1、產NDM-1細菌的發(fā)現(xiàn)2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)對碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯 菌，該菌對所有-內酰胺類抗菌藥物耐藥，對環(huán)丙沙星也不敏感，僅對多粘菌素E敏感；該患者有多年糖尿病和中風史，經常往返于印度和瑞典之間，此前4月曾因臀部膿腫在印度住院治療，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；這株細菌攜帶一種新型金屬-內酰胺酶，研究人員根據(jù)患者感染地命名這種酶為NDM-1。 衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） Yong D et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Dec;53(12):5046-5054產NDM-1細菌的發(fā)現(xiàn)20

2、08年在一位印度裔瑞典尿路感染患者產NDM-1細菌的流行南亞和英國流行情況Kumarasamy et alEmergence of a new antibiotic resistance mechanism in India,Pakistan and the UK：a molecular，biological，and epidemiological studyLancet Infect Dis,20l0,10：597602產NDM-1細菌的流行南亞和英國流行情況Kumarasam產NDM-1細菌的流行全球產NDM-1細菌流行情況楊瑞馥.攜帶新德里金屬- -內酰胺酶耐藥基因的“超級細菌”可怕嗎?

3、中華預防醫(yī)學雜志.2010,44(10):874-845.產NDM-1細菌的流行全球產NDM-1細菌流行情況楊瑞馥寧夏：兩例新生兒-屎腸球菌福建：一例老年住院患者-鮑曼不動桿菌產NDM-1細菌的流行我國產NDM-1細菌流行情況至今，我國一共發(fā)現(xiàn)3例感染者中國現(xiàn)NDM-1陽性菌引發(fā)再思考.中國醫(yī)學論壇報, 201011043641應對策略： 2010年10月9日衛(wèi)生部發(fā)布產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版）寧夏：兩例新生兒-屎腸球菌產NDM-1細菌的流行我國產N兒科感染的特征兒童的器官功能發(fā)育狀況和免疫學特點決定了其易發(fā)生細菌性感染性疾病兒童受感染后易泛化為全身性感染院內感染的發(fā)

4、病率高達10%，其病原菌對常用抗生素多數(shù)耐藥，病情重，病死率高兒科感染的特征兒童的器官功能發(fā)育狀況和免疫學特點決定了其易發(fā)兒科危重癥兒科危重癥兒科危重癥患者易發(fā)生院內感染廣譜抗生素的應用侵入性醫(yī)療操作的推廣臨床急救水平的提高、尤其是ICU兒科危重癥患者易發(fā)生院內感染廣譜抗生素的應用1 Yong D et al.蛇志,2006,18(3):218-219Kumarasamy et alEmergence of a new antibiotic resistance mechanism in India,Pakistan and the UK：a molecular，biological，and

5、epidemiological studyLancet Infect Dis,20l0,10：597602感冒不合理用藥可能是超級細菌泛濫的重要用藥中國醫(yī)學論壇報, 201011043641福建：一例老年住院患者-鮑曼不動桿菌流行具有季節(jié)性，冬春季多發(fā)，人群存在一定免疫力緩解鼻塞、流涕等鼻部癥狀Antimicrob Agents Chemother.產NDM-1細菌的發(fā)現(xiàn)24（6）：442-446兒童上呼吸道解剖生理特點與感冒的關系藥物不良事件多與超劑量使用有關病因治療：一般不需要使用抗生素，可以采取一定的抗病毒治療兒童呼吸安全用藥專家共識：感冒和退熱藥。Antimicrob Agents C

6、hemother.加強產NDM-1細菌的監(jiān)測Antimicrob Agents Chemother.嬰兒應慎用局部減充血劑急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（試行）（上部分）。耐藥菌株中的“四大天王”鮑曼不動桿菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷伯菌銅綠假單孢菌1 Yong D et al.耐藥菌株中的“四大天王”鮑傳播方式醫(yī)院內感染污染的醫(yī)療器械;污染的醫(yī)療用品;污染的手跨國傳播跨國醫(yī)療旅游衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） 傳播方式醫(yī)院內感染衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染超級細菌與兒童感冒合理用藥課件產NDM-1細菌感染臨床特點主要感染類型：泌尿道感染；傷口感染；醫(yī)院肺

