活化能壘與反應(yīng)能量與相應(yīng)的

3、對(duì)稱 偶聯(lián)反應(yīng)R-R與R -R的平均值相近，如：乙烯基一乙烯基乙烯基一 烷基烷基烷基。另一種假說認(rèn)為，在水溶液當(dāng)中的偶聯(lián)反應(yīng)其實(shí)是通 過自由基機(jī)理進(jìn)行，而不是金屬參與機(jī)理。5催化劑編輯偶聯(lián)反應(yīng)中最常用的金屬催化劑是鈀催化劑，有時(shí)也使用鎳與銅催化 劑。鈀催化劑當(dāng)中常用的如：四（三苯基膦）鈀等。鈀催化的有機(jī)反應(yīng)有許 多優(yōu)點(diǎn)，如：官能團(tuán)的耐受性強(qiáng)，有機(jī)鈀化合物對(duì)于水和空氣的低敏感性如下一些關(guān)于鈷催化的偶聯(lián)反應(yīng)的綜述6，鈀7891011和 鎳12介導(dǎo)的反應(yīng)以及它們的應(yīng)用1314。離去基團(tuán)編輯離去基團(tuán)某在有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)中，常常為溴、碘或三氟甲磺?；?。較理 想的離去基團(tuán)為氯，因有機(jī)氯化合物相對(duì)其他的這些離去

4、基團(tuán)更廉價(jià)易得 與之反應(yīng)的有機(jī)金屬化合物還有錫、鋅或硼。操作條件編輯雖然大多的偶聯(lián)反應(yīng)所涉及的試劑都對(duì)于水和空氣極其敏感，但不可 認(rèn)為所有的有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)需要絕對(duì)的無水無氧條件。有些有機(jī)鈀介導(dǎo)的反 應(yīng)就可在水溶液中，使用三苯基膦和硫酸制備的磺化膦試劑進(jìn)行反應(yīng)。 15總體來講，空氣中的氧氣能夠影響偶聯(lián)反應(yīng)，這是因?yàn)榇蠖噙@類反應(yīng) 都是通過不飽和金屬絡(luò)合物發(fā)生反應(yīng)，而這些絡(luò)合物都不滿足18 共價(jià)電 子的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。偶聯(lián)反應(yīng)類型編輯常見的偶聯(lián)反應(yīng)包括：反應(yīng)名稱反應(yīng)物B類型類型催化劑備注武茲反 應(yīng)R-某R-某自身以Na消除反應(yīng)物的鹵原子格拉澤偶聯(lián)反應(yīng)RC三CHRC三CH自身Cu氧氣作為H受體烏爾曼反應(yīng)Ar-

5、某Ar-某自身Cu高 溫岡伯格-巴克曼反應(yīng) Cadiot-Chodkiewicz 偶聯(lián)反應(yīng) Ar-HAr-N2 某自身需 堿參與rc三CHRC三C某交叉Cu需堿參與Catro-Stephen偶聯(lián)反應(yīng)吉爾曼 試劑偶聯(lián)反應(yīng)Caar反應(yīng)熊田偶聯(lián)反應(yīng)（RC三CHAr-某交叉CuR2CuLi烯烴 Ar-MgBrR-某R-某Ar-某交叉交叉Pd需堿參與orNi交叉Pd赫克反應(yīng)烯烴 R-某交叉PdPdand交叉Cu需堿參與薗頭偶聯(lián)反應(yīng)RC三CHR-某需堿參與根 岸偶聯(lián)反應(yīng)R-Zn-某R-SnR3R-B（0R）2R-某R-某R-某R-某orNi交叉Pd交 叉Pd交叉Pd交叉Pd需堿參與需堿參與施蒂勒反應(yīng)鈴木反

6、應(yīng)Hiyama偶聯(lián) 反應(yīng) R-SiR3R2N-RSnR3Buchwald - Hartwig 偶聯(lián)反應(yīng) R-某交叉 PdN-C 偶聯(lián) 反應(yīng)福山偶聯(lián)反應(yīng)RCO（SEt）R-Zn-I交叉Pd偶聯(lián)反應(yīng)百度百科自由基偶聯(lián)反應(yīng)酯等羰基化合物在金屬還原下，會(huì)形成雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物（偶姻反應(yīng)） 例如：OCOOEtNa,PhCH3OHCOOEtCOOEtNa,PhCH3OHO芳基重氮鹽與不飽和化合物在氯化亞酮的作用下，可以發(fā)生芳基化反 應(yīng)（Meerwein反應(yīng)）。例如：PhN2+OCOCH3+CH3CuCl37oCH3COPhNO2N2ClO2N+-CuCl+OO35-45%OO1924 年 Gomberg 和

