1、 糖尿病合理藥物治療2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南2007中國(guó)2型糖尿病防治指南口服降糖藥分類 一、磺脲類促胰島素分泌劑 二、非磺脲類促胰島素分泌 三、雙胍類藥物 四、葡萄糖苷酶抑制劑五、胰島素增敏劑磺酰脲類分類 第二代格列苯脲 (優(yōu)降糖)格列奇特 (達(dá)美康)格列吡嗪 (美吡噠)格列喹酮 (糖適平)新一代 格列美脲 (亞莫利) 磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素 可與B細(xì)胞膜上的SU受體（140KD亞單位）特異性結(jié)合，關(guān)閉K+通道，開(kāi)啟Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌 磺脲類藥治療效果HbA1c可下降12原發(fā)失效：用藥一月無(wú)效繼發(fā)失效：每年約5%-10患者發(fā)生UKPDS：

2、第1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯 升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第6年兩者恢復(fù)至用SU治療前的水平新一代磺酰脲類藥物 （格列美脲）結(jié)合SU受體部位是65KD亞單位，結(jié)合快、解離快降糖作用明顯、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細(xì)胞功能衰竭低血糖事件發(fā)生率低增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性每日服藥一次，依從性好 磺脲類藥物的副作用 磺脲類主要副作用為低血糖 低血糖發(fā)生不易早期察覺(jué)，持續(xù)時(shí) 間長(zhǎng)，可導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害 皮疹、白細(xì)胞減少磺脲類藥物副作用SU與某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：促使與白蛋白結(jié)合的SU分離出來(lái)：阿斯匹林、 貝特

3、類降脂藥抑制SU由尿中排泄：丙磺舒、別嘌呤醇延緩SU的代謝：H2受體拮抗劑、抗凝藥本身有致低血糖作用：酒精、阿斯匹林受體阻滯劑掩蓋低血糖的警覺(jué)癥狀并干擾低血糖時(shí)機(jī)體的升血糖反應(yīng) 格列奈藥代動(dòng)力學(xué) 服藥后時(shí)間(分鐘)0100200格列奈濃度 (mg/l)2520151050300400輕中度腎功能不全時(shí)瑞格列奈無(wú)蓄積作用92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎毒性作用歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物 雙胍類藥物 作用機(jī)理尚未完全闡明抑制肝糖輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué) 攝取6小

4、時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為12小時(shí) 半衰期為48小時(shí) 從腎臟中清除 二甲雙胍的優(yōu)點(diǎn)降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系，可降低HbA1c1-2%，最小有效日劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重具有調(diào)脂、抗凝作用 格列酮類的作用機(jī)制高選擇性激活PPAR（ 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體 )。 PPAR-存在于肝臟、脂肪和肌肉組織中。它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取。 格列酮的適應(yīng)

5、癥及效果治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類、胰島素合用；降低空腹及餐后血糖；單獨(dú)應(yīng)用可降低HbA1c約1，與其他降血糖藥合用，HbA1c下降更多。TZD的常用劑量 藥物 常用劑量 羅格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天） 噻唑烷二酮類藥物的副作用頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖體重增加可加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少 -葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-a-葡萄糖苷酶抑制劑治療效果可顯著降低餐后高血糖，HbA1c降低約1不增高血胰島素不增加體重單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖與磺脲藥或胰島素合用有可

6、能引起 低血糖，如發(fā)生應(yīng)用葡萄糖糾正-葡萄糖苷酶抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)：達(dá)峰時(shí)間：11.5小時(shí)半衰期：2.7-9.6小時(shí) 阿卡波糖50mg/片 -葡萄糖苷酶抑制劑 的副作用 消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差 聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) 細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類） -糖苷酶抑制劑雙胍類噻唑烷二酮類n=178n=17724W ,Chicago HbA1c糖尿病的胰島素

7、治療 胰島素分泌與血糖的關(guān)系 早餐午餐晚餐140120900789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素(U/mL)血糖(mg/dL)時(shí)間胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24 單位/天餐后分泌：2426 單位/天低血糖時(shí) (血糖30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%-60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2-3倍,靜脈的3-4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽 :5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍 胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)狀態(tài):血糖70-110mg/dl,分泌1u/h高

8、血糖時(shí):分泌5u/h低血糖時(shí) (30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%-60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2-3倍,靜脈的3-4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5min 靜脈注射外源胰島素20min各種胰島素制劑的作用特征劑型 起效 達(dá)峰 持續(xù)速效 15分 30-60分 3小時(shí)短效 30分 2-5小時(shí) 5-8小時(shí)中效 1-2小時(shí) 6-10小時(shí) 16-20小時(shí)長(zhǎng)效 4-6小時(shí) 10-18小時(shí) 24-28小時(shí)在2型糖尿病治療中使用 睡前中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵

9、抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來(lái)時(shí)（7AM），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷合用NPH胰島素的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素初始劑量為0.2u/kg監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4u空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個(gè)體化) 胰島素補(bǔ)充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥改善晚餐后血糖 每日2次胰島素注射, 停胰島素促分泌劑 胰島素補(bǔ)充治療 替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代先停口服藥INS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR

10、狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a糖苷酶抑制劑,雙胍類 胰島素替代治療的注事項(xiàng)替代治療：內(nèi)生胰島功能極差狀態(tài) 口服藥治療有禁忌替代治療要求： 符合生理模型 50u/日 基礎(chǔ)餐前大劑量 基礎(chǔ)：1u/h, 約24u/日 (無(wú)IR 狀態(tài)) 餐前大劑量：68u/次(進(jìn)餐合理及INS敏感性好）胰島素替代治療的注意事項(xiàng)替代治療要求： 基礎(chǔ)設(shè)定： NPH:起效時(shí)間3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間68小時(shí)，持續(xù)時(shí)間1416小時(shí)。 睡前NPH對(duì)FBG最好，但一次NPH不能全部覆蓋24小時(shí)，一般兩次注射：8Am 11Pm，能覆蓋24小時(shí) 基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)小：餐前血糖下降不滿意，造成餐前R用量過(guò)大 胰島素替代治療的注意事項(xiàng)替代治療要

11、求： 餐前設(shè)定 基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過(guò)大， 替代治療的胰島素日劑量： 應(yīng)在生理劑量范圍，過(guò)高外源性高胰島素會(huì)導(dǎo)致體重增加，低血糖發(fā)生增多 胰島素替代治療注意事項(xiàng) 如果存在胰島素抵抗如何處理？ 固定相對(duì)合理的日劑量后，血糖仍然不滿意a)胰島素增敏藥物 二甲雙胍+INS：控制體重上升，減少INS用量 噻唑烷二酮類+INS：穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量b)糖苷酶抑制劑+INS： 藥物分餐作用，減少胰島素用量 對(duì)脆性糖尿病，避免血糖波動(dòng)c)強(qiáng)調(diào)控制飲食，減輕體重，合理運(yùn)動(dòng)時(shí)間 胰島素用量估計(jì) 2型糖尿病 1.0 /kg/日 1型糖尿病 0.7-0.8 /kg/日 胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)癥1型糖尿病妊娠期糖尿

12、病在理解力和自覺(jué)性高的2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療的禁忌癥1.有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人 例如: 最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者2.幼年和高齡患者3.有糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥者4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者7.多數(shù)2型病人不需要 美國(guó)DCCT的結(jié)果 1441例1型DM,INS 強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)76%, 進(jìn)展54% 增殖性視網(wǎng)脈病變等47%尿蛋白40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)39%尿蛋白300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)54%臨床神經(jīng)病變發(fā)生率60% 英國(guó)UKPDS 結(jié)果5102例DM2治療研究, 強(qiáng)化治療

13、可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生 25%,微血管病變 25%, P = 0.0099心肌梗塞 16%, P = 0.052白內(nèi)障摘除 24%, P = 0.046視網(wǎng)膜病變 21%, P = 0.015白蛋白尿 33%, P = 0.0006 ITT胰島素初始劑量的確定按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要4050單位；多數(shù)病人可從每日1824單位。國(guó)外主張 1型按0.50.8u/Kg體重,不超過(guò)1.0； 2型按0.30.8u/Kg體重 ITT胰島素一日量分配 早餐多, 中餐少, 晚餐中, 睡前小RI 2530% ， RI1520% ， RI 2025% ， NPH20%CSII 40%持續(xù)低速皮下注射

14、早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進(jìn)食) 重新恢復(fù)口服藥治療指征空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平全日胰島素總量已減到30u以下空腹血漿C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應(yīng)激已消除判斷2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療 治療中的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)補(bǔ)充充分，約占全天劑量的40睡前血糖下降滿意，F(xiàn)BG滿意三餐前R用量小 普通胰島素治療的不足達(dá)峰時(shí)間90分鐘，難與血糖達(dá)峰同步由于達(dá)峰慢，為控制餐后2小時(shí)血糖，往往用量偏大。餐后2小時(shí)血糖控制達(dá)標(biāo)，用的胰島素劑量大，極易造成下餐前低血糖，長(zhǎng)期加餐體重增加，要求進(jìn)餐時(shí)間固定，生活局限性大，低血糖發(fā)生較多。 超短效胰島素的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：A) 起效快，達(dá)峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰島素的缺點(diǎn)-低血糖，加餐，