7、炎；呼吸機相關肺炎；血流感染；導管相關感染；感染表現(xiàn)沒有特別之處碳青霉烯治療感染無效，提示該類細菌感染可能，需要及時進行檢查衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） 產NDM-1細菌感染臨床特點主要感染類型：衛(wèi)生部產NDM-實驗室診斷產NDM-1細菌感染臨床表現(xiàn)與敏感菌沒有差異，臨床診斷困難對碳青霉烯治療無效的陰性菌感染需要考慮這類細菌感染可能診斷主要依據(jù)實驗室檢查結果實驗室檢查分為三步 表型篩查-表型確認-基因確證衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） 實驗室診斷產NDM-1細菌感染臨床表現(xiàn)與敏感菌沒有差異，臨床（一）表型篩查試驗 紙片擴散法：美羅培南（

8、10ug）或亞胺培南（10ug）：抑菌圈直徑22mm肉湯稀釋法或Etest法：美羅培南或亞胺培南:MIC2ug/ml亞胺培南適合于大腸埃希菌，克雷伯菌屬，沙門菌屬，腸桿菌屬變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬和摩根菌屬對亞胺培南敏感性下降是由產碳青霉烯酶外的其他機制引起，因此對這些菌株尚未建立用亞胺培南MIC法進行篩選和確認碳青霉烯酶，并且亞胺培南紙片法對所有腸桿菌科碳青霉烯酶的篩查效果都不好 1 Yong D et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Dec;53(12):5046-54.2 Kumarasamy KK et al. Lancet Infect

9、Dis. 2010 Sep;10(9):597-602.3鄭波，呂媛，李耘。攜帶blaNDM1基因泛耐藥腸桿菌科細菌的檢測方案.中國臨床藥理學雜志，2010，26（11）:845-848（一）表型篩查試驗 紙片擴散法：1 Yong D et （二）表型確證試驗紙片擴散法Etest法雙紙片協(xié)同法改良霍奇試驗(modified Hodge test)自動化鑒定與藥敏儀器1 Yong D et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Dec;53(12):5046-54.2 Kumarasamy KK et al. Lancet Infect Dis. 2010

10、Sep;10(9):597-602.（二）表型確證試驗紙片擴散法1 Yong D et al（二）表型確證試驗紙片擴散法：亞胺培南(10ug)/亞胺培南(10ug)+ EDTA(500mM 10ul)復合紙片結果判讀：復合紙片比單藥紙片抑菌環(huán)直徑增大5mm復合紙片法判定金屬-內酰胺酶示意圖 (左紙片：亞胺培南/EDTA, 右紙片：亞胺培南) 1 Yong D et al. J Clin Microbiol. 2002 Oct;40(10):3798-801.（二）表型確證試驗紙片擴散法：亞胺培南(10ug)/亞胺培南（二）表型確證試驗Etest法：Etest MBL (IP/IPI、MP/MP

11、I)結果判讀：單藥與復合制劑的MIC比值8圖：Etest MBL (IP/IPI) 1 /servlet/srt/bio/clinical-diagnostics/dynPage?doc=CNL_CLN_PRD_G_PRD_CLN_60（二）表型確證試驗Etest法：Etest MBL (IPEtest MBL 試驗示意圖 (亞胺培南/亞胺培南+抑制劑EDTA) 1 Lee K et al. J Clin Microbiol. 2005 Feb;43(2):942-4.Etest MBL 試驗示意圖1 Lee K et al（二）表型確證試驗 雙紙片協(xié)同法： 亞胺培南(10ug)、EDTA(0