7、Bachmann 發(fā)現(xiàn)，芳香重氮鹽在堿性條件下與其它 芳香族化合物偶聯(lián)生成聯(lián)苯或聯(lián)苯衍生物。反應(yīng)是通過自由基歷程進(jìn)行的N2+Cl-+NaOH五、過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)(Couplingreaction)是兩個(gè)化學(xué)實(shí)體(或單位)結(jié)合生成一個(gè)分子的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。狹義的偶聯(lián)反應(yīng)是涉及有機(jī)金屬催化劑的碳- 碳鍵生成反應(yīng)，根據(jù)類型的不同，又可分為交叉偶聯(lián)和自身偶聯(lián)反應(yīng)。下 面對(duì)各種偶聯(lián)反應(yīng)作簡單介紹。1)Wurtz-Fittig反應(yīng)1855 年，法國化學(xué)家 Wurtz 發(fā)現(xiàn)鹵代烷和金屬鈉作用后，生成了含 碳原子數(shù)增加 1 倍的烷烴。上述反應(yīng)對(duì)伯鹵代烷較為適宜，叔鹵代烷則形 成烯烴。反應(yīng)可能形成有機(jī)

8、鈉中間體，屬于 SN2 歷程。例如：2EtOOCINa,PhCH3EtOOCCOOEt德國化學(xué)家費(fèi)提希用金屬鈉、鹵代烷和鹵代芳烴一起反應(yīng)，得到了烷 基芳烴，稱為“武爾茲 -費(fèi)提希反應(yīng)”。本法收率較高，副產(chǎn)物容易分離， 是一種重要的制備烷基芳烴方法。2)Glaer偶聯(lián)反應(yīng)1869年，Glaer發(fā)現(xiàn)末端炔烴在亞銅鹽、堿以及氧化劑作用下，可以 形成二炔烴化合物。例如：CuCl,NH4ClO260%Ullmann 反應(yīng)Ullmann 偶合反應(yīng)是有機(jī)合成中構(gòu)建碳碳鍵最重要的方法之一。Ullmann 偶合反應(yīng)首次報(bào)道1901年,它通常是利用銅作為催化劑,催化鹵 代芳烴發(fā)生偶合反應(yīng)生成聯(lián)苯及其衍生物。一般反

9、應(yīng)式為：2Ar 某 Pd(0)或 Pd(II)Ar-Ar 某二Cl、Br、I目前該反應(yīng)的底物范圍、反應(yīng)條件以及催化劑等都有了較大的改進(jìn)。 例如：NCOTf10mol%PdCl2(PPh)3Zn,DMF,90oC,4hNCCN85%Cadiot-Chodkiewicz 偶聯(lián)反應(yīng)炔基鹵化物與末端炔烴在亞銅鹽催化下，可以形成二炔烴。例如：RCBr+HCRCuClNH2OH.HClR76%RR=CH3(CH2)13;R=CH2CH2CH2COOHCatro-Stephen 偶聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)性較低的芳基鹵化物與炔化亞銅反應(yīng)，可生成收率很高的炔基芳 香化合物。6) Kumada偶聯(lián)反應(yīng)格氏試劑與鹵代烴在Ni或

10、Pd催化下，會(huì)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)由Kumada 在 1972 年發(fā)現(xiàn)。格氏試劑與鹵代烷烴、乙烯基鹵、鹵代芳烴在 Ni 催化下的偶聯(lián)反應(yīng) 成本低，易于工業(yè)化。不過，該反應(yīng)局限于哪些直接不會(huì)與格氏試劑反應(yīng) 的鹵代烴。因此，該反應(yīng)在合成苯乙烯型化合物以及不對(duì)稱聯(lián)苯型化合物 時(shí)比較適用。某 MgBr+RNiorPdRRR+2n-BuMgBrNiCl2(dppe)ClCl在Pd催化下，鹵代烴的反應(yīng)性大小順 序?yàn)椋篒BrCl；而在Ni催化下，其活性順序?yàn)椋篊lIBr。上式中dppe 為 Ph2PCH2CH2PPh2 的縮寫。7) Heck 反應(yīng)Heck反應(yīng)是一類重要的鹵代芳烴烯基化、形成新的CC鍵的合成

11、反 應(yīng)，1972年由Heck發(fā)現(xiàn)，近幾年來一直是催化化學(xué)和有機(jī)化學(xué)的研究熱 點(diǎn)。Heck反應(yīng)是由一個(gè)不飽和鹵代烴(或三氟甲磺酸鹽)和一個(gè)烯烴在 堿和鈀催化下生成取代烯烴的一個(gè)反應(yīng)。催化劑主要有氯化鈀，醋酸鈀， 三苯基膦鈀，CuI等；載體主要有三苯基膦，BINAP等；所用的堿主要有 三乙胺，碳酸鉀，醋酸鈉等。溶劑以DMF、NMP等極性非質(zhì)子溶劑為主。CONH2+ArIONI10mol%CuI,K2CO3NMP,150oCPd(OAc)2,Bu4NBrK2CO3,H2OArO CONH2N54%Sonogahira 偶聯(lián)反應(yīng)Sonogahira 反應(yīng)是一類由金屬鈀催化的末端炔烴與 p2 型碳的交聯(lián)

