1、（2011年修訂版）阻塞性睡眠呼吸(hx)暫停低通氣綜合征 診治指南第一頁，共九十九頁。1 相關(guān)定義 2 危險因素 3 臨床特點 4 體格檢查 5 實驗室檢查 6 診斷 7 治療(zhlio) 8 隨訪第二頁，共九十九頁。一、OSAHS相關(guān)術(shù)語(shy)及定義1睡眠呼吸暫停(SA)：睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱(較基線幅度(fd)下降t90)，持續(xù)時間10S。2阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)：是指口鼻氣流消失，胸腹式呼吸仍然存在。系因上氣道阻塞而出現(xiàn)呼吸暫停，但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸驅(qū)動功能正常，繼續(xù)發(fā)出呼吸運動指令興奮呼吸肌，因此胸腹式呼吸運動仍存在。3中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)：指口鼻

2、氣流與胸腹式呼吸同時消失。是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常引起，中樞神經(jīng)不能發(fā)出有效的指令，呼吸運動消失，口鼻氣流停止。4混合性睡眠呼吸暫停(MSA)：是指1次呼吸暫停過程中，開始口鼻氣流與胸腹式呼吸同時消失，數(shù)秒或數(shù)十秒后出現(xiàn)胸腹式呼吸運動，仍無口鼻氣流。即在1次呼吸暫停過程中，先出現(xiàn)中樞性呼吸暫停，后出現(xiàn)阻塞性呼吸暫停。第三頁，共九十九頁。5低通氣(hypopnea)：睡眠過程中口鼻氣流較基線水平降低 30并伴SaO：下降4，持續(xù)時間10S；或者是口鼻氣流較基線水平降低 50并伴SaO：下降3，持續(xù)間10 S。6呼吸相關(guān)覺醒反應(yīng)(fnyng)：睡眠過程中由于呼吸障礙導(dǎo)致的覺醒，可以是較長的覺醒而使

3、睡眠總時間縮短，也可以是頻繁而短暫的微覺醒；雖然目前尚未將其計入總的覺醒時間，但頻繁微覺醒可導(dǎo)致白天嗜睡加重。7微覺醒：NREM睡眠過程中持續(xù)3 S以上的腦電圖(EEG)頻率改變，包括波、波和(或)頻率16Hz的腦電波(但不包括紡錘波)。8睡眠片斷：反復(fù)覺醒導(dǎo)致的睡眠不連續(xù)。9呼吸努力相關(guān)微覺醒(RERA)：未達(dá)到呼吸暫?；虻屯鈽?biāo)準(zhǔn)，但有時間10S的異常呼吸努力并伴有相關(guān)微覺醒。當(dāng)出現(xiàn)睡眠片段時，RERA仍然具有臨床意義。10呼吸暫停低通氣指數(shù)：(apneahypopneaindex，AHI)平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數(shù)之和。第四頁，共九十九頁。11呼吸紊亂指數(shù)(respiratory

4、disturbance index，RDI) ：平均(pngjn)每小時呼吸暫停、低通氣和RERA事件的次數(shù)之和。12OSAHS：每夜7h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或AHI5次h，如有條件以RDI為準(zhǔn)呼吸暫停事件以阻塞性為主，伴打鼾、睡眠呼吸暫停、白天嗜睡等癥狀。13復(fù)雜性睡眠呼吸暫停綜合征(complex sleep apnea syndrome，CompSAS) ： OSAHS患者經(jīng)過CPAP滴定后，阻塞型呼吸事件清除同時殘余的中樞性呼吸暫停指數(shù)(CAI)5次h，或以潮式呼吸(CSR)為主。第五頁，共九十九頁。二、主要危險(wixin)因素1肥胖：體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重的20

5、或以上，體重指數(shù)25kgm2。2年齡(ninlng)：成年后隨年齡增長患病率增加；女性絕經(jīng)期后患病者增多，70歲以后患病率趨于穩(wěn)定。3性別：生育期內(nèi)男性患病率明顯高于女性。4上氣道解剖異常：包括鼻腔阻塞(鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鼻息肉及鼻部腫瘤等)、以上扁桃體肥大、軟腭松弛、懸雍垂過長、過粗、咽腔狹窄、咽部腫瘤、咽腔黏膜肥厚、舌體肥大、舌根后墜、下頜后縮及小頜畸形等。5OSAHS的家族史。6長期大量飲酒和(或)服用鎮(zhèn)靜催眠類或肌肉松弛類藥物。7長期吸煙。8其他相關(guān)疾病：包括甲狀腺功能低下、肢端肥大癥、心功能不全、腦卒中、胃食管反流及神經(jīng)肌肉疾病等。第六頁，共九十九頁。第七頁，共九十九頁。四、體檢