12、.5M x 10 l約0.5mg/片)，間距10mm(0.5McF）圖：亞胺培南-EDTA雙紙片協(xié)同試驗示意圖 (圖中菌種為銅綠假單胞菌)1 Lee K et al. J Clin Microbiol. J Clin Microbiol. 2003 Oct;41(10):4623-9.（二）表型確證試驗 雙紙片協(xié)同法：亞胺培南(10ug)、EDE. coli ATCC 25922厄他培南抑制 E. coli ATCC 25922 有豐富菌的E. coli ATCC 25922生長 #1 pos制備 0.5McF的 E. coli ATCC 25922菌懸液. 1:10稀釋用棉簽均勻涂布 MHA

13、 平皿、約5分鐘，中心貼厄他培南或美羅培南紙片用1 ul接種環(huán)挑取2-3個菌落，從紙片邊緣向外劃線過夜培養(yǎng)（16-20h）.出現(xiàn)向內生長的菌株薇碳青霉烯酶陽性（如圖1，2）.（二）表型確證試驗 #2 pos #3 negCLSI M100-S20. 改良霍奇試驗(modified Hodge test)E. coli 厄他培南抑制 E. coli 有豐富菌的E.（二）表型確證試驗自動化鑒定藥敏儀器BD鳳凰100WalkwayMicroScanVITEK2（二）表型確證試驗自動化鑒定藥敏儀器（三）基因確證試驗采用NDM-1的基因特異引物進行PCR擴增及產物測序，確定菌株是否攜帶blaNDM-1基

14、因各醫(yī)院對陽性結果須加以復核，同時將菌株送有條件的參考實驗室進一步檢測確證 衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） （三）基因確證試驗采用NDM-1的基因特異引物進行PCR擴增甲型H1N1流感與季節(jié)性流感、普通感冒鑒別診斷依據(jù)臨床微生物檢測結果，合理選擇抗菌藥物。兒童感冒抗生素臨床應用的基本原則 尼爾森兒科學上卷（第17版）第364章，普通感冒，第1760頁， 2007年10月Etest MBL (IP/IPI、MP/MPI)Kumarasamy et alEmergence of a new antibiotic resistance mechanism in India

15、,Pakistan and the UK：a molecular，biological，and epidemiological studyLancet Infect Dis,20l0,10：597602高熱（38），持續(xù)3-4天圖：Etest MBL (IP/IPI)新型甲型流感病毒，包含有禽流感、豬流感和人流感三種流感病毒的核糖核酸基因片斷不合理使用抗生素增加不良反應，中華兒科雜志，2002, 40 (8 ):453-455.攜帶blaNDM1基因泛耐藥腸桿菌科細菌的檢測方案.去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時拔出導管、膿腫引流等兒童感冒抗生素的基本原則高熱（38），持續(xù)3-

16、4天J Clin Microbiol.多粘菌素（polymyxins）中國醫(yī)刊，2008,43(11):69-71.J Clin Microbiol.兒童呼吸安全用藥專家共識：感冒和退熱藥。兒童時期感冒的臨床特點(亞胺培南/亞胺培南+抑制劑EDTA)治療基本原則依據(jù)臨床微生物檢測結果，合理選擇抗菌藥物。臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括更多的非-內酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時拔出導管、膿腫引流等積極治療原發(fā)疾病根據(jù)臨床特征進行中醫(yī)辨證治療 衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥

17、腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） 甲型H1N1流感與季節(jié)性流感、普通感冒鑒別診斷治療基本原則依抗菌藥物替加環(huán)素（tigecycline）多粘菌素（polymyxins）碳青霉烯類氨基糖苷類氟喹諾酮類磷霉素 衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） 抗菌藥物替加環(huán)素（tigecycline）衛(wèi)生部產NDM-治療方案輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等；也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類+環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星+磷霉素等；無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。重度感染：根據(jù)藥物敏感性測定結果；選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥（如替加環(huán)素+多粘菌素、替加環(huán)素+磷霉

