1、第十八章抗 精 神 失 常 藥第一頁，共四十六頁。 精神失常是多種原因引起的精神活動障礙一類疾病的總稱。包括: 精神病，亦稱精神分裂癥 抗精神病藥 抑郁癥 抗抑郁癥藥 躁狂癥 抗躁狂癥藥 躁狂抑郁性精神病 焦慮癥 抗焦慮癥藥、苯二氮卓類藥治療 情感性精神障礙心境障礙第二頁，共四十六頁。第一節(jié) 抗精神病藥 精神病又稱精神分裂癥，主要表現(xiàn)病人的思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實(shí)脫離。型：以陽性病癥為主，幻覺、妄想。型：以陰性狀癥為主，情感冷淡、主動性缺乏。治療藥物：吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類及其他類。 第三頁，共四十六頁?？咕癫∽饔脵C(jī)制1.阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層通路DA受體：中

2、腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)通路主要存在D2樣受體D2、D3、D4，精神分裂癥是這兩條通路的D2樣受體功能亢進(jìn)所致。黑質(zhì)-紋狀體通路存在D1樣受體和D2樣受體中的D2、D3亞型，其中D3為突觸前受體，負(fù)反響調(diào)節(jié)。結(jié)節(jié)-漏斗部主要存在D2樣受體中的D2亞型。第四頁，共四十六頁。精神分裂癥是由于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層通路DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)所致。DA受體沖動劑DA，苯丙胺誘發(fā)和加重精神病癥；阻斷劑可改善精神病癥。未經(jīng)治療的精神分裂癥病人DA受體數(shù)目增加高達(dá)600% 。目前臨床使用的各種高效抗精神病藥物 均是強(qiáng)效 DA 受體拮抗藥，且對 I 型精神分裂癥有較好的療效。第五頁，共四十六頁。 吩噻嗪類氯丙嗪

3、等抗精神病藥物主要是通過上述通路的D2樣受體而發(fā)揮療效的。目前臨床使用的大多數(shù)抗精神病藥物對D2亞型受體的選擇性不高，有錐體外系的副作用及內(nèi)分泌紊亂。第六頁，共四十六頁。2. 阻斷 5-HT 受體： 精神分裂癥可能與5-HT代謝障礙導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元系統(tǒng)和5-羥色胺能神經(jīng)元系統(tǒng)失平衡有關(guān)。第七頁，共四十六頁。 存在相互作用的解剖學(xué)和生理學(xué)根底。 吲哚胺衍生物麥角酸二乙酰胺(LDS)使突觸間隙五羥色胺(5-HT)減少,導(dǎo)致以陽性病癥為特征的類精神分裂癥。但5-HT增加與精神分裂癥認(rèn)知障礙、孤獨(dú)、退縮遲滯病癥有關(guān)。 測試精神分裂癥患者腦脊液中5-HT、5-HIAA和DA及HVA，說明不僅存在中樞5

4、-HT與DA的失平衡、而且這種失平衡在陰、陽性精神分裂中明顯不同。第八頁，共四十六頁。氯氮平：選擇性阻斷5-HT2A和D4受體，協(xié)調(diào)5-HT與DA 系統(tǒng)的相互作用和平衡 。利培酮：阻斷5-HT2亞型受體的作用顯著強(qiáng)于其阻斷D2亞型受體。長期應(yīng)用氯氮平和利培酮也幾乎無錐體外系反響發(fā)生。第九頁，共四十六頁。吩噻嗪類，1952年，目前應(yīng)用最廣的抗精神病藥物。 藥理作用及機(jī)制一對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 1、抗精神病作用 動物：減少自發(fā)活動，馴服，攻擊行為減少。正常人：安定，活動減少，感情冷淡和注意力下降，對周圍事物不感興趣，理智正常。精神病人：迅速控制病人興奮躁動狀態(tài)，消除患者的幻覺和妄想等病癥，減輕思維

