1、羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)王露化工與制藥專業(yè)1105班 學(xué)號110150151指導(dǎo)教師劉雪凌老師摘要合成是制藥的基本方法，也是很重要的方法，人類對藥物的需求很大，要不 斷的創(chuàng)新、研發(fā)新藥，合成是其中必不可少的方法，本文介紹了常見合成酰胺的 方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再與胺反應(yīng)得到酰胺。其中羧酸 與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法。這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過量的反 應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方 法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾【1】。關(guān)鍵詞：合成?；罨?XX.刖言藥物對于我們?nèi)魏我粋€(gè)人來說都不陌生，而且離不開?，F(xiàn)在藥物的種類有很 多

2、，但還是有一些疾病無法治療，所以我們需要不斷的研發(fā)新藥，而合成又是制 藥的基本領(lǐng)域和方法，所以我們需要學(xué)習(xí)、了解具體的合成方法。常見合成酰胺的方法羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)氨或胺與酰鹵的?；磻?yīng)氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)其他縮合方法酯交換為酰胺氤基轉(zhuǎn)化為酰胺羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)1羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法：這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過量的 反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的 方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。例如將a-羥基乙酸及芐胺 于90C共熱，并蒸出生成的水及過量的芐胺，則生成a-羥基乙?；S胺：IIOCH.COOII

3、 + iiCUNE 90OC - HOCIbCONIICJW1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法：主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐，而后 再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基 團(tuán)，有時(shí)會停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于 無取代酰胺的合成。CHCl3, -205oC, 1.5hClCOOEt, NEqNHCHCl3, -205oC, 1.5hClCOOEt, NEqNH3 (gas)rt, 30min91%C5HmNH2 AC5HmNH2 ANMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法（二）羰基二

4、咪唑:應(yīng)用羰基二咪唑（CDI ）與羧酸反應(yīng)得到活性較高的?；溥?，許-OTf2多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來。但一般來說其不用分離，反應(yīng) 液直接與胺一鍋反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反 應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽（CBMIT）的縮合性能更好。該類反應(yīng)由于CDI 或CBMIT會和過量的胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在1 當(dāng)量。最近有人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CDI合成Weinreb酰胺是一個(gè)較好的方法。-OTf2MeOTf (2 eq.)CH3NO2, 10oCCBMIT3 hr93%1. GDI, 3 hr93%1. GDI, GH例2 FIN(OIVe

5、jIVe. HCI1.1.3混合酸酐法（三）磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順Et3N. DMAF, CH3CNVsCL(PhCH2)Et3h一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順Et3N. DMAF, CH3CNVsCL(PhCH2)Et3h+C|-CHoCN, 50Ch 15 min利反應(yīng)【6】。1.1.4混合酸酐法（四）Boc酸酐:通過酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺。1.2碳二亞胺類縮合劑法1.2.1碳二亞胺類縮合劑法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為

6、廣泛， 目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、二異丙基碳二亞胺（DIC） 和1-（3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳二亞胺（EDCI）。EDCDICEDCDIC使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如4-N,N-二甲基毗 啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑（HOBt）等等，其主要由于在反應(yīng)的第一階段酸對 碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用酰化催化劑轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活 性酰胺，其自身會通過重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物（Path b）【4】.1.2.2碳二亞胺類縮合劑法（二）縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基毗啶（DMAP） 已被廣泛應(yīng)

7、用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用DMAP催化效果不好時(shí)，可采用 4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比DMAP高千倍左右。DMAP4-PPYHOBtHOSuNHPINHNIPFPPHDMAP4-PPYHOBtHOSuNHPINHNIPFPPH三個(gè)常用的縮合劑的比較在三個(gè)常用的縮合劑中，DCC和DIC的價(jià)格較為便宜。一般DCC和DMAP合 用，使用DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相 溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析 等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑 小，因此處理這類反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng)溶劑后加入

8、乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基 脲后再進(jìn)一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度 較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。目前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCI，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的 生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意：這一反應(yīng) HOBt 一般是缺不了的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。有時(shí)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)會停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號較 強(qiáng)，可通過MS或LC-MS檢測到）。由于HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對要容易。一般在這 一縮合中要加入堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮

9、合，常用的是加2-3當(dāng)量 的N-甲基嗎啡琳或二異丙基乙胺（DIEA, Hunig base）,縮合時(shí)以二氯甲烷為 溶劑，若底物的溶解度不好，可用DMF作反應(yīng)溶劑，再使用該方法進(jìn)行。在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下20 30C下進(jìn)行， 并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，否則其會引起氨基酸的消旋化。用DCC縮合法合成酰胺用DIC縮合法合成酰胺用EDC縮合法合成酰胺1.3 鹽類的縮合劑法用DIC縮合法合成酰胺用EDC縮合法合成酰胺1.3 鹽類的縮合劑法1.3.1蠲鹽類的縮合劑法（一）碳金翁鹽類的縮合劑：近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用于酰胺的縮合 反應(yīng)，從鹽的種類來分，主要有