18、素、替加環(huán)素+氨基糖苷類、碳青霉烯類+氨基糖苷類、碳青霉烯類+多粘菌素、喹諾酮類+碳青霉烯類等）；應嚴密觀察患者治療反應，及時根據(jù)藥物敏感性測定結果以及臨床治療反應調整治療方案。 衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） 治療方案輕、中度感染：衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌超級細菌-應對措施加強產NDM-1細菌的監(jiān)測 合理規(guī)范使用抗菌藥物，尤其應限制萬古霉素的濫用，以減少多重耐藥菌株的出現(xiàn)。加強院內感染的防治：加強醫(yī)務人員感染控制教育、培訓，強化對NDM-1細菌等多重耐藥菌感染的預防、控制的認識嚴格執(zhí)行醫(yī)務人員手衛(wèi)生規(guī)范采用接觸隔離措施醫(yī)務人員衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸

19、桿菌科細菌感染診療指南（試行版） 超級細菌-應對措施加強產NDM-1細菌的監(jiān)測 醫(yī)務人員衛(wèi)生部超級細菌-應對措施注意個人衛(wèi)生，尤其是正確洗手加強身體鍛煉合理膳食注意休息提高機體的抵抗力去醫(yī)院探視VRE感染的患者，應聽從醫(yī)院有關人員的指導，做好消毒、隔離工作普通人群衛(wèi)生部產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版） 超級細菌-應對措施注意個人衛(wèi)生，尤其是正確洗手普通人群衛(wèi)生部“超級細菌”的暴發(fā)揭露不合理用藥危機我國現(xiàn)在是世界上抗生素濫用最嚴重的國家之一部分省市臨床常用抗生素的耐藥性已經超過了50%感冒不合理用藥可能是超級細菌泛濫的重要用藥“超級細菌”的暴發(fā)揭露不合理用藥危機我國現(xiàn)在是世界

20、上抗生素濫兒童感冒不合理用藥的表現(xiàn)藥物濫用抗生素糖皮質激素解熱鎮(zhèn)痛藥靜脈補液多種藥物聯(lián)合 兒童感冒不合理用藥的表現(xiàn)藥物濫用Antimicrob Agents Chemother.Antimicrob Agents Chemother.不合理使用抗生素增加不良反應，中華兒科雜志，2002, 40 (8 ):453-455. 尼爾森兒科學上卷（第17版）第364章，普通感冒，第1760頁， 2007年10月改良霍奇試驗(modified Hodge test)“超級細菌”的暴發(fā)揭露不合理用藥危機(左紙片：亞胺培南/EDTA, 右紙片：亞胺培南)90%由病毒引起，常見病原體為鼻病毒，冠狀病毒，還有呼

21、吸道合胞病毒，埃可病毒和柯薩奇病毒等潛伏期一般1-7天，多為1-3天，通常表現(xiàn)為頭痛、咽痛、流涕、流淚、咳嗽、肌肉痛。新型甲型流感病毒，包含有禽流感、豬流感和人流感三種流感病毒的核糖核酸基因片斷病因治療：一般不需要使用抗生素，可以采取一定的抗病毒治療藥物不良事件多與超劑量使用有關醫(yī)師應當對患者和公眾廣泛宣教，改變患兒家長對抗生素的過分依賴緩解鼻塞、流涕等鼻部癥狀“超級細菌”的暴發(fā)揭露不合理用藥危機產NDM-1細菌的流行南亞和英國流行情況Antimicrob Agents Chemother.圖：Etest MBL (IP/IPI)以鼻、咽部卡他癥狀為主要表現(xiàn)，如噴嚏，鼻塞，鼻腔充血、水腫、有分