5、障礙、理智恢復(fù)。氯丙嗪chlorpromazine)第十頁，共四十六頁。機(jī)制：通過阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的D2樣受體而發(fā)揮療效。第十一頁，共四十六頁。 2、鎮(zhèn)吐作用小劑量：延腦催吐化學(xué)感受區(qū)引起的嘔吐阻斷D2受體。大劑量：嘔吐中樞。對頑固性呃逆有效：呃逆調(diào)節(jié)中樞 延腦催吐化學(xué)感受區(qū)旁。對前庭刺激引起的嘔吐如暈動癥無效。 第十二頁，共四十六頁。3、對體溫調(diào)節(jié)的作用 直接抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞。第十三頁，共四十六頁。第十四頁，共四十六頁。 二對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 無治療意義，主要表現(xiàn)副反響。 抗受體體位性低血壓 抗M受體引起口干、便秘、視力模糊等副作用 -R阻斷抑制血管運(yùn)動中樞直接擴(kuò)張血管

6、CPZBp第十五頁，共四十六頁。三對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路D2受體。下丘腦催乳素抑制因子催乳素乳房腫大、泌乳；促性腺激素 卵泡刺激素和黃體生成素 抑制性周期，延遲排卵和閉經(jīng)；垂體生長激素兒童生長發(fā)育，可試用于巨人癥治療。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素促腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素第十六頁，共四十六頁。臨床應(yīng)用 1、精神分裂癥、各種器質(zhì)性精 神病 、病癥性精神病。 急性效果顯著，慢性療效差，不能根治。 型有效，型無效，甚至加重病情。 陽性病癥有效，陰性病癥不顯著。 第十七頁，共四十六頁。2、止吐 氯丙嗪對多種藥物如強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等和疾病尿毒癥和惡性腫瘤引起的嘔吐有顯著止吐作用；對頑固性呃

7、逆也有顯著療效，但對暈動癥引起的嘔吐無效。第十八頁，共四十六頁。3、低溫麻醉與人工冬眠 氯丙嗪+物理降溫。低溫麻醉28 ，心臟直視手術(shù)人工冬眠療法： 人工冬眠合劑：氯丙嗪+哌替定+異丙嗪。 機(jī)體進(jìn)入“冬眠狀態(tài)，根底代謝率，對各種病理刺激的反響性，組織對缺氧的耐受力 嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等輔助治療。第十九頁，共四十六頁。號方：氯丙嗪(冬眠靈)50mg，哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg。參加5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于高熱、煩躁的病人，呼吸衰竭者慎用。號方：哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg，氫化麥角堿(海德嗪)0

8、.30.9mg 。參加5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于心動過速的病人。號方：哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg，乙酰丙嗪20mg。參加5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適應(yīng)癥同號方。號方：異丙嗪(非那根)50mg，氫化麥角堿(海德嗪)0.30.9mg。參加5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于有呼吸衰竭的病人。號方：氯丙嗪(冬眠靈)50mg，異丙嗪(非那根)50mg，普魯卡因500mg。參加5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于少尿患者，對于有心率慢及心律紊亂者慎用。通用方：氯丙嗪(冬眠靈)50mg，異丙嗪(非那根)50mg。參加5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。

9、適用于病情較輕的患者。第二十頁，共四十六頁。不良反響及注意1、一般反響 ：中樞抑制病癥：嗜睡、冷淡、無力等；M受體阻斷病癥：口干、便秘、視力模糊，眼壓升高等, 青光眼禁用。受體阻斷病癥：體位性低血壓；局部刺激性較強(qiáng)。第二十一頁，共四十六頁。2、錐體外系反響：長期服用氯丙嗪可出現(xiàn)錐體外系反響 。 帕金森綜合癥Parkinsoism：表情呆板，肌張力增高，動作緩慢，肌肉震顫、流涎等； 靜坐不能akathisia)：坐立不安，反復(fù)徘徊強(qiáng)迫病癥。 急性肌張力障礙acute dystonia)：多出現(xiàn)用藥后15天。表現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運(yùn)動障礙等。機(jī)制：阻斷黑質(zhì)紋狀體D2樣受體，膽堿

