1、手性藥物分子結(jié)構(gòu)表征及定量構(gòu)效關(guān)系研究 分子結(jié)構(gòu)表征是當(dāng)代藥物分子設(shè)計(jì)與藥效評價(jià)中不可缺少的重要技術(shù),現(xiàn)有的分子表征指數(shù),如物理化學(xué)參數(shù),量子化學(xué)參數(shù),能量化參數(shù)和二維拓?fù)渲笖?shù)是不能直接區(qū)分立體異構(gòu)。然而立體異構(gòu)體通常存在物理化學(xué)和生物活性的不同。 計(jì)算化學(xué)家正面臨著預(yù)測立體異構(gòu)(Stereomers/Stereoisomers)之間的生物活性的不同的挑戰(zhàn)。因此在定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究中急需發(fā)展立體結(jié)構(gòu)化學(xué)定量構(gòu)效關(guān)系模型(QSSAR)來要研究那些具有立體結(jié)構(gòu)差異的分子的生物活性關(guān)系,建立結(jié)構(gòu)?活性相關(guān)規(guī)律。 作者針對原有基于不同類型原子間相互作用的分子電性距邊矢量(Vmed)無法區(qū)分立

2、體異構(gòu)體的缺陷,提出一種新型的手性分子電性距邊矢量(Vmedc)來編碼分辨立體異構(gòu)的結(jié)構(gòu)化學(xué)信息,拓展Vmed的應(yīng)有范圍。通過對3組經(jīng)典的檢驗(yàn)手性描述子描述性能化合物集進(jìn)行定量結(jié)構(gòu)?活性相關(guān)研究,證明Vmedc是一種具有良好對立體異構(gòu)的繼續(xù)分辨性能,且與分子性質(zhì)高度相關(guān)性的一種新型二維矢量結(jié)構(gòu)描述子。 在藥物設(shè)計(jì)中,候選化合物常常是根據(jù)一定保守性藥效團(tuán)或相似性結(jié)構(gòu)片段進(jìn)行設(shè)計(jì)的,基于這一原則,選擇這些保守性藥效團(tuán)或者相似性結(jié)構(gòu)片段作為分子中各原子的投影參考面,以分子內(nèi)原子間的弱相互作用作為分子結(jié)構(gòu)特征的描述,并結(jié)合各種原子類型劃分方案,提出用于表征有機(jī)藥物分子的新型矢量型結(jié)構(gòu)描述子原子相互作用

3、場映射矩陣(Pmaif)。通過不同類型有機(jī)分子結(jié)構(gòu),特別是具有立體結(jié)構(gòu)特征的分子結(jié)構(gòu)的QSAR/QSPR考察,證明Pmaif是一個(gè)能簡單快速處理大量化合物分子結(jié)構(gòu),具有與分子結(jié)構(gòu)三維特征描述子相媲美的一種提,特別是立體異構(gòu)體的研究,它為分子結(jié)構(gòu)的表征,新型分子結(jié)構(gòu)矢量化描述子供了一個(gè)有效的潛在編碼選擇工具。 本文的主要內(nèi)容和研究成果如下:1.提出兩個(gè)能夠表征立體異構(gòu)體的立體結(jié)構(gòu)矢量描述子概念,建立以交互檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)為選擇變量基礎(chǔ)的最佳變量子集法(BVS),并利用BVS與其它回歸/分類分析技術(shù)相結(jié)合,建立評價(jià)兩個(gè)矢量描述子對各種分子立體結(jié)構(gòu)分辨性能的研究方法。建立多元線性和支持矢量機(jī)為基礎(chǔ)的回

4、歸/分類技術(shù)(MLR/SVM)研究立體結(jié)構(gòu)矢量描述子與物質(zhì)物理、化學(xué)、生物性質(zhì)定量相關(guān)中變量選擇、統(tǒng)計(jì)顯著性考察及模型質(zhì)量評價(jià)的方法。 建立偏最小二乘法回歸(PLS)的QSAR模型中最佳主成分選擇、載荷矢量與原始描述子變量的相關(guān)分析和模型質(zhì)量評價(jià)的方法。建立了應(yīng)用主成分(PC)為變量的回歸或分類技術(shù)發(fā)展QSAR相關(guān)模型分析,確認(rèn)最佳影響主成份。 2.Pmaif通過不同原子類型劃分方案,投影扇區(qū)的不同劃分大小,探求基于這些基本投影結(jié)構(gòu)參數(shù)的分子結(jié)構(gòu)改造與其屬性變化模型關(guān)系。同時(shí),針對利用VC+實(shí)現(xiàn)該算法的關(guān)鍵點(diǎn)對原子連接環(huán)境的識別,采用回溯法(back-tracking)對其連接子結(jié)構(gòu)的進(jìn)行搜索