6、(tjin)及常規(guī)檢查項目1身高、體重，體重指數(shù)2體格檢查：包括血壓(睡前和醒后血壓)、頸圍、評定(pngdng)頜面形態(tài)，重點觀察有無下頜后縮、下頜畸形、鼻腔、咽喉部的檢查，特別注意有無懸雍垂肥大、扁桃體腫大及程度，舌體肥大及腺樣體肥大；心、肺、腦、神經(jīng)系統(tǒng)檢查等。3血細(xì)胞計數(shù)，特別是紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、紅細(xì)胞平均體積(MCV)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃(MCHC)。4動脈血氣分析(必要時)。5肺功能檢查(必要時)。6X線頭影測量(包括咽喉部測量)及x線胸片(必要時)。7心電圖。8病因或高危因素的常規(guī)檢查。9可能發(fā)生的合并癥的相應(yīng)檢查。10部分患者應(yīng)檢查甲狀腺功能。第八頁，共九十九

7、頁。第九頁，共九十九頁。五、主要實驗室檢測(jin c)方法1整夜PSG監(jiān)測：是診斷OSAHS的標(biāo)準(zhǔn)手段，包括腦電圖，多采用C4A1、C3A2、O1A2和O2A1導(dǎo)聯(lián)；動眼電波圖 (EOG)；下頜頦肌電圖(EMG)；心電圖；口、鼻呼吸氣腹呼吸運動；血氧飽和度；體位；鼾聲；脛前肌肌電圖等。正規(guī)監(jiān)測一般需要整夜不少于7 h的睡眠。2夜間分段PSG監(jiān)測：在同一天晚上的前24h進(jìn)行PSG監(jiān)測，之后進(jìn)行24 h的持續(xù)氣道正壓(continpositiveairwaypressure，CPAP)通氣壓力調(diào)定。3午間小睡的PSG監(jiān)測：對于白天(bi tin)嗜睡明顯的患者可以試用，通常需要保證有24 h的睡

8、眠時間(包括REM和NREM睡眠)才能滿足診斷OSAHS的需要，因此存在一定失敗率和假陰性結(jié)果。(一)多導(dǎo)睡眠(shumin)圖（polysomnography，PSG）第十頁，共九十九頁。(二)初篩診斷儀檢查(三)嗜睡程度的評價1嗜睡的主觀評價：主要有Epworth嗜睡量表(EpsleepinessscMe，ESS，附錄(fl)表1)和斯坦福嗜睡量表(SsleepinessscMe，SSS)?，F(xiàn)多采用ESS嗜睡量表。2嗜睡的客觀(kgun)評價：有條件可進(jìn)行多次睡眠潛伏期試驗(multiple sleep latency test，MSLT)。第十一頁，共九十九頁。六、診斷(zhndun)1

9、診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要根據(jù)病史(bn sh)、體征和PSG監(jiān)測結(jié)果。臨床有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡(ESS評分9分)等癥狀，查體可見上氣道任何部位的狹窄及阻塞，電圖AHI 5次h者可診斷OSAHS；對于日間嗜睡不明顯(ESS評分15次h)；(2)輕度OSAHS(AHI515次h)患者)癥狀(zhngzhung)明顯(如白天嗜睡、認(rèn)知障礙、抑郁等)，合并或并發(fā)心發(fā)腦血管疾病和糖尿病等；(3)經(jīng)過其他治療(如UPPP手術(shù)、口腔矯正器等)后仍存在的OSA；(4)OSAHS合并COP即“重疊綜合征”；(5)OSAHS患者的圍手術(shù)期治療。以下情況應(yīng)慎用：(1)胸部x線或CT檢查發(fā)現(xiàn)肺大皰；(2)氣

10、胸或縱隔氣腫；(3)血壓明顯降低(血壓低于9060mmHg)，或休克時；(4)急性心肌梗死患者血流動力學(xué)指標(biāo)不穩(wěn)定者；(5)腦脊液漏、顱腦外傷或顱內(nèi)積氣；(6)急性中耳炎、鼻炎、鼻竇炎感染未控制時；(7)青光眼。第十四頁，共九十九頁。4外科治療：僅適合于手術(shù)確實可解除上氣道阻塞的患者，需嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。可選用的手術(shù)方式包括懸雍垂腭咽成形術(shù)（uvulopalatopharyngoplasty，UPPP）及其改良術(shù)、下頜骨前徙顎前徙術(shù)及頜面部前徙加舌骨肌切斷懸吊術(shù)，符合手術(shù)適應(yīng)證者可考慮手術(shù)治療。這類手術(shù)僅適合于上氣道口咽部阻塞(包括咽部黏膜組織肥厚、咽腔狹小、懸雍垂肥大(fid)、軟腭過低、

11、扁桃體肥大(fid)并且AHI20次h者均不適用。對于某些非肥胖而口咽部阻塞明顯的重度OSAHS患者，可以考慮在應(yīng)用CPAP治療12個月，其夜間呼吸暫停及低氧已基本糾正情況下試行UPPP手術(shù)治療。5藥物治療：目前尚無療效確切的藥物。6合并癥的治療：對于并發(fā)癥及合并癥應(yīng)給予相應(yīng)治療。第十五頁，共九十九頁。九、治療(zhlio)后的隨訪1病情總體(zngt)隨訪2CPAP3口腔矯治器及外科手術(shù)第十六頁，共九十九頁。謝謝(xi xie)第十七頁，共九十九頁。中國(zhn u)發(fā)作性睡病診斷與治療指南 神經(jīng)內(nèi)三科(sn k) 殷成龍第十八頁，共九十九頁。發(fā)作性睡病的概念由法國醫(yī)生Gelineau在18

