1、制藥工程教研室章腎上腺素受體阻斷藥章1. 掌握腎上腺素受體阻斷藥的分類。2. 掌握酚妥拉明有哪些作用和臨床用途？3. 掌握受體阻斷藥心得安的藥理作用、應(yīng)用及注意事項。學(xué)習目標1. 掌握腎上腺素受體阻斷藥的分類。2. 掌握酚妥拉明有哪些 腎上腺素受體阻斷藥（adrenoceptor blocking drugs）與腎上腺素受體結(jié)合后，其本身并不激動或很少激動腎上腺素受體，卻能阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或擬交感藥與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生拮抗作用。 腎上腺素受體阻斷藥（adrenoceptor 分 類 代表藥1.受體阻斷藥 1、2受體阻斷藥 酚妥拉明 1受體阻斷藥 哌唑嗪 2 受體阻斷藥 育亨賓（工具藥

2、）2.受體阻斷藥 1、2受體阻斷藥 普萘洛爾 1受體阻斷藥 阿替洛爾 2 受體阻斷藥 丁氧胺3.、受體阻斷藥 拉貝洛爾 分 類 1 受體阻斷藥受體阻斷藥能選擇性與受體結(jié)合，阻斷遞質(zhì)或受體激動藥與受體的結(jié)合，拮抗它們對受體的興奮作用，而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用，表現(xiàn)為動靜脈血管擴張，外周阻力降低，血壓下降。 腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn) (adrenaline reversal)：受體被阻斷后，AD升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用。1 受體阻斷藥受體阻斷藥能選擇性與受體結(jié)合，阻斷遞質(zhì)第六章-腎上腺素受體阻斷藥課件 酚妥拉明 (phentolamine，立其丁 regitine)非共價鍵結(jié)合，結(jié)合力弱，易于解離，作用時間

3、短。【藥理作用】 1. 心血管系統(tǒng) 血管 擴張血壓 下降 外周阻力降低HR 加快。與阻斷突觸前膜2受體和反射性興奮交感神經(jīng)有關(guān)，取消負反饋，NA釋放增加2. 其它 擬膽堿和組胺樣作用 胃腸道張力增加，胃酸分泌增加，皮膚潮紅等。1.1 1、 2受體阻斷藥1.1.1 短效受體阻斷藥 酚妥拉明 (phentolamine，立其丁 regi1. 外周血管痙攣性疾病 肢端動脈痙攣（雷諾病）、手足發(fā)紺、血栓閉塞性脈管炎2. 拮抗靜滴NA藥液外漏所致的組織壞死3. 治療休克 補充血容量，與NA聯(lián)合應(yīng)用。心衰交感張力增加肺充血、水腫【臨床應(yīng)用】4.緩解嗜鉻細胞瘤高血壓癥狀5. CHF輔助用藥，不能替代強心藥1

4、. 外周血管痙攣性疾病 肢端動脈痙攣（雷諾?。?、手足【不良反應(yīng)】 胃腸道癥狀、胃酸過多、誘發(fā)潰瘍。 心動過速和體位性低血壓。妥拉唑林 (tolazoline)藥理作用略弱，擬膽堿抗組胺作用較強。臨床應(yīng)用于外周血管痙攣性疾病不良反應(yīng)發(fā)生率高。【不良反應(yīng)】妥拉唑林 (tolazoline)藥理作用略弱，酚芐明 (phenoxybenzamine)口服吸收差，常采用緩慢靜脈注射給藥。脂溶性高，主要分布于脂肪組織中，緩慢釋放。用藥一次，可以維持3-4天。擴張血管，外周阻力，血壓。其作用強度與血管受去甲腎上腺素能神經(jīng)控制的程度有關(guān)。心率加快：血管擴張反射；阻突觸前2受體。與受體以共價鍵結(jié)合，結(jié)合牢固，不

5、易解離，作用時間長。1.1.2 長效受體阻斷藥酚芐明 (phenoxybenzamine)口服吸收差，常采臨床應(yīng)用 血管痙攣性疾病，優(yōu)于酚妥拉明 感染性休克，效果不如酚妥拉明 嗜鉻細胞瘤引起的高血壓。體位性低血壓，心動過速口服有消化道癥狀中樞抑制不良反應(yīng)臨床應(yīng)用體位性低血壓，心動過速不良反應(yīng)【藥理作用】 阻斷小動脈、小靜脈1受體，使血管擴張，外周阻力下降，回心量減少。 增加心率效應(yīng)較弱，因阻斷2受體作用很弱，沒有取消負反饋機制?！九R床應(yīng)用】 高血壓 良性前列腺肥大哌唑嗪 (prazosin)1.2 1受體阻斷藥【藥理作用】哌唑嗪 (prazosin)1.2 1受體 -R阻斷藥是一類能競爭性的阻