5、判斷,進(jìn)而在分子矩陣分析系統(tǒng)中(ASMM)實(shí)現(xiàn)對該描述子的自動化計(jì)算。 3.將Pmaif應(yīng)用于檢驗(yàn)描述子性能的31個(gè)甾體化合物的QSAR研究,通過對4種原子分類方案HVmed-4、HVmedSP、HVmed-13和HEState,在不同的扇區(qū)數(shù)目(NPD)下分別進(jìn)行優(yōu)化建模,選擇出最佳的原子分類方案和NPD數(shù)目原子分類方案為HVmedSP,NPD為16。而三種弱相互作用項(xiàng)目共同作用的PLS模型對訓(xùn)練集的回歸(R2)和交互檢驗(yàn)的相關(guān)系數(shù)(Rcv2)以及測試集的均方差(RMSTs)分別為0.988,0.877和0.878。 (0.980, 分子內(nèi)的立體相互作用項(xiàng)目是影響其活性的強(qiáng)效因素:分析亦表明

6、0.837和0.873),靜電相互作用項(xiàng)目次之(0.806, 0.763和0.903),而分子內(nèi)的疏水相互作用項(xiàng)目是影響最弱因素(0.913, 0.789和2.354)。通過與其它描述子建模方法的比較分析,充分說明該方法能夠有效的提取影響分子屬性的原子結(jié)構(gòu)信息模式,是一種好的分子結(jié)構(gòu)信息編碼描述子方法。 4.兩個(gè)結(jié)構(gòu)描述子Vmedc和Pmaif被分別用于一個(gè)含5個(gè)手性碳原子的32個(gè)ACE抑制劑化合物集進(jìn)行分類分析,取得優(yōu)異結(jié)果。其中,由Vmedc編碼的最佳分類模型為:采用BVS法篩選變量的SVM分類,其對訓(xùn)練集的回代(ACCTr)、交互檢驗(yàn)(ACCc)和對測試集的總分類準(zhǔn)確率(ACCTs)分別

7、為:ACCTr=95.7%,ACCcv=95.7%和ACCTs=100%;而由Pmaif編碼的最佳分類模型為:采用HVmedSP原子分類方案和NPD為8時(shí)的前向逐步判別分析模型,其對訓(xùn)練集的回代、交互檢驗(yàn)和對測試集的總分類準(zhǔn)確率均為100%,其中四個(gè)主成分被選入(PC1, PC6, PC8和PC14)。 這些結(jié)果證明Vmedc和Pmaif均具有良好對立體異構(gòu)的分辨率識別能力,它們是一個(gè)與分子立體結(jié)構(gòu)與性質(zhì)高度相關(guān)性的新型立體結(jié)構(gòu)矢量描述子。5.進(jìn)一步的,7對HPP手性衍生物和18個(gè)有機(jī)酸被選擇檢驗(yàn)Vmedc和Pmaif編碼分子集的回歸分析效果。 采用Vmedc編碼方法的回歸分析中,HPP衍生物

8、的最佳回歸模型為:采用BVS方法篩選變量的MLR方法,R2和Rcv2分別為0.928和0.861;對手性有機(jī)酸的最佳回歸模型為:采用BVS方法篩選變量的SVM回歸模型,R2和Rcv2分別為0.756和0.601。而采用Pmaif編碼方法的回歸分析中,HPP衍生物的最佳回歸模型為:采用HVmed13原子分類方案,NPD為2時(shí),采用BVS方法篩選變量的SVM回歸模型,采用:對手性有機(jī)酸的最佳回歸模型為0.968;和0.992分別為Rcv2和R2其HEState原子分類方案和NPD為2,采用BVS方法篩選變量的SVM回歸模型,R2和Rcv2分別為0.708和0.610。 6.為進(jìn)一步的檢驗(yàn)Pmaif提取分子立體結(jié)構(gòu)信息的有效性,利用Pmaif對兩組乙酰膽堿的M和N受體的手性立體異構(gòu)體進(jìn)行QSAR研究。應(yīng)用PLS回歸技術(shù),建立14對1,3-氧硫雜環(huán)戊的手性分子結(jié)構(gòu)和45個(gè)3,8-二氮雙環(huán)4,2,0辛烷類手性化合物的Pmaif描述子與生物活性的定量相關(guān)模型。 對于28個(gè)1,3-氧硫雜環(huán)戊的手性樣本的4項(xiàng)親合性質(zhì),Pmaif的最佳原子分類方案為HVmedSP,NPD為2,最佳主成分?jǐn)?shù)PC=15,親合力主要與Pmaif的立體和靜電相互作用矢量為強(qiáng)相關(guān),模型4項(xiàng)親和力的R2(Rcv2)分別為0.915(0.765)、0.946(0.930)、0.953(0.855)和0.946(0.831),