12、80年首次(shu c)提出。發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)主要包括日間不可抗拒的睡意、猝倒發(fā)作和夜間睡眠障礙。該病的特征性病理改變是下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素-1（Hcrt-1）神經(jīng)元特異性喪失。 第十九頁，共九十九頁。根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦脊液下丘腦分泌素的含量，國際睡眠障礙分類將該病分為兩型： 1.發(fā)作性睡病1型，既往稱為(chn wi)猝倒型發(fā)作性睡病，以腦脊液中Hcrt-1水平顯著下降為重要指標(biāo)； 2.發(fā)作性睡病2型，既往稱非猝倒型發(fā)作性睡病，通常腦脊液中Hcrt-1水平無顯著下降。 第二十頁，共九十九頁。由于本病發(fā)作時患者的警覺性與肌張力下降，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、生活與作業(yè)能力(nngl)，常備誤診為癲癇、

13、TIA、或精神、心理障礙。本病從發(fā)病到確診一般經(jīng)歷2-10年?，F(xiàn)有證據(jù)表明多基因易患性、環(huán)境因素、和免疫反應(yīng)共同參與本病的發(fā)病機(jī)制。第二十一頁，共九十九頁。發(fā)作(fzu)性睡病診斷一、發(fā)病情況。 流行病學(xué)資料顯示，猝倒型發(fā)作性睡病的全球患病率為0.02%-0.18%，我國患病率為0.033%.有研究顯示上呼吸道膿性鏈球菌感染、流感病毒與發(fā)作性睡病存在關(guān)聯(lián)。此外，研究者觀察(gunch)到本病發(fā)病前，20-40%的患者曾遭遇強(qiáng)烈情感刺激。目前認(rèn)為感染和強(qiáng)烈心理應(yīng)激可能促使本病提前發(fā)病。我國發(fā)作性睡病的高峰年齡為8-12歲，男女均可發(fā)病，男性發(fā)病率略高于女性。第二十二頁，共九十九頁。（一）臨床表現(xiàn)

14、 發(fā)作性睡病的3個主要臨床表現(xiàn)為：日間過度睡眠、猝倒發(fā)作和夜間睡眠障礙。此外(cwi)還可伴肥胖、性早熟、睡眠呼吸暫停綜合征、代謝綜合征等。第二十三頁，共九十九頁。1.日間過度睡眠（EDS）： 絕大多數(shù)患者均有日間過度睡眠，這是最重要的主訴.EDS的主要表現(xiàn): a.日間無法控制的睡眠欲望(ywng)睡眠； b.白天小睡可緩解睡意并可保持一段時間清醒； c.在單調(diào)、無刺激的環(huán)境中更容易入睡； d.一些患者在運動，與人交談和完成重要任務(wù)時突然睡眠發(fā)作，而呈現(xiàn)出一些無意識的行為或刻板動作； e.無論患者夜間睡眠時間長短，EDS每日均會發(fā)生. f.伴有注意力和精神運動警覺性的波動。第二十四頁，共九十九

15、頁。2.猝倒發(fā)作： 猝倒發(fā)作表現(xiàn)為清醒期突然發(fā)生的雙側(cè)骨骼肌肌張力下降而意識相對保留。猝倒發(fā)作被認(rèn)為是快速眼球運動（REM）睡眠片段解離與插入的表現(xiàn)，是發(fā)作性睡病最近特征性的臨床表現(xiàn)。猝倒發(fā)作通常在EDS出現(xiàn)后1年內(nèi)發(fā)生，罕見病例先出現(xiàn)猝倒發(fā)作。猝倒發(fā)作通常由大笑、高興等積極的情緒誘發(fā)。負(fù)面情緒如憤怒、悲傷等也可能觸發(fā)猝倒發(fā)作。猝倒可僅表現(xiàn)為局部骨骼肌無力，如眼瞼下垂、舌脫垂、面部松弛，甚至僅為實力模糊，也可影響到頸部、上肢、下肢，引起頭下垂、上肢下垂、膝蓋彎曲、身體前傾，呼吸肌通常不受累。有時強(qiáng)烈的情感刺激可能引發(fā)持續(xù)(chx)的猝倒發(fā)作，嚴(yán)重時可持續(xù)(chx)數(shù)小時，稱為猝倒持續(xù)(chx)

16、狀態(tài)。第二十五頁，共九十九頁。 3.夜間睡眠障礙： 夜間睡眠障礙包括夜間睡眠中斷、覺醒次數(shù)和時間早呢更多、睡眠效率下降、睡眠癱瘓、入睡前幻覺(hunju)、夢魘、異常睡眠及REM睡眠期行為障礙等。其中最具特征性的是與夢境相關(guān)的入睡前幻覺和睡眠障礙，發(fā)生與33-80%的患者。第二十六頁，共九十九頁。 （二）伴隨疾病 1.向心性肥胖：在兒童及嗜睡癥狀嚴(yán)重(ynzhng)的患者中更為常見，可在發(fā)病 后1年內(nèi)出現(xiàn)體重急劇增加，可能與Hcrt能神經(jīng)介導(dǎo)的能量代謝障礙、食欲異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動等紊亂有關(guān)。第二十七頁，共九十九頁。 2.性早熟：國外報道約17%的兒童期發(fā)病的發(fā)作性睡病患者伴有性早熟，國內(nèi)報

