1、醫(yī)療器械生產(chǎn)用水制備及監(jiān)管實例2011年 1 月29 日1 水的制備和質(zhì)量控制的重要意義醫(yī)療器械在整個生產(chǎn)過程中，眾多環(huán)節(jié)涉及用水，用水未經(jīng)處理可能對醫(yī)療器械造成化學、微生物污染，影響產(chǎn)品安全性；用其配制檢驗試劑會導致失效，影響產(chǎn)品檢驗的準確性?？梢?，水的制備和質(zhì)量控制至關(guān)重要。（案例另附）2相關(guān)的規(guī)范性文件、強制性標準規(guī)定在不同的場合，不同的生產(chǎn)工序中，對水的質(zhì)量要求是不一樣的。規(guī)范性文件和強制性標準也有相關(guān)規(guī)定，這些是法律層級的，企業(yè)必須嚴格遵守的，也是監(jiān)管人員的執(zhí)法依據(jù)。3相關(guān)的規(guī)范性文件、強制性標準規(guī)定1、YY0033-2000無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范中規(guī)定11.3.2潔凈室(區(qū))內(nèi)的

2、工位器具應在潔凈室(區(qū))內(nèi)用純化水進行清洗、消毒。注：工位器具定義：工位器具是指在產(chǎn)品的制造過程中，用于對成品、半成品、毛坯及各種零部件進行集合式裝載、轉(zhuǎn)運、存放的一種工具，也是在加工、裝配、包裝、檢測、維修零部件時使用的操作平臺。工位器具主要分為箱類、托盤類、架類、容器類、盒類、柜類、車類和工作臺等。工位器具的主要作用是防止和減少工件磕碰劃傷、方便儲存和運輸、方便裝卸、便于管理等。（屬于機械制造專業(yè)術(shù)語）45相關(guān)的規(guī)范性文件、強制性標準規(guī)定3、一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實施細則冷卻用水應達到國家飲用水標準，潔凈區(qū)工位器具應用純化水清洗，清洗與藥（血）液直接接觸部件應用注射用

3、水。與血液、藥液直接接觸的零配件舉例:注射器或輸液器組件：二通、三通、瓶塞穿刺器、乳膠管、針柄、針座、金屬針管、藥液過濾器上下殼、空氣過濾器殼。7相關(guān)的規(guī)范性文件、強制性標準規(guī)定4、外科植入物生產(chǎn)實施細則應有制備純化水要求的設備，制水能力滿足生產(chǎn)需要。潔凈室（區(qū)）用工位器具應用純化水清洗，對工藝用水應進行管理并按相關(guān)標準記錄檢測參數(shù)。 8相關(guān)的規(guī)范性文件、強制性標準規(guī)定6、體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）第二十五條、 工藝用水制水設備應滿足水質(zhì)要求并通過驗證，其制備、儲存、輸送應能防止微生物污染和滋生，并不應對產(chǎn)品質(zhì)量和性能造成影響。制水設備應定期清洗、消毒、維護。應配備水質(zhì)監(jiān)控的儀器與設備，

4、并定期記錄監(jiān)控結(jié)果。 10相關(guān)的法典、引用標準規(guī)定7、2005中國藥典規(guī)定，飲用水不能直接用作制劑的制備或試驗用水。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水。 8、14223.1 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第一部分化學分析方法 本標準中試驗用水若無特殊規(guī)定，均應符合GB6682中二級水的要求7、8兩項檢驗環(huán)節(jié)所用試驗用水規(guī)定11GMP中條款對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時，應使用符合藥典要求的注射用水；若用于末道清洗應使用符合藥典要求的注射用水或用超濾等其它方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水；與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的

5、無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水應使用符合藥典要求的純化水。應按規(guī)定對工藝用水進行檢測。GMP因未正式實施,因此目前沒有強制約束力。12純化水2005版藥典規(guī)定：純化水為“原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑” 。注：企業(yè)經(jīng)常還提到一些水的名稱，如去離子水、蒸餾水去離子水、蒸餾水并不能對水的標準和質(zhì)量進行定量和定性，去離子和蒸餾是方法上的描述，事實上是純化水還是注射用水需要通過檢測確認。（按藥典規(guī)定方法檢驗）14原水為何需要處理原水一般為城市自來水（飲用水）和天然水（包括井水、深井水及江河湖泊水）。這些水源的水質(zhì)受自然界地理環(huán)境影響及人為的三廢排放污染的