10、能神經(jīng)功能增強(qiáng)所致，藥物減量，停藥可減輕或消除；可用中樞抗膽堿藥緩解安坦。 第二十二頁，共四十六頁。遲發(fā)性運(yùn)動障礙tardive dyskinsia)，表現(xiàn)頭面部不自主刻板運(yùn)動，舞蹈樣手足徐動癥，停藥后長期不消失，目前尚難治療。20%-40%。長期阻斷D-R導(dǎo)致D-R數(shù)量所致。第二十三頁，共四十六頁。3、中樞不良反響：精神異常，驚厥，癲癇。4、過敏反響 常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、粒細(xì)胞減少，溶血性貧血及再障等，應(yīng)立即停藥，對癥處理。第二十四頁，共四十六頁。5、內(nèi)分泌系統(tǒng)反響 長期用藥可致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長等。乳腺增生、乳腺癌患者

11、禁用。6、急性中毒 一次吞服大劑量氯丙嗪，可致急性中毒，出現(xiàn)昏睡、血壓下降至休克，并出現(xiàn)心肌損害、心電圖異常P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置，應(yīng)立即停藥，對癥處理。第二十五頁，共四十六頁。吩噻嗪類抗精神病藥作用比較藥 物抗精神病劑 量（mg/日）作 用鎮(zhèn)靜作用錐體外系反 應(yīng)降壓作用氯丙嗪300800+（肌注）+(口服)氟奮乃靜2.520+三氟拉嗪620+奮乃靜832+硫利達(dá)嗪200300+強(qiáng) +次 +弱第二十六頁，共四十六頁。 泰爾登硫雜蒽類代表藥物?？够糜X妄想作用不如氯丙嗪。調(diào)整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強(qiáng)。故不良反響較輕，抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，錐體外系病癥也較少。臨床

12、適用于帶有強(qiáng)迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精神分癥患者。第二十七頁，共四十六頁。氟哌啶醇丁酰苯類精神運(yùn)動性興奮控制較好錐體外系副作用較嚴(yán)重心血管、肝功能影響較輕第二十八頁，共四十六頁。氟哌利多droperidol 屬于丁酰苯類， 作用與氟哌啶醇根本相似。臨床主要用于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用。 與芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚，對環(huán)境冷淡，被稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)neuroleptanalgesia)，作為一種外科麻醉，可以進(jìn)行小的手術(shù)，如燒傷清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影等，其特點(diǎn)是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也可用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。第二十九頁，共四十六

13、頁。氯氮平： 苯二氮卓類衍生物。20世紀(jì)60年代末開發(fā)成功。1974年曾經(jīng)因報道1%發(fā)生致死性粒細(xì)胞缺乏癥和10%粒細(xì)胞減少癥而撤出市場。但因其對陰性病癥的改善效果以及幾乎無錐體外系病癥而引起重視，被視為第一個非經(jīng)典抗精神分裂癥藥物。目前在很多地方已作為首選藥物。 第三十頁，共四十六頁。選擇性阻斷D4受體，對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2、D3受體幾無親和力。幾無錐體外系反響和內(nèi)分泌方面的副作用。阻斷5-HTA受體。5HTDA受體拮抗劑，協(xié)調(diào)5HT和DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。錐體外系反響過強(qiáng)；其他藥物無效；對氯丙嗪引起的遲發(fā)性運(yùn)動障礙。粒細(xì)胞減少。第三十一頁，共四十六頁。利培酮(risperidone

14、，維思通阻斷D2受體以及5-HT2A受體是繼氯氮平之后第二個非典型抗精神病藥，90年代才開始應(yīng)用。對陽性病癥幻覺、妄想、思維障礙、敵視、疑心和陰性病癥反響遲鈍、情緒冷淡、社交退縮、少語均有效，對認(rèn)知功能及情感障礙亦有改善作用。錐體外系反響及抗膽堿反響均輕。第三十二頁，共四十六頁。第二節(jié) 抗躁狂癥藥躁狂癥：情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多，語言不能自制。例 ：女，33歲，近2周躁狂發(fā)作，語言增多，內(nèi)容夸大。睡眠需求減少，愛管閑事，稍不如意，那么大發(fā)脾氣。第三十三頁，共四十六頁。病理機(jī)制：與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)，在5-HT 的根底上，NA。治療：提高中樞5-HT功能，降低NA功能。碳酸鋰，卡馬西平，