10、兩類：一類是碳金翁鹽，目前常用的為0-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基） 碳金翁六氟磷酸鹽（HATU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳金翁六氟磷酸 鹽（HBTU）、0-（5-氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳金翁六氟磷酸鹽（HCTU）、 0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳金翁四氟硼酸鹽（TBTU）、0-（N-T二酰 亞胺基）-二（二甲胺基）碳金翁四氟硼酸鹽（TSTU）、0-（N-endo-5-降莰烯-2,3- 二碳二酰亞胺）-二（二甲胺基）碳金翁四氟硼酸鹽（TNTU）等。這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU是活性最高的碳金翁鹽類縮合劑，但 由于它價(jià)格

11、昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用 到它。HBTU相對來說要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，然而其利較 低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于 工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的Cl-HOBt中間體。TSTU和TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍渑┗?可以得到活性比它們更高的0-（7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-二（四氫毗咯基）碳 金翁六氟磷酸鹽（HAPyU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（四氫毗咯基）碳金翁六氟磷 酸鹽（HBPyU），但這些試劑的價(jià)格極其昂貴【1】。使用碳

12、金翁鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng) 的活性酯，以下以HATU的縮合反應(yīng)為例，說明其反應(yīng)機(jī)理。1.3.2蠲鹽類的縮合劑法（二）鱗金翁鹽類的縮合劑：另一類為鱗金翁鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二 甲胺基）鱗金翁六氟磷酸鹽（BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺 （HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑 -1-基氧-三（四氫毗咯基）鱗金翁六氟磷酸鹽（PyBOP）所代替。PyBOPPyAOPPyBOPPyAOP在鱗金翁鹽類的縮合劑中PyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮 合不好時(shí)常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果

13、。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化 銨縮合得到相應(yīng)的氨基酰胺。最近有報(bào)道PyAOP的縮合劑具有更強(qiáng)的活性。PyBOP, HOBt, NH4C1用BOP為縮合劑合成酰胺:用PyBOP為縮合劑合成酰胺:PyBOP, HOBt, NH4C1用BOP為縮合劑合成酰胺:用PyBOP為縮合劑合成酰胺:2有機(jī)磷類縮合劑【4】多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯 （DPP-C1）、氤代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷 ?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-C1）等。Ph、0J Cl PhEtO0PCNEtOPhO、Ph、0

14、J Cl PhEtO0PCNEtOPhO、Qpn3PhOSZ-N3O,NRN O1 /ClDPP-ClDECPDPPAMPTACrystalline, stableBOP-ClSynth. Commmun. 1993,23, 349在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特 別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到?；倪蛲椤?0. 0 .0、 0,0. 0 .0、 0 N-p-N.一0Cl另外，BOP-ClBOP-Cl的溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長，有時(shí)會長達(dá)四五天，常用DMF另外，BOP-ClBOP-Cl的溶解

15、性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長，有時(shí)會長達(dá)四五天，常用DMF做反應(yīng)溶劑。應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應(yīng)用DCC只有15%的收率，但用DPP-Cl可以得到94%收率:XPh2PCl (XPh2PCl (DPP-Cl) _COOH*Et3N, AcOEt, -10oC-Ph-m0 Ph 一nh2-Eh2_Et3N, rt, 12 h- . PhNHSynthesis 1980, 385用DPPA為縮合劑合成酰胺:COOMeconh2DPPA/DMF用DPPA為縮合劑合成酰胺:COOMeconh2DPPA/DMF0OC for 2 hr, then rt. for overnig*81%COO

16、Me用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺:NH20HOiPNEt, BOP-Cl, DCMrt., overnightNNH20HOiPNEt, BOP-Cl, DCMrt., overnightN3其它縮合劑【3】三苯基磷-多鹵代甲烷(Synth. Commun. 三苯基磷-多鹵代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997,5359）等也可以用于酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào) 道使用三（2, 6-二甲氧基苯基）秘作縮

17、合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的 羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應(yīng)。用三苯基磷-多鹵代甲烷合成酰胺吵MeOH or waterMeOH or waterr.t., 15 minH.383937r.t., 15 minH.383937PhgPX. CX有報(bào)道用DMTMM為縮合劑，反應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng):92%Tetrahedr on 2001,1551-1558用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺OH + H2N，C用三苯基磷-NBS合成酰胺CCl3COCCl3, PPh3, DCM-78C to r. t.95%N HPh3用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺OH + H2N，C用三苯基磷

18、-NBS合成酰胺CCl3COCCl3, PPh3, DCM-78C to r. t.95%N HPh3PHOnh2pyridine, -25CPh3PBrORCOOH-NHSPh3P-OReBr98%結(jié)論通過以上文獻(xiàn)綜述，不難發(fā)現(xiàn)：合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再與胺反應(yīng)得到酰胺?？傮w來 說仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)的方法有很 多，有混合酸酐法：主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐，而 后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。碳二亞胺類縮合劑法：縮合劑：利用碳二亞胺類 縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛【1】。這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)， 采用過量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