17、道為7.4%，機(jī)制可能與Hcrt神經(jīng)障礙相關(guān)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝(dixi)紊亂有關(guān)。第二十八頁，共九十九頁。3.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征：發(fā)作性睡病中本病的發(fā)病率超過(chogu)24.8%，顯著高于普通人。4.REM睡眠期行為障礙（RED）：本病在發(fā)作性睡病人群中發(fā)病率為36-61%第二十九頁，共九十九頁。5.焦慮或抑郁：25%的發(fā)作(fzu)性睡病患者有驚恐發(fā)作(fzu)或社交恐懼等癥狀；18-57%的發(fā)作性睡病患者伴有情緒抑郁、興趣低下等。主要原因為日間睡眠過多、社會功能損害、認(rèn)知缺陷等。第三十頁，共九十九頁。6.偏頭痛：有報道稱猝倒性發(fā)作性睡病患者中偏頭痛的發(fā)病率顯著(xinzh)增

18、高，為20-45%，女性略多。第三十一頁，共九十九頁。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)。 （一）發(fā)作性睡病1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)： （1）白天不可(bk)抗拒的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至持續(xù)3個月以上。 （2）滿足以下1項或2項條件: a.有猝倒發(fā)作。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的多次小睡潛伏期試驗（MALT）檢查平均睡眠潛伏期=8min，且出現(xiàn)=2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象。 b.免疫反應(yīng)法檢測腦脊液中Hcrt-1濃度=110pg/ml或小于正常參考值1/3.第三十二頁，共九十九頁。（二）發(fā)作性睡病2型的診斷標(biāo)準(zhǔn)：需同時滿足(5條)： （1）患者存在白天不可抗拒的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至持續(xù)3個月以上。 （2）標(biāo)準(zhǔn)MALT檢查平均睡眠潛伏

19、期=8min，且出現(xiàn)=2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象(xinxing)； （3）無猝倒發(fā)作；第三十三頁，共九十九頁。 （4）腦脊液中Hcrt-1濃度濃度沒有進(jìn)行檢測或免疫(miny)反應(yīng)法檢測腦脊液中Hcrt-1濃度=110pg/ml或大于正常參考值1/3； （5）嗜睡癥狀和MSLT結(jié)果無法用其他睡眠障礙如睡眠不足、睡眠時相延遲障礙、藥物使用或撤藥所解釋。第三十四頁，共九十九頁。三、實驗室檢查 （一）神經(jīng)電生理檢查 1.PSG檢查：為保證該檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性，建議停用以下藥物：在睡眠檢測(jin c)前2周停用所有個干擾睡眠的藥物第三十五頁，共九十九頁。全面(qunmin)的神經(jīng)電生理檢查包括睡眠實

20、驗室進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)nPSG監(jiān)測，并于次日白天行MSLT檢查。nPSG及MSLT對于診斷猝倒型發(fā)作性睡病是可選項(或選擇進(jìn)行腦脊液Herr-1含量測定)；對于診斷非猝倒型發(fā)作性睡病是必需的。此外，nPSG對于夜間睡眠狀況的評估和伴隨疾病的診斷仍是必要的。神經(jīng)電生理檢查必須由專業(yè)的技術(shù)人員與臨床醫(yī)師監(jiān)控，在技術(shù)上要求精確，以避免假陰性和假陽性的結(jié)果。 第三十六頁，共九十九頁。1PSG監(jiān)測：為保障PSG監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性，建議停用以下藥物：在睡眠監(jiān)測前2周停用所有干擾睡眠的藥物，或至少停藥時間長達(dá)5倍藥物及其具有活性代謝(dixi)產(chǎn)物的半衰期。監(jiān)測前1周保持規(guī)律的睡眠一覺醒作息時間，應(yīng)保證每晚7 h以上的

21、臥床時間(兒童建議更長)。發(fā)作性睡病nPSG特點主要表現(xiàn)為：入睡潛伏期縮短、出現(xiàn)SOREMP、入睡后覺醒增加、睡眠效率下降、第三十七頁，共九十九頁。 微覺醒(arousal)次數(shù)增加、睡眠期周期性肢體運動增加、REM睡眠期眼動指數(shù)增高、REM睡眠期肌張力失弛緩以及非快速眼球(ynqi)運動(nonrapid eyes movement，NREM)1期睡眠增加、NREM 3期睡眠減少等。第三十八頁，共九十九頁。2MSLT：在MSLT檢查前至少記錄1周的體動記錄儀(actigraphy)和睡眠日記，以排除睡眠不足、輪班工作和其他晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙。在MSLT前夜應(yīng)該進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)nPSG監(jiān)測，以確保