6、影響，可能存在污染物，列舉如下：15純化水工藝純化水制備，就是采用水處理設備和工藝，除去上述有害物質(zhì)，制備符合標準的純化水。通常有以下幾種工藝：1、樹脂離子交換法 2、蒸餾冷凝法 3、電滲析法 4、反滲透法 5、EDI 法17樹脂離子交換法陽離子交換樹脂是將H+離子置換成陽離子，諸如鈣、鎂和鈉離子；陰離子交換樹脂是將OH-離子置換成陰離子，諸如氯離子、硫酸根離子和碳酸根離子，置換的H+和OH-合成形成水。樹脂的交換能力是有限的，在其交換能力耗盡之后必須進行再生。陽離子樹脂的再生是利用酸進行處理，一般用鹽酸再生，即用H+離子進行填充。陰離子樹脂的再生一般使用氫氧化鈉，即用OH-離子填充。這是最早

7、使用的至今依然被許多老廠所采用的一種方法。投資少、使用方便。但是，當交換樹脂飽和后需用大量酸堿去再生樹脂使其恢復活力，所排放出來的廢酸堿易污染環(huán)境。維護者需要有一定的操作經(jīng)驗。18192021蒸餾冷凝法這是過去常用的一種制備純化水的方法。其先把原水加熱蒸發(fā)，再冷凝下來除去水中離子，以制備純化水，由于這種方法存在耗能大、水中溶解氣體難去除、設備容易結(jié)垢等缺點，逐漸不被采用。但實驗室制備少量實驗用水還有采用。22電滲析法陽膜，只允許陽離子透過的陽離子交換膜；陰膜，只允許陰離子透過的陰離子交換膜。使陰膜和陽膜交替排列，中間襯以隔板（其中有水流通道），夾緊之后，在兩端加上電極,就成電滲析脫鹽裝置。當含

8、鹽水流經(jīng)電滲器時，在直流電場的作用下，陰離子透過陰膜向陽極方向遷移，途中被陽膜擋住去路，被水流沖洗而出；陽離子透過陽膜向陰極方向遷移，途中被陰膜擋住，也被水流沖出。透過陽膜或陰膜的水為淡水。結(jié)果，從大約一半的夾層流出的水為淡水，從另一半流出的則為濃水 目前這種使用電滲析膜片制取純化水有部分企業(yè)在使用，由于電滲析法在制水過程中濃水排放量大，水源消耗多，從節(jié)能用水的角度，這種方法也越來越不被優(yōu)先采用。2425反滲透法（RO) 從上世紀80年代后半期開始逐漸在制藥、醫(yī)療器械生產(chǎn)工業(yè)中被采用。其利用反滲透膜，并借助于外界施加的壓力（如水泵壓力）為動力，強制原水中的水分子透過有選擇性透過膜達到除鹽、除雜

9、質(zhì)的目的，使水得到純化。這種方法操作方便，出水量大，無污染，近年來已被廣泛地使用。27當用一個半透性膜分離兩種不同濃度溶液時，膜僅允許水分子通過。由于濃溶液中水的化學勢低于它在稀溶液中的化學勢，稀溶液中的水分子會自發(fā)的透過半透膜向濃溶液中遷移，如果給濃溶液加大于滲透壓的壓力，濃溶液中水的化學勢會高于它在稀溶液中的化學勢向稀溶液遷移。這種與自發(fā)的趨勢相反的過程稱為反滲透。實際反滲透過程為達到一定的滲透速率，施加在膜兩邊的壓差遠大于滲透壓。282930313233EDI法（Electrodeionization簡稱EDI），EDI是一種將離子交換技術(shù)，離子交換膜技術(shù)和離子電遷移技術(shù)相結(jié)合的純水制造

10、技術(shù)。屬綠色環(huán)保技術(shù)。EDI凈水設備具有連續(xù)出水、無需酸堿再生等優(yōu)點，已在制備純水的系統(tǒng)中逐步代替離子交換混床作為精處理設備使用。 3435XL by Electropuretm進水 產(chǎn)水36373839EDI法核心實際上就是在電滲析的淡水室填裝了陰、陽離子交換樹脂 。使淡水室的脫鹽過程發(fā)生了質(zhì)的變化，這種結(jié)構(gòu)特點確保了它在運行過程中能同時進行著三個主要過程：1、在直流電場作用下，水中電解質(zhì)通過離子交換膜發(fā)生選擇性遷移； 2、陰陽離子交換樹脂對水中電解質(zhì)進行著離子交換，并構(gòu)成“離子通道”；3、離子交換樹脂界面水發(fā)生極化所產(chǎn)生的H和OH對交換樹脂進行著電化學再生。4041制備方法蒸餾法電滲析+離