6、斷-R，從而對抗擬腎上腺素藥的-型作用的藥物。2 受體阻斷藥 -R阻斷藥是一類能競爭性的阻斷-R，從而第六章-腎上腺素受體阻斷藥課件 -R阻斷藥已有30余種，它們的作用存在若干差別。 2）對細胞膜是否有膜穩(wěn)定作用；1）對心臟1-R是否有選擇性阻斷作用； 3) 是否有內(nèi)在擬交感活性 (intrinsic sympathomimetic activity, ISA)。 -R阻斷藥已有30余種，它們的作用存在若干(1) 1、2受體阻斷藥 無內(nèi)在活性 普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾 有內(nèi)在活性 吲哚洛爾(2) 1受體阻斷藥 無內(nèi)在活性 阿替洛爾、美托洛爾 有內(nèi)在活性 醋丁洛爾(3) 和受體阻斷藥 拉貝洛

7、爾（降壓藥物）受體阻斷藥的分類(1) 1、2受體阻斷藥 受體阻斷藥的分類【藥理作用】 1.受體阻斷作用 (1) 心血管系統(tǒng) 心臟抑制 心率減慢（負性頻率），收縮力減弱（負性肌力），心輸出量減少，心肌耗氧量下降，傳導(dǎo)減慢。 血管 收縮（反射性興奮交感神經(jīng)） 肝、腎、骨骼肌和冠狀血管血流量降低等。 血壓 阻斷血管的2受體。血壓基本不變，長期應(yīng)用降壓。 (2) 支氣管平滑肌 收縮，增加呼吸道阻力。 對正常人影響較少，但支氣管哮喘者，可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作?！舅幚碜饔谩?2) 支氣管平滑肌 收縮，增加呼吸道阻(3) 代謝 抑制脂肪分解，運動后的FFA升高被抑制。 拮抗腎上腺素的升高血糖的作用。 延

8、緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)。 注意，掩蓋低血糖癥狀如心悸等，延誤低血糖的及時察覺。(4) 腎素 阻斷鄰腎小球細胞的1受體而抑制腎素的釋放。(3) 代謝 (4) 腎素 在阻斷-R的同時，兼具有微弱的-R激動作用（部分激動藥）。吲哚洛爾、阿普洛爾 具有此作用。一般此激動作用較弱，被-R阻斷作用所掩蓋。但當通過藥物如利血平耗竭遞質(zhì)（此時無激動劑存在，也就無拮抗作用顯現(xiàn)）時，此微弱的-R激動作用表現(xiàn)出來。隱含-R激動作用，減少心臟抑制，但也有誘發(fā)心絞痛的危險。選藥時，對心絞痛患者此類藥物應(yīng) 禁用。2. 內(nèi)在擬交感活性作用一般認為具有內(nèi)在擬交感活性的受體阻斷藥可減少由于受體阻斷而導(dǎo)致的支氣管收縮、心衰和

9、房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)。在阻斷-R的同時，兼具有微弱的-R激動作用吲哚洛爾、阿普 藥物抑制細胞膜對Na+的通透性，對心肌細胞膜的穩(wěn)定作用較明顯（奎尼丁樣作用）。 動作電位上升速度和幅度降低，傳導(dǎo)減慢，延緩自律性組織4相除極化，使興奮性降低，延長ERP。* 對患有心律失常及高血壓患者有利（藥物須用到較大劑量時才有）。3. 膜穩(wěn)定作用 (membrane stabilizing activity)在常規(guī)劑量下并不顯著，只有在過量時才比較明顯。 藥物抑制細胞膜對Na+的通透性，對心肌細胞膜抗心絞痛 普萘洛爾（心得安）、噻嗎洛爾、美托洛爾 抑制心肌做功降低耗氧、延長舒張期增加供氧 ，降低心梗發(fā)生和發(fā)生

10、后猝死率。 2. 抗心律失常 （快速性心律失常） 常用普萘洛爾，降低自律性、心率、傳導(dǎo)，延長不應(yīng)期。對交感神經(jīng)過度興奮性和強心甙中毒所致心律失常效佳?！九R床應(yīng)用】抗心絞痛 普萘洛爾（心得安）、噻嗎洛爾、美托洛爾 23. 抗高血壓 選擇性、非選擇性均有效。 Propranolol 、metoprolol , atenolol 常用降壓因素多方面：心臟抑制1；減少血漿腎素水平1 ；阻斷交感神經(jīng)末梢2正反饋 ；中樞阻斷受體。4. 甲狀腺機能亢進的輔助治療 Propranolol目的：減輕癥狀（病人受體對內(nèi)源性兒茶酚胺反應(yīng)性增高), 使心率、震顫、焦慮、代謝 ；抑制T4 轉(zhuǎn)變?yōu)門3（游離比例大，作用強