22、夜間睡眠時間大于7 h。通常nPSG監(jiān)測后次日(c r)白天進(jìn)行45次小睡檢查。SOREMPs不僅見于發(fā)作性睡病，也可見于睡眠剝奪、OSAS(阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征 )相關(guān)的睡眠障礙等。第三十九頁，共九十九頁。 MSLT陰性并不能完全排除(pich)診斷，必要時需要重復(fù)MSLT檢查。重復(fù)進(jìn)行MSLT檢查的指征包括：首次檢查受藥物、外部環(huán)境或研究條件的影響而得到陰性結(jié)果；臨床懷疑發(fā)作性睡病，但之前的MSLT結(jié)果為陰性。第四十頁，共九十九頁。3覺醒維持試驗(maintenance of wakefulness test，MWT)：MWT用于評估受試者在白天極少感覺刺激環(huán)境中保持覺醒的能力，此試驗

23、不是發(fā)作性睡病的診斷性試驗。美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(xuhu)(AmericanAcademy of Sleep Medicine，AASM)推薦，第四十一頁，共九十九頁。 當(dāng)發(fā)作性睡病、OSAS、輪班工作等疾病或狀態(tài)可能影響患者的日間覺醒能力、對患者或他人構(gòu)成潛在威脅時，建議(jiny)通過MWT評估其白天保持覺醒的能力，避免從事危險性職業(yè)，并且可以作為藥物療效或不良反應(yīng)的評價指標(biāo)。第四十二頁，共九十九頁。(二)腦脊液Hcrt一1檢測 腦脊液中的Hcrt-1含量為發(fā)作性睡病1型的確診(quzhn)指標(biāo)。當(dāng)患者腦脊液Hcrt-1含量110 pgml或16分為重度異常。SSS分為7個等級，倦意從低到高

24、為17分，更適合測試受試者當(dāng)下的主觀倦意。第四十七頁，共九十九頁。發(fā)作(fzu)性睡病的治療一、總體治療目標(biāo) 發(fā)作性睡病的總體治療目標(biāo)為： (1)通過心理行為療法和藥物治療減少白天過度睡眠、控制猝倒發(fā)作、改善夜間睡眠； (2)調(diào)適心理行為，幫助(bngzh)患者盡可能恢復(fù)日常生活和社會功能； (3)盡可能減少發(fā)作性睡病伴隨的癥狀或疾??；第四十八頁，共九十九頁。 (4)減少和避免藥物干預(yù)帶來的不良反應(yīng)。雖然心理行為干預(yù)缺少循證研究證據(jù)，但臨床經(jīng)驗提示，心理行為干預(yù)與藥物治療同等重要，值得推薦。 本指南(zhnn)的推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn)均參考了國際指南(zhnn)和常用標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合國情，經(jīng)本領(lǐng)域

25、專家討論后制定。第四十九頁，共九十九頁。二、行為心理療法 (一)規(guī)律性日間小睡 日間規(guī)律性安排小睡可以持續(xù)(chx)改善覺醒水平，并有助于減少興奮性藥物和抗抑郁劑的使用劑量。第五十頁，共九十九頁。(二)睡眠衛(wèi)生 睡眠衛(wèi)生措施可有效緩解日間嗜睡、增強(qiáng)藥物對日間嗜睡的療效以及減少伴隨疾病。這些措施包括： (1)保持規(guī)律的睡眠一覺醒節(jié)律； (2)避免睡眠剝奪； (3)戒酒、戒煙(ji yn)； (4)避免不當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑； (5)避免過度食用富含咖啡因的食物和飲料； (6)避免過度進(jìn)食高碳水化合物類食物。第五十一頁，共九十九頁。(三)社會支持 日問嗜睡是發(fā)作性睡病患者生活質(zhì)量下降的主要原因，猝倒發(fā)作是

26、限制患者發(fā)揮正常社會功能的重要因素。由于發(fā)作性睡病患者的發(fā)病年齡較小，病程貫穿求學(xué)和個性發(fā)展時期(shq)，臨床癥狀對患者學(xué)習(xí)和生活的影響十分嚴(yán)重。本病還可導(dǎo)致就業(yè)困難、收入降低、失去升職機(jī)會等。發(fā)作性睡病的藥物治療具有引起直立性低血壓、口干和勃起障礙等潛在風(fēng)險，亦顯著影響患者的生活第五十二頁，共九十九頁。 質(zhì)量。而通過社會支持，針對患者的學(xué)業(yè)、職業(yè)、生活等各方面(fngmin)給予更多的理解和幫助，允許患者根據(jù)日問小睡時間安排學(xué)習(xí)與工作任務(wù)，有助于患者回歸正常的社會生活。另外，發(fā)作性睡病患者發(fā)生交通和工業(yè)事故的危險性增加，應(yīng)盡量避免從事高危性和高警覺性的工作。第五十三頁，共九十九頁。(四)心

27、理支持 幫助患者認(rèn)識發(fā)作性睡病的癥狀和癥狀出現(xiàn)后的應(yīng)對措施，了解不同藥物對疾病的療效、不良反應(yīng)以及疾病預(yù)后(yhu)，可減少由于過度擔(dān)憂造成的額外心理負(fù)擔(dān)，有助于增強(qiáng)患者信心，使其積極面對疾病。第五十四頁，共九十九頁。三、藥物治療 發(fā)作(fzu)性睡病的藥物治療主要包括3方面：精神振奮劑治療日間嗜睡、抗抑郁劑改善猝倒癥狀以及鎮(zhèn)靜催眠藥治療夜間睡眠障礙。第五十五頁，共九十九頁。(一)精神振奮劑治療日間嗜睡 治療日間嗜睡首選藥物(yow)是莫達(dá)非尼，次選藥物(yow)為哌甲酯緩釋片，其他藥物(yow)包括安非他明、馬吲哚、司來吉蘭、咖啡因等。 1莫達(dá)非尼(modafinil)：莫達(dá)非尼可以改善65