11、子交換樹脂離子交換法反滲透反滲透+EDI流程原水預處理離子交換過濾蒸餾用水原水預處理電滲析離子交換精濾用水原水預處理離子交換混床精濾用水原水預處理一級RO二級RO精濾用水原水預處理組合反滲透混床精濾用水原水預處理一級ROEDI精濾用水投入成本大中等中等中等中等中等耗能多多較少少少少純化水電阻率10Mcm110Mcm10Mcm1Mcm14Mcm15Mcm42制備工藝的總結(jié)歸納可見純化水制備系統(tǒng)沒有一種固定的模式。常用的程序是：以飲用水為原水，第一步，預處理去除懸浮物、有機物、膠體、真菌等雜質(zhì)并脫去余氯，使水的濁度降到1度以下；第二步是脫鹽，去除水中以離子存在的無機物、二氧化碳和氧氣；第三步是精處

12、理進一步去除極微細顆粒、細菌和部分熱原。43純化水制備系統(tǒng)組成 1、預處理：作為原水的城市自來水雖然已經(jīng)達到飲用水標準，但仍殘留少量的懸浮顆粒，有機物和殘余氯、鈣、鎂離子，為了把這些雜質(zhì)除去需要對原水進行預處理。在這一組功裝置里常規(guī)的配置，由原水泵、精砂過濾器、活性炭過濾器、軟化器組成。4445純化水制備系統(tǒng)組成 2、去離子裝置 ：通過離子交換、電滲析、EDI的方法去離子。如果只用去離子化手段，不能生產(chǎn)出純化水。因為離子交換樹脂的微小碎片會在操作中被沖刷掉而殘留；柱內(nèi)不流動的水也會增加額外的細菌滋生的可能；最后去離子也不能除去水中溶解的有機物。同樣電滲析、EDI也不能除去微生物和有機物。 46

13、純化水制備系統(tǒng)組成 3、反滲透裝置 ：反滲透可以濾除90%99%的絕大多數(shù)污染物，尤其是微生物和有機物。因為它出眾的純化效率，反滲透是水純化系統(tǒng)的一個非常有效的技術(shù)。47純化水制備系統(tǒng)組成 4、微孔過濾：或稱亞微米過濾。用一個0.2微米孔徑的膜或者中空纖維濾膜，濾除大于0.2微米的污染物。微濾過濾掉來自碳柱的碳微粒。離子樹脂的碎片和任何可能進入純化水系統(tǒng)的細菌。5、超濾：超濾被用來除去純化水中所有直徑大于0.01微米的微粒、熱源、微生物。4849505152純化水制備系統(tǒng)組成 6、紫外線消毒或蒸汽消毒：采用254nm的紫外光殺滅系統(tǒng)中的細菌，或通入飽和蒸汽，應對消毒時間進行驗證。7、臭氧消毒法

14、目前還值得商榷，因為引入強氧化物對產(chǎn)品有潛在影響，臭氧在水中濃度不好控制，殺菌濃度需要驗證，多應用于空氣消毒。5354注射用水2005版藥典規(guī)定：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。常用生產(chǎn)設備為：蒸餾水機（大批量）蒸餾水器（小批量）55大型蒸餾水機56大型蒸餾水機57小型蒸餾水器5859純化水、注射用水設備606162監(jiān)管工作實例1某企業(yè)在潔凈區(qū)的清洗車間中清洗透析器的各組件，水的制備分為兩個進程：1、微濾：0.2微米孔徑濾膜，過濾細菌、污染物。2. 超濾：0.01微米孔徑濾膜,除去水中所有直徑大于0.01微米的微粒、熱原、微生物。只用上述兩進程不能去除小分子無機鹽，無法徹底軟化水，該企業(yè)用此裝