22、泌物、2-3天后鼻涕變稠，咽喉痛，可伴輕微咳嗽、發(fā)熱、全身癥狀，不合理使用抗生素增加不良反應，中華兒科雜志，2002, 40 (8 ):453-455. 兒童感冒與合理用藥Antimicrob Agents Chemother. 兒童感冒定義各種病原引起的上呼吸道炎癥，簡稱上感，俗稱“感冒”，是小兒最常見的疾病。主要侵犯鼻、咽、扁桃體及喉部。 兒童感冒定義各種病原引起的上呼吸道炎癥，簡稱上感，俗稱“兒童感冒的分類按照流行特點分普通感冒：最常見，俗稱“傷風” 流行性感冒病原學分類病毒性感冒：普通感冒，流行性感冒、病毒性咽炎細菌性感冒：細菌性咽扁桃體炎兒童感冒的分類按照流行特點分甲型H1N1流感季

23、節(jié)性流感普通感冒病原體新型甲型流感病毒，包含有禽流感、豬流感和人流感三種流感病毒的核糖核酸基因片斷流感病毒80%90%為病毒、10%20%為細菌發(fā)病特點出現(xiàn)時間無規(guī)律，人群缺乏特異免疫力，普遍易感，可造成多地區(qū)甚至全球大流行流行具有季節(jié)性，冬春季多發(fā)，人群存在一定免疫力發(fā)病率：常年發(fā)病，成人平均每年2-4次，兒童平均每年4-8次，10%-15%的孩子每年至少感冒12次，春秋及冬季為高發(fā)病季節(jié)傳染性較季節(jié)性流感強較普通感冒強接觸傳染，有高峰季節(jié)致死率無明顯差異流行病史有明顯的流行病史一般無確切的流行病史甲型H1N1流感與季節(jié)性流感、普通感冒特點比較 尼爾森兒科學上卷（第17版）第364章，普通感

24、冒，第1756頁， 2007年10月甲型H1N1流感季節(jié)性流感普通感冒病原體新型甲型流感病毒，甲型H1N1流感季節(jié)性流感普通感冒癥狀范圍全身性全身性局部（多限于鼻腔和咽喉）發(fā)病速度急驟急驟漸進發(fā)熱高熱（38），持續(xù)3-4天高熱（38），持續(xù)3-4天常為低熱，偶見臨床表現(xiàn)通常表現(xiàn)為流感樣癥狀，包括發(fā)熱、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咯痰、頭痛、全身酸痛、乏力。少數(shù)病例病情進展迅速，出現(xiàn)呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭。病情嚴重者可以導致死亡潛伏期一般1-7天，多為1-3天，通常表現(xiàn)為頭痛、咽痛、流涕、流淚、咳嗽、肌肉痛。鼻咽部癥狀較輕，少數(shù)有消化道癥狀以鼻、咽部卡他癥狀為主要表現(xiàn)，如噴嚏，鼻塞，鼻腔充血

25、、水腫、有分泌物、2-3天后鼻涕變稠，咽喉痛，可伴輕微咳嗽、發(fā)熱、全身癥狀，嚴重程度較普通感冒重，全身虛弱較普通感冒重，全身虛弱輕度病程全身不適1-2周全身不適1-2周通常約1周，10%的病例持續(xù)2周并發(fā)癥嚴重，少數(shù)病例病情進展迅速，出現(xiàn)呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭嚴重，如支氣管炎、肺炎、中耳炎中耳炎，鼻竇炎確診病原學檢查以臨床癥狀診斷建議為主，通常無需病原學檢查 朱元鈺，陳文彬主編。呼吸病學。707頁 甲型H1N1流感診療指南（中國，第三版），2009年甲型H1N1流感與季節(jié)性流感、普通感冒鑒別診斷 尼爾森兒科學上卷（第17版）第364章，普通感冒，第1757頁， 2007年10月甲型H1