28、90的日間嗜睡癥狀。莫達(dá)非尼于1980年首次在法國應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病。1998年通過美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療發(fā)作性睡病、輪班工作和OSAS的嗜睡癥狀。其藥理作用包括：低親和性阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運體再攝取第五十六頁，共九十九頁。 蛋白，增強(qiáng)中樞一皮質(zhì)一邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)傳遞；增強(qiáng)大腦皮質(zhì)和腦干膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)興奮性活動；增加丘腦結(jié)節(jié)乳頭核的Hcrt依賴性組胺能神經(jīng)傳遞。但目前研究沒有發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼可以改善猝倒癥狀。目前中國正在進(jìn)行莫達(dá)非尼片用于治療發(fā)作性睡病及OSAS導(dǎo)致白天過度睡眠的隨機(jī)、雙盲、陽性藥安慰劑平行(pngxng)對照多中心臨床試驗。第五十七頁，共九十九頁。 莫

29、達(dá)非尼口服吸收良好(lingho)，通常服藥2 h內(nèi)起效。半衰期為914 h，服藥24 d后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。本藥治療發(fā)作性睡病的初始劑量為每天100 mg，此后每5天增加50100 mg，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量200400 mg。通常建議在早晨頓服200mg，如果仍殘留嗜睡癥狀，可逐漸增量至400mgd，分2次在早晨和中午服藥。其最大安全劑量是600 mgd.常見的不良反應(yīng)有頭痛（13)、神經(jīng)質(zhì)(8)、胃腸道反應(yīng)(5)、鼻炎樣癥狀、血壓升高、食欲降低、體重減輕等。緩慢增加劑量可減少不良反應(yīng)。莫達(dá)非尼可能存在潛在的濫用性和心理依賴性。第五十八頁，共九十九頁。2苯丙胺類精神振奮劑(又稱擬交感神經(jīng)類

30、精神振奮劑) (1)哌甲酯(methylphenidate)：哌甲酯可以改善發(fā)作性睡病患者大部分的嗜睡癥狀。其作用機(jī)制類似于安非他明類藥物，口服(kuf)1 h后起效，半衰期為34 h，需要每日1次以上給藥。哌甲酯緩釋片能夠有效延長藥物的作用時間，主要經(jīng)肝臟代謝，第五十九頁，共九十九頁。 代謝產(chǎn)物無藥理活性。每日的最高劑量為100mg，常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、失眠、無力、高血壓、體重減輕等，罕見的不良反應(yīng)為精神疾病。青光眼、焦慮癥、癲癇或抽動-穢語綜合征患者慎用。禁用于高血壓、胸痛、心律失常、二尖瓣脫垂、心室肥厚(fi hu)、心絞痛和急性心肌梗死患者。哌甲酯存在潛在的濫用性

31、和較高的耐受性。第六十頁，共九十九頁。(2)安非他明(amphetamine)：安非他明能高親和性地結(jié)合(jih)并阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運體和去甲腎上腺素的再攝取，提高突觸前膜多巴胺和去甲腎上腺素水平；增強(qiáng)中樞一皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)D1一D2受體活性；第六十一頁，共九十九頁。 增強(qiáng)藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞；超治療劑量時對單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)具有抑制作用。但其存在(cnzi)較高的濫用性和依賴性，故臨床使用并不安全。第六十二頁，共九十九頁。3非苯丙胺類精神振奮劑 (1)馬吲哚(mazind01)：馬吲哚主要通過大腦中隔區(qū)擬交感神經(jīng)作用，刺激飽腹中樞，使人產(chǎn)生飽食感，并抑制胃

32、酸分泌。馬吲哚最初用于治療單純性肥胖，1975年首次用于治療發(fā)作性睡病，使85的患者日間嗜睡癥狀得到(d do)改善，并減少50的猝倒發(fā)作。第六十三頁，共九十九頁。 此后由于莫達(dá)非尼等新藥的開發(fā)而淡出視野。最近一項針對難治性發(fā)作性睡病的研究發(fā)現(xiàn)，馬哚對莫達(dá)非尼、哌甲酯和羥丁酸鈉耐藥的患者嗜睡癥狀的改善率達(dá)60，亦可明顯緩解猝倒發(fā)作現(xiàn)象。其常見不良反應(yīng)包括口干、心悸(xnj)、厭食、緊張和頭痛等。第六十四頁，共九十九頁。 (2)司來吉蘭(selegiline)：司來吉蘭是選擇性、可逆性MAOB強(qiáng)抑制劑，使用(shyng)劑量為520mgd。當(dāng)大劑量服用時，需低酪胺飲食。司來吉蘭在肝臟被代謝為安非