15、丙戊酸鈉等。第三十四頁，共四十六頁。 藥理作用及用途 情緒穩(wěn)定藥抗躁狂抗抑郁。正常人的精神活動幾無影響。躁狂癥的首選藥。躁狂抑郁癥。對精神分裂癥的躁狂病癥亦有較好療效。碳酸鋰lithium carbonate第三十五頁，共四十六頁。機(jī)制：以鋰離子形式在細(xì)胞水平發(fā)揮多方面作用。 1、抑制神經(jīng)末梢Ca+依賴性NA和DA釋放； 2、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對突觸間隙中CA的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活。 3、抑制細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程：抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系統(tǒng)中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇IP3和二酰甘油DAG的信使作用躁狂癥時此系統(tǒng)作用明顯增加。4、影響離子分布，影響葡萄糖代謝。第三十六頁，共四十六頁。 不良反響

16、1、胃腸道刺激，乏力，手震顫，口渴多尿，體重增加等。 2、鋰鹽治療濃度與中毒濃度相近，平安范圍小，治療有效濃度約為0.81.25mmol/L，超過2mmol/L即可出現(xiàn)中毒。發(fā)音不清，震顫加重，共濟(jì)失調(diào)，譫妄、意識障礙、驚厥、昏迷，可以致死。第三十七頁，共四十六頁。WHO統(tǒng)計(jì)，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為11男5.8 ，女9.5 ，患者共達(dá)3.4億。 中國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束自己的生命，其中80的自殺者患有抑郁癥。第三節(jié)抑 郁 癥 藥第三十八頁，共四十六頁。抑郁：情緒低落，言語減少，精神運(yùn)動緩慢，常自責(zé)，甚至自殺。病理機(jī)制：與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)，在5-HT 的根底上，NA。治療：提高中

17、樞5-HT功能，提高NA功能。第三十九頁，共四十六頁。1、三環(huán)類抗抑郁藥TCAs)：米帕明(丙米嗪 )、阿米替林、氯米帕明、多塞平、曲米帕明。非選擇性，抑制NE和5-HT的再攝取。膽堿受體，l受體，Hl受體阻斷。2、NA攝取抑制藥：地昔帕明、馬普替林、去甲替林。選擇性高，不良反響較少。用于腦內(nèi)NE缺乏為主的抑郁癥。3、選擇性5-HT再攝取抑制劑：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林。抗抑郁和抗焦慮雙重作用。很少引起鎮(zhèn)靜和損害精神運(yùn)動功能。第四十頁，共四十六頁。米帕明(imipramine， 丙米嗪 )作用與應(yīng)用正常人：安靜、嗜睡，注意力不集中，思維能力下降。抑郁癥病人：精神振奮現(xiàn)象，使情緒高漲 ， 病癥減

18、輕。連續(xù) 23 周后療效才顯著。抑郁癥，強(qiáng)迫癥，焦慮和恐怖癥，兒童遺尿癥。 第四十一頁，共四十六頁。主要不良反響M受體阻斷：口干，擴(kuò)瞳，便秘，尿潴留，多汗，心動過速等。心血管反響： l受體阻斷，心肌中NE過多，直接抑制心肌奎尼丁樣效應(yīng)。血壓，心動過速。精神異常反響: 老年或用藥過量可出現(xiàn)躁狂興奮、恐懼癥發(fā)作。雙相型抑郁癥可轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作。故本品只適用于單相型抑郁癥治療。 與MAOI合用可致血壓升高，高熱，驚厥。第四十二頁，共四十六頁。強(qiáng)效的高選擇性的5-HT再攝取抑制劑(SSRIs) ，療效與TCAS相當(dāng)，平安，不良反響輕。T1/2約2-3天，其活性代謝產(chǎn)物的半衰期可達(dá)79天。抑郁癥，強(qiáng)迫癥，貪食癥。 對肝臟CYP2D6酶抑制作用較強(qiáng)， 與其他有關(guān)藥物合用時有所禁忌。 與MAOI合用發(fā)生“5-HT綜合癥。氟西汀fluxetine，prozac，優(yōu)克，百優(yōu)解第四十三頁，共四十六頁。選擇性的5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)。抑郁癥，強(qiáng)迫癥。副作用少，平安。惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、失眠和性功能障礙，通常為射精延遲。有較好的藥代學(xué)特點(diǎn)，在每天50200mg劑量范