15、置制水不能達到純化水要求。63監(jiān)管工作實例1當質(zhì)疑上述用水是否會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響時，我們查看了透析器產(chǎn)品標準，產(chǎn)品原理相當于人工腎臟，作用是從血液中除去廢物，起到了類似于腎臟的作用。其理化指標規(guī)定：透析器浸漬液的微量金屬含量中鉛、錫、鋅、鐵、鎘的含量不得超過5mg/kg，其中鎘的含量應低于0.1 mg/kg，由于重金屬往往在水中以離子的形式存在，因此清洗用水引入的離子將對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。64監(jiān)管工作實例1對企業(yè)提出以下建議：只通過微濾和超濾兩進程生產(chǎn)的工藝用水可以去除大于0.01微米的微粒、熱原、微生物，不能去完全除離子。而水中的多種離子在清洗的過程中會滲透到空心纖維膜中，可能對患者造

16、成潛在的風險，需提交清洗過程中可能滲入濾膜的離子對人體風險的評價材料，進一步完善制造工藝用水裝置，使其有效去除離子。 65監(jiān)管工作實例1其后，企業(yè)負責人在微濾和超濾的基礎上又添加了反滲透裝置和去離子裝置，經(jīng)過四個進程生產(chǎn)的工藝用水經(jīng)檢驗可以達到純化水的要求。企業(yè)還修改了清洗工藝規(guī)程，規(guī)定清洗潔凈服使用經(jīng)過微濾和超濾兩進程生產(chǎn)的工藝用水；產(chǎn)品最后的精洗的過程中采用經(jīng)過微濾、超濾、反滲透裝置、去離子四個進程的純化水，這樣既節(jié)約了成本，又達到了工藝要求。66除了對水的制備進行嚴格控制外，還要對水的質(zhì)量進行檢測 1、制水系統(tǒng)驗證設備安裝后，需要制水設備生產(chǎn)廠家檢驗水的理化指標、微生物學指標，進行驗證，

17、出具合格證書。2、水質(zhì)日常檢驗企業(yè)在設備運行的過程中，設定檢驗周期，做不同部位取樣分析，檢驗該系統(tǒng)生產(chǎn)的純化水水質(zhì)，并記錄。3、2005版藥典附錄中規(guī)定了全部檢驗項目純化水檢驗：酸堿度、氯化物硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。注射用水檢驗：除上述檢驗項目外，還需檢測細菌內(nèi)毒素。67GB6682-2008分析實驗室用水規(guī)格和實驗方法中規(guī)定68GB6682-2008分析實驗室用水規(guī)格和實驗方法中規(guī)定69監(jiān)管工作實例2查看某企業(yè)的純化水檢測報告，只做電阻率檢測，檢測結(jié)果可達18Mcm，企業(yè)聲稱水的純度很高，但我們提醒企業(yè)電阻率只代表去離子化程度高，

18、并不意味水中微生物及熱原的去除率高。去離子方法可以制得純化水，但去離子水不一定是純化水。因此為了確保水質(zhì)符合純化水標準，還應按藥典中的規(guī)定進行全性能檢驗。70監(jiān)管工作實例3查看某企業(yè)檢驗水質(zhì)所用試劑的配制記錄，配制用水為企業(yè)制水設備生產(chǎn)的純化水。但企業(yè)無法證明此純化水合格。這就可能造成用不合格的純化水配制試劑來檢驗純化水，相當于用非標準品來檢測非標準品，結(jié)果缺乏有效性。我們要求企業(yè)可以通過以下途徑避免以上情況發(fā)生：1、使用藥品檢驗所配制的標準試劑來做初次檢測檢驗純化水合格用合格的純化水配制下一批試劑檢驗純化水合格循環(huán)。2、每次檢驗都使用自藥品檢驗所購買的配制好的試劑。7172監(jiān)管工作實例4企業(yè)生產(chǎn)用水為自制，但自己不具備檢驗能力，委托北京藥品檢驗所檢驗，查看檢驗報告，送檢日期為2009年2月10日，檢驗報告結(jié)果出具日為2009年3月14日。我們提醒企業(yè)委托檢驗不足之處：一是從送檢到結(jié)果出來相差近一個月，時間過長，如檢驗結(jié)果為不合格，這段時間用水不合格，失去控制；二是攜帶待檢水樣不好控制，容器潔凈度、環(huán)境溫度、儲存運輸時間影響水質(zhì)。三是每次檢驗成本高。我們建議企業(yè)派人員到藥檢所等檢驗機構(gòu)學習，并購買檢驗試劑、