33、他明和甲基安非他明。司來吉蘭通常比安非他明類藥物耐受性好，在臨床具有緩解嗜睡和抗猝倒的效果。第六十五頁，共九十九頁。 (3)咖啡因(caffeine)：咖啡因通過拮抗腺苷而促進(jìn)覺醒和提高警覺性，因其不良反應(yīng)輕微而廣泛應(yīng)用于日常生活。但咖啡因?qū)Πl(fā)作性睡病白天(bi tin)過度嗜睡癥狀的療效甚微，至今尚無咖啡因治療發(fā)作性睡病的文獻(xiàn)報道。第六十六頁，共九十九頁。 4頑固性日問嗜睡的治療： 1535的患者對精神振奮劑單藥治療效果不佳。難治性嗜睡患者可在莫達(dá)非尼200300 mgd的基礎(chǔ)上加用510mg快速起效的哌甲酯，亦可在莫達(dá)非尼使用的基礎(chǔ)上加用馬吲哚。但聯(lián)合用藥必須在臨床(ln chun)嚴(yán)密監(jiān)

34、測下使用，其安全性尚無臨床(ln chun)研究證據(jù)。第六十七頁，共九十九頁。(二)抗猝倒藥物目前推薦的抗猝倒藥物主要為抗抑郁劑。三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclic antidepressants，TCAs)、選擇性5羥色胺再攝取(shq)抑制劑類(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)通常不具有很強(qiáng)的促醒效應(yīng)，而選擇性5一羥色胺與去甲。腎上腺素再攝取抑制劑類(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selective

35、 noradrenalineReuptake inhibitors，NaRis)則具有一定的促醒作用。第六十八頁，共九十九頁。 抗抑郁劑亦能改善發(fā)作性睡病合并REM睡眠期行為障礙、睡眠癱瘓和睡眠幻覺等癥狀。這些藥物也可聯(lián)合使用。抗抑郁劑治療猝倒(c do)起效迅速，但停藥后可迅速出現(xiàn)猝倒(c do)癥狀反彈。即便是長期服用緩釋型抗抑郁劑，也可能在中斷治療的次日發(fā)生猝倒(c do)癥狀反彈，癥狀反彈甚至可持續(xù)數(shù)周?？挂钟魟┲委熲У?c do)時也可能出現(xiàn)藥物耐受現(xiàn)象，此時增加劑量或更換藥物可能會有所幫助。第六十九頁，共九十九頁。1TCAs：TCAs用于治療猝倒發(fā)作時，對睡眠癱瘓和入睡幻覺均有效。

36、這類藥物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羥色胺再攝取、拮抗膽堿能、拮抗組胺和阻斷-1腎上腺素能效應(yīng)，因此(ync)存在諸多不良反應(yīng)，如便秘、視力模糊、口干、心臟傳導(dǎo)阻滯、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓及性功能障礙等。第七十頁，共九十九頁。2SSRIs：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭對于治療猝倒發(fā)作具有一定療效，相比TCAs和SNRIs療效較弱。SSRIs用于治療猝倒發(fā)作的劑量較治療抑郁癥相近或更高。SSRIs也可用于治療睡眠(shumin)癱瘓和入睡幻覺。第七十一頁，共九十九頁。3SNRIs：SNRIs主要包括：文拉法辛(venlafaxine)、去甲基文拉法辛(desv

37、enlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)。SNRIs能有效抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對多巴胺再攝取也有一定抑制作用。文拉法辛目前是臨床上治療猝倒、入睡幻覺和睡眠(shumin)麻痹的有效藥物之一。半衰期為5 h，每日需23次服藥。文拉法辛緩釋片更適用于治療白天猝倒發(fā)作。起始劑量為375 mg，早飯后頓服，第七十二頁，共九十九頁。緩慢增加至有效劑量(75225 mgd)。由于文拉法辛具有較強(qiáng)的去甲腎上腺素能作用，因此可導(dǎo)致(dozh)血壓升高和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛經(jīng)肝臟代謝后的產(chǎn)物，其抗猝倒效果可能優(yōu)于文拉法辛及其他抗抑郁劑，不良反應(yīng)較少。第七十三頁，共

38、九十九頁。 度洛西汀的藥理機(jī)制與文拉法辛類似，但作用效果比文拉法辛更強(qiáng)、半衰期更長(其半衰期約為12 h)，對肝臟(gnzng)損害小。有研究報道度洛西汀治療發(fā)作性睡病猝倒發(fā)作有效。度洛西汀的有效治療劑量為2040 mgd，最大劑量為60 mgd。 第七十四頁，共九十九頁。4NaRis：瑞波西汀(reboxetine)為選擇性去甲腎上腺素(noradrenaline，Na)再攝取抑制劑，具有很弱的5-羥色胺再攝取抑制作用，主要提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)Na活性，可減少猝倒發(fā)作的頻率及嚴(yán)重程度。小樣本(yngbn)研究顯示，經(jīng)瑞波西汀(最高劑量10 mgd)治療后，患者ESS評分下降48，MSLT的睡眠潛