12、耦 合反應(yīng)，是目前合成C一C鍵的主要方法之一。Sonogahira反應(yīng)一般利用 均相鈀鹽作催化劑，在一定量的 CuI 和適當(dāng)量的胺堿存在下在極性溶劑介 質(zhì)中進(jìn)行的。例如，Pd/C作為一種非常高效的催化劑，在PPh3存在的條 件下，可催化多種炔烴與4-溴-6-甲基-2-吡喃酮反應(yīng)，可高產(chǎn)率地得到 目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率高達(dá)到80%90%。Pd/C2mol%,Ph3P,CuIEt3N,CH3CN,reflu 某 3h00Br+R00RNegihi 偶聯(lián)反應(yīng)Negihi 反應(yīng)是一類由 Ni 或 Pd 催化的有機(jī)鋅試劑與鹵代烴間的偶聯(lián) 反應(yīng)，適用于制備不對(duì)稱的二芳基、二芳基甲烷、苯乙烯型或苯乙炔型化 合物。鹵

13、代雜環(huán)芳烴也可以進(jìn)行類似的反應(yīng)。常見的反應(yīng)類型如下所示：RRZnClRZnClZnCl+RCH2 某+NiorPdRNiorPdRArNiorPdRNiorPd 某某二Cl,Br,I,OTRArArRAr 某+Ar 某 ArZnCl+RStille 偶聯(lián)反應(yīng)Stille反應(yīng)是有機(jī)錫化合物和不含B-氫的鹵代烴(或三氟甲磺酸酯)在鈀催化下發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。一般反應(yīng)式如下所示：R-某+R-S nR3Pd(0)R-R+某-SnR3該反應(yīng)由 Stille 等于 20 世紀(jì) 70 年代首先發(fā)現(xiàn)，是有機(jī)合成中很重 要的一個(gè)偶聯(lián)反應(yīng)，總數(shù)占到現(xiàn)在所有交叉偶聯(lián)反應(yīng)的一半以上。該反應(yīng)一般在無水無氧溶劑及惰性環(huán)境

14、中進(jìn)行。等當(dāng)量的Cu(I)或 Mn(II)鹽可以提高反應(yīng)的專一性及反應(yīng)速率。氧氣會(huì)使鈀催化劑發(fā)生氧化， 并導(dǎo)致有機(jī)錫化合物發(fā)生自身偶聯(lián)。四(三苯基膦)合鈀(0)是最常用的催 化劑，其他催化劑包括 PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2 等。使用的鹵代烴一般為氯、溴、碘代烴，以及乙烯基或芳基三氟甲磺酸 酯。用三氟甲磺酸酯時(shí)，加入少量的氯化鋰可以活化氧化加成一步的產(chǎn)物， 使反應(yīng)速率加快。烴基三丁基錫是最常用的有機(jī)錫原料。雖然烴基三甲基錫的反應(yīng)性更 強(qiáng)，但較大的毒性(約前者的 1000 倍)限制了其應(yīng)用。強(qiáng)極性溶劑(如 六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二惡烷)可以提高有機(jī)錫原料的活性。例 如

15、：H3CClP(t-Bu)3,Pd2(dba)3+SnBu3dio 某 ane,CFH3C60-95%該反應(yīng)歷程為：活性零價(jià)鈀與鹵代烴發(fā)生氧化加成反應(yīng)，生成順式的 中間體，并很快異構(gòu)化生成反式的異構(gòu)體。后者與有機(jī)錫化合物發(fā)生金屬 交換反應(yīng)，然后發(fā)生還原消除反應(yīng)，生成零價(jià)鈀及反應(yīng)產(chǎn)物，完成一個(gè)催 化循環(huán)。錫所連基團(tuán)發(fā)生金屬交換一步時(shí)的速率有如下順序：炔基烯基芳基烯丙基芐基a-烷氧基烴基烴基Suzuki 反應(yīng)1979年，Suzuki發(fā)現(xiàn)苯基硼酸與溴代苯在Pd (0)催化下，在堿性 介質(zhì)中可以發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，形成不對(duì)稱聯(lián)苯化合物。例如：B(OH)2+R 某 3mol%Pd(PPh3)4,K2C03C6H6R目前，該反應(yīng)的范圍已經(jīng)擴(kuò)大到鹵代烷烴、鹵代烯烴、鹵代炔烴以及 一些三氟甲基磺酸酯；芳基硼酸可以用烴基三氟硼酸鉀(RBF3K)、有機(jī) 硼烷和硼酸酯代替。例如：R某+R6mol%NiCI2,8mol%LBBN-9KOBu-t,HOBu-t,Dio 某 anert,24hNMe2RRL=NMe2Hiyama 偶聯(lián)反應(yīng)1988年 Hiyama 發(fā)現(xiàn)有機(jī)硅烷在 Pd 催化下，也可以與鹵代芳烴、乙 烯基鹵、三氟甲基磺酸芳基酯等發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。硅烷分子中含有鹵素原子 對(duì)反應(yīng)的進(jìn)行有利。該反應(yīng)的最大特點(diǎn)是可以利用有機(jī)硅烷代替毒性大的 有機(jī)錫試劑。例