11、)。短期內(nèi)用于甲狀腺危象、甲狀腺術(shù)前治療。3. 抗高血壓 選擇性、非選擇性均有效。降壓因素多方面：心1. 心臟外的-R阻斷所引起的不良反應(yīng)：*支氣管-R阻斷哮喘；*消化道-R阻斷消化不良、惡心、腹瀉；*血管上-R阻斷-R占優(yōu)勢，出現(xiàn)雷諾氏現(xiàn)象，四肢發(fā)冷，腳趾皮膚潰瘍壞死；*影響糖代謝的-R阻斷加強胰島素降血糖作用，并掩蓋低血糖時HR升高作用，后果嚴重?！静涣挤磻?yīng)】1. 心臟外的-R阻斷所引起的不良反應(yīng)：*支氣管-R阻斷2. 心臟副作用及禁忌癥：心衰、竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯。3. 反跳現(xiàn)象：治療時如突然停藥，原有病情惡化。原因為長期應(yīng)用某種-R阻斷藥后，-R構(gòu)型發(fā)生改變，對兒茶酚胺的敏感性增

12、加，-R數(shù)目增加，（up-regulation）。因此，在病情控制后，必須逐漸減量停藥。2. 心臟副作用及禁忌癥：心衰、竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯?！倔w內(nèi)過程】 吸收 口服吸收率大于90% 分布 血漿蛋白結(jié)合率大于90%。易于通過血腦屏 障和胎盤，也可分泌于乳汁中。 代謝 肝臟，有首關(guān)效應(yīng)，生物利用度為25%。 排泄 其代謝產(chǎn)物90%以上從腎排泄。 個體差異，血漿高峰濃度相差可達20倍之多，臨床用藥需從小劑量開始，逐漸增加到適當劑量。 普萘洛爾 (propranolol, 心得安)2.1 1、2受體阻斷藥【體內(nèi)過程】 吸收 口服吸收率大于90% 等量的左旋、右旋異構(gòu)體混合的消旋品，僅左旋體有阻

13、斷受體的活性。 受體阻斷作用較強，選擇性低，無ISA。 HR，心收縮力 、心輸出量 ，冠脈流量 ，心肌耗氧量 。 血壓下降。 支氣管阻力有一定程度增高?！舅幚碜饔谩?等量的左旋、右旋異構(gòu)體混合的消旋品，僅左旋體【臨床應(yīng)用】 心絞痛 過速型心律失常 高血壓 甲狀腺機能亢進等【臨床應(yīng)用】 消化道癥狀 惡心、嘔吐、輕度腹瀉等 乏力、失眠等 四肢冰冷、紫紺、脈搏消失 誘發(fā)或加重支氣管哮喘 急性心力衰竭 長期用后突然停藥，可使原來病癥加劇 糖尿病、支氣管哮喘、房是傳導(dǎo)阻滯禁用【不良反應(yīng)】 消化道癥狀 惡心、嘔吐、輕度腹瀉等【不良反應(yīng)】ISA較強，激動血管平滑肌2受體, 舒張血管, 用于高血壓治療。有內(nèi)在

14、活性的1、2受體阻斷藥吲哚洛爾（pindolol, 心得靜）噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）滴眼劑，降低眼內(nèi)壓治療青光眼。作用機制 減少房水生成。本品0.1%0.5%療效與毛果蕓香堿1%4%相近，無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣作用。ISA較強，激動血管平滑肌2受體, 舒張血管, 用于高血壓 阿替洛爾和美托洛爾: 具有很強的心臟選擇性作用，而膜穩(wěn)定作用較弱，屬長效心臟選擇性 1受體阻斷劑。 用于高血壓、心絞痛、心律失常、心肌梗死、甲狀腺功能亢進和特發(fā)性震顫等。2.2 選擇性1受體阻斷藥 阿替洛爾和美托洛爾:2.2 選擇性1受體阻斷藥醋丁洛爾 中長效有心臟選擇性1受體阻滯劑，同時具有膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活

15、性。 用于高血壓、心絞痛、心律失常和甲狀腺機能亢進等。醋丁洛爾 3.3 兼有受體阻斷作用的受體阻斷藥 拉貝洛爾(柳胺芐心定） 可選擇性阻斷1受體，同時阻斷1、 2受體。有2受體部分激動作用和抑制NE重攝取過程?？诜蜢o注對高血壓患者都有降壓作用，對心率、心輸出量影響較小。 【臨床應(yīng)用】 用于高血壓及心絞痛。3.3 兼有受體阻斷作用的受體阻斷藥 拉貝洛爾(柳胺芐心傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的臨床應(yīng)用小結(jié)1、眼科疾?。簲M膽堿藥（pilocarpine）和受體阻斷藥（metoprolol）用于治療青光眼。M膽堿受體阻斷藥（homatropine）可作眼底檢查和驗光配鏡。3、平滑肌痙攣： M受體阻斷藥（atro