39、伏期改善54，猝倒發(fā)作顯著減少。第七十五頁，共九十九頁。阿托莫西汀(atomoxetine)可選擇性抑制Na的突觸前轉(zhuǎn)運，增強(qiáng)Na功能。半衰期較短(45 h)。有研究報道(bodo)阿托莫西汀治療發(fā)作性睡病猝倒和日間過度睡眠均有效。有效治療劑量為1060 mg/d，最大劑量為80 mgd。常見不良反應(yīng)為食欲減退、尿潴留、便秘等，需監(jiān)測血壓和心率。若以上藥物不能有效控制猝倒發(fā)作，第七十六頁，共九十九頁。 馬吲哚和司來吉蘭。在司來吉蘭與擬交感神經(jīng)類藥物或酪胺類物質(zhì)(如發(fā)酵食品及飲料、香腸、腌肉類、肝臟、牛肉湯、咸魚、豆類及酵母制品)聯(lián)合使用時，可能引起嚴(yán)重的高血壓危象，因此(ync)需要提高警惕。

40、第七十七頁，共九十九頁。5抗抑郁劑的停藥反應(yīng)：抗抑郁劑治療猝倒發(fā)作的過程中，突然減量或停藥會導(dǎo)致猝倒發(fā)作時間(shjin)延長、頻率增加、嚴(yán)重程度增高，甚至出現(xiàn)猝倒持續(xù)狀態(tài)。第七十八頁，共九十九頁。(三)1-羥丁酸鈉(gammahydroxybutyrate，GHB) 大量隨機(jī)雙盲對照研究證實GHB能治療發(fā)作性睡病的所有癥狀，對于猝倒、日間嗜睡、夜間睡眠障礙等均有確切療效(lioxio)。無論主觀評估(ESS)或客觀評估(MSLT或MWT)，GHB治療嗜睡的單藥療效優(yōu)于單用400 mg的莫達(dá)非尼。GHB對發(fā)作性睡病其他癥狀如睡眠癱瘓、入睡幻覺等也有第七十九頁，共九十九頁。 治療作用，其藥理機(jī)制

41、尚不明確。由于其生物半衰期為30min，藥效可持續(xù)(chx)24 h，通常需要夜間多次服藥。成年人每晚需要量為69 g，起始劑量通常為45g， 分2次在睡前和半夜服用(每次225 g)，此后每37天增加15 g，直至每晚總量69 g。 第八十頁，共九十九頁。 常見不良反應(yīng)有頭暈、惡心、體重下降、遺尿等。通過降低藥物劑量、減緩增量速度，可以減輕或避免(bmin)這些不良反應(yīng)。GHB可能會增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的風(fēng)險，對可能存在這些基礎(chǔ)疾病的患者，在服用GHB前需進(jìn)行血二氧化碳監(jiān)測。必要時可先行氣道正壓輔助呼吸，改善通氣功能后再給予GHB治療。第八十一頁，共九十九頁。(四)合并睡眠癱瘓(tn

42、hun)和睡眠幻覺的治療 考慮睡眠癱瘓和睡眠幻覺是與REM睡眠期相關(guān)的異常表現(xiàn)，推薦使用氯米帕明、氟西汀、文拉法辛這類抗抑郁劑。此外，一些鎮(zhèn)靜催眠藥，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮革類藥物等亦可使用。第八十二頁，共九十九頁。(五)合并夜間(y jin)睡眠不安的治療 -羥丁酸鈉用于治療夜間睡眠不安有確切療效。鎮(zhèn)靜催眠藥物(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)以及褪黑素也可用來治療夜間睡眠不安。第八十三頁，共九十九頁。(六)合并REM睡眠期行為障礙的治療 氯硝西泮是治療REM睡眠期行為障礙的首選(shu xun)藥物，其他可選藥物為褪黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺、普拉克索等。第八十四頁，

43、共九十九頁。(七)懷孕期和哺乳期發(fā)作性睡病的治療 由美國FDA最新頒布的妊娠藥物分級中，GHB屬于B級藥物，對胎兒未見明顯危害或不良反應(yīng)，孕期可使用；哌甲酯、莫達(dá)非尼、氯米帕明、SSRIs、文拉法辛屬于c級致畸性藥物，對胎兒可能存在危害(致畸或流產(chǎn))，需權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用；瑞波西汀禁用于孕婦和哺乳期婦女(fn)。目前尚無藥物治療懷孕期和哺乳期發(fā)作性睡病患者的研究。若發(fā)作性睡病癥狀所引起的風(fēng)險高于致第八十五頁，共九十九頁。 畸或流產(chǎn)的風(fēng)險，如猝倒發(fā)作導(dǎo)致經(jīng)常性摔倒或嚴(yán)重嗜睡可能引發(fā)事故，推薦選用GHB、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。應(yīng)特別注意孕期使用精神振奮劑或SNRIs所引起的血壓變化(binhu)。由于分娩過程中存在發(fā)生猝倒持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險，故推薦孕婦分娩時選擇剖宮產(chǎn)手術(shù)。第八十六頁，共九十九頁。 氟西汀、氯米帕明可經(jīng)乳汁分泌，不推薦哺乳期婦女使用；文拉法辛、莫達(dá)非尼、哌甲酯是否在母乳中分泌尚不明確，一般不推薦使