26、N1流感季節(jié)性流感普通感冒癥狀范圍全身性全身性局部（兒童感冒發(fā)生的危險因素年齡免疫季節(jié)兒童感冒發(fā)生的危險因素年齡圖：Etest MBL (IP/IPI)圖：亞胺培南-EDTA雙紙片協(xié)同試驗示意圖 (圖中菌種為銅綠假單胞菌)緩解鼻塞、流涕等鼻部癥狀根據(jù)臨床特征進行中醫(yī)辨證治療菌，該菌對所有-內酰胺類抗菌藥物耐藥，對環(huán)丙沙星也不敏感，僅對多粘菌素E敏感；也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類+環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星+磷霉素等； 尼爾森兒科學上卷（第17版）第364章，普通感冒，第1757頁， 2007年10月從兒童感冒的癥狀分析：呼吸道卡他癥狀為主產NDM-1細菌感染臨床表現(xiàn)與敏感菌沒有差異，臨床診斷困難兒童呼吸

27、安全用藥專家共識：感冒和退熱藥。 尼爾森兒科學上卷（第17版）第364章，普通感冒，第1756頁， 2007年10月病毒性感冒：普通感冒，流行性感冒、病毒性咽炎較普通感冒重，全身虛弱兒童感冒的對癥治療措施J Clin Microbiol.依據(jù)臨床微生物檢測結果，合理選擇抗菌藥物。少數(shù)病例病情進展迅速，出現(xiàn)呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭。流行具有季節(jié)性，冬春季多發(fā)，人群存在一定免疫力以臨床癥狀診斷建議為主，通常無需病原學檢查結果判讀：復合紙片比單藥紙片抑菌環(huán)直徑增大5mm 年 齡每人每年平均感冒次數(shù)感冒次數(shù)與年齡的關系Monto AS, Ullman BM. Acute respiratory

28、illness in an American community: the Tecumseh study. JAMA 1974; 227:164. 6個月到3歲是寶寶患感冒高風險時期 尼爾森兒科學上卷（第17版）第364章，普通感冒，第1760頁， 2007年10月圖：Etest MBL (IP/IPI) 年 齡每人每年平兒童上呼吸道解剖生理特點與感冒的關系上呼吸道包括鼻鼻咽部喉兒童上呼吸道解剖生理特點與感冒的關系上呼吸道包括兒童時期感冒的臨床特點基于兒童的生理解剖特點易驚厥波及下呼吸道粘液分泌多氣道阻塞兒童時期感冒的臨床特點基于兒童的生理解剖特點兒童感冒的臨床表現(xiàn)90%由病毒引起，常見病原體

29、為鼻病毒，冠狀病毒，還有呼吸道合胞病毒，埃可病毒和柯薩奇病毒等以鼻咽部卡他癥狀為主要表現(xiàn)起病急，咽部癥狀，鼻部癥狀，咳嗽，全身癥狀輕，鼻腔粘膜充血，水腫，有分泌物，2-3天后鼻涕變稠。對于一般的患兒，早期輕癥時僅有流涕、鼻塞等鼻部癥狀和輕微的咽部不適兒童感冒的臨床表現(xiàn)90%由病毒引起，常見病原體為鼻病毒，冠狀不同年齡兒童臨床表現(xiàn)不完全相同起病早期較輕，而延誤治療則可引起較為嚴重的并發(fā)癥年長兒較輕，僅有鼻塞、流涕、咳嗽、微熱及咽部干痛或有惡心、嘔吐、腹痛等 嬰幼兒時期起病急，鼻塞明顯，可因鼻塞而拒奶或呼吸急促，出現(xiàn)進食減少、腹瀉、嘔吐、發(fā)熱。重癥較多，高熱時可引起高熱驚厥。 不同年齡兒童臨床表現(xiàn)不完全相同起病早期較輕，而延誤治療則可引兒童感冒常見癥狀 小兒感冒常見癥狀有發(fā)熱、鼻塞、流涕、頭痛、肌肉酸痛、咽痛、