1、HLA-G與腫瘤免疫的研究進(jìn)展摘要：人類白細(xì)胞抗原 -G(human leukocyte antigen G, HLA-G) 屬于非經(jīng)典的HLA I類分子，是機(jī)體內(nèi)重要的免疫耐受分子。HLA-G可以與表達(dá)在免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合直接發(fā)揮免疫抑制功能，同時(shí)通過誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (regulatory T cells, Treg) 或“Trogocytosis”機(jī)制參與機(jī)體的免疫耐受，以協(xié)助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HLA-G在多種惡性腫瘤中均存在異常表達(dá)并抑制宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。本文對(duì)HLA-G在腫瘤免疫中的表達(dá)、功能、調(diào)節(jié)機(jī)制等的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。 腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之

2、一，腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程涉及環(huán)境、遺傳、免疫等多方面的因素。眾所周知，人類免疫系統(tǒng)能識(shí)別并消滅入侵的病原體，監(jiān)視內(nèi)環(huán)境的變化，維護(hù)自身的安全。其中，人類白細(xì)胞抗原(human leukocyteantigen，HLA)是主要組成部分，在機(jī)體免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)及監(jiān)視等方面起重要作用。人類白細(xì)胞抗原- G(human leukocyte antigen G,HLA-G) 屬于非經(jīng)典HLA I類分子，是機(jī)體內(nèi)一個(gè)重要的免疫耐受分子。HLA-G最早發(fā)現(xiàn)在母胎界面的絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞上表達(dá)，在維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受中起重要作用。近年來，HLA-G與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以及在腫瘤診斷和預(yù)后中的作用引起廣泛關(guān)注。

3、下面就 HLA-G在腫瘤研究中的新觀點(diǎn)和研究做綜述。1 HLA-G基因和分子結(jié)構(gòu) HLA-G基因全長約6.0kb ，位于人染色體6p21.3，其基因多態(tài)性、組織分布、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能等方面和經(jīng)典的HLA I類抗原顯著不同。迄今為止，已被WHO命名委員會(huì)正式命名的HLA-G等位基因僅50個(gè)，多位于不編碼蛋白的內(nèi)含子或非編碼區(qū)域，僅可編碼16種不同氨基酸序列的HLA-G分子。 HLA-G初始轉(zhuǎn)錄物經(jīng)選擇性剪接可產(chǎn)生種異構(gòu)體，包括4種膜結(jié)合型抗原（HLA-G1 -G4）和3種可溶性抗原（HLA-G5 -G7）。此外，另一種可溶性sHLA-G1（shed HLA-G1）可由蛋白酶水解HLA-G1跨膜肽

4、鏈形成。生理情況下，HLA-G僅分布在絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞、胸腺髓質(zhì)、角膜等少數(shù)免疫豁免組織。病理情況下， HLA-G在器官移植術(shù)后、炎癥反應(yīng)、腫瘤及病毒感染等組織細(xì)胞中誘導(dǎo)性表達(dá)1。2 HLA-G的表達(dá)調(diào)節(jié)2.1 表觀遺傳調(diào)節(jié) 這是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn) DNA 甲基化可抑制腫瘤細(xì)胞中HLA-G的表達(dá)，而在使用 5-aza-2-DC 等去甲基化藥物進(jìn)行干預(yù)后，HLA-G表達(dá)量出現(xiàn)上升2。在胚胎的研究中發(fā)現(xiàn)，從受精到桑葚胚階段，胚胎中DNA甲基化出現(xiàn)下降趨勢，隨之相伴的是HLA-G的轉(zhuǎn)錄增加3。目前認(rèn)為細(xì)胞和組織HLA-G基因的沉默與CpG島甲基化相關(guān)4。此外在甲基化調(diào)節(jié)過程中通常伴有組蛋白

5、乙?；?，使用組蛋白脫乙?；种苿┖笠部墒笻LA-G基因活性增強(qiáng)，提示在腫瘤治療中如使用DNA去甲基化藥物及組蛋白修飾藥物時(shí)需要注意 HLA-G 的表達(dá)變化5，防止腫瘤出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)。2.2 RNA干擾/RNAi調(diào)節(jié) RNA干擾/RNAi是 一種基因沉默的現(xiàn)象，由雙鏈RNA觸發(fā)一系列過程使目的基因的mRNA降解或阻止其翻譯成蛋白，最終導(dǎo)致目的基因的特異性抑制或沉默。通過兩種最基本的分子小干擾RNA/siRNA和微RNA/miRNA執(zhí)行干擾功能。一些研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)HLA-G基因不同位點(diǎn)設(shè)計(jì)合成siRNA序列，通過載體轉(zhuǎn)染到JEG-3細(xì)胞，可使JEG-3細(xì)胞mRNA轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，結(jié)果明顯抑

6、制細(xì)胞生長及增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性。6-9此外，目前已發(fā)現(xiàn) miR-148、-152 家族可通過調(diào)節(jié)HLA-G表達(dá)從而影響NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。在生理狀態(tài)下胎盤組織內(nèi) miRNA 的表達(dá)程度低于其他組織，而胎盤內(nèi)HLA-GmRNA卻出現(xiàn)高表達(dá)10。病理狀態(tài)下，隨著miRNA表達(dá)增加，HLA-G表達(dá)呈下降趨勢11，提示兩者呈負(fù)相關(guān)。在HLA-G表達(dá)增高的腫瘤，如肺癌、乳腺癌、胃癌中皆發(fā)現(xiàn) miR-148、-152 表達(dá)水平降低12,13,這也提示miRNA對(duì)HLA-G表達(dá)的抑制。2.3 HLA-G基因多態(tài)性的調(diào)節(jié) HLA-G 基因多態(tài)性包括3端非翻譯區(qū)(3UTR)變異、5端調(diào)節(jié)區(qū)變異及編碼區(qū)

7、變異等。3UTR存在14bp序列的插入/缺失(del/ins)及其他單核酸變異(SNV)，如 +3010 C-G、+3142 G-C、+3187 A-G以及+ 3196 C-G 等多態(tài)性，這些基因多態(tài)性可影響HLA-G的表達(dá)，如14bp del表型基因的HLA-G轉(zhuǎn)錄水平較低，而14bp ins基因型存在sHLA-G的水平偏低14。5端調(diào)節(jié)區(qū)也具有多樣性，相較于HLA-Ia，HLA-G的5上游調(diào)節(jié)區(qū)擁有獨(dú)特的啟動(dòng)子片段，因此其活性調(diào)節(jié)與HLA-Ia有所不同，一些轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如GLI-315等與啟動(dòng)子結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，可能參與 HLA-G 表達(dá)的調(diào)節(jié)。2.4 細(xì)胞因子的調(diào)節(jié) 生長因子、抗炎因子如I

8、L-10、EGF、TGF-等能促進(jìn)HLA-G的表達(dá)16。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IFN 能促進(jìn)絨癌細(xì)胞JEG-3 和胸腺上皮細(xì)胞LT-TEC2中HLA-G 的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)17。一些激素，如孕酮18、糖皮質(zhì)激素19、催乳素16等也能增加HLA-G的表達(dá)。新的研究還發(fā)現(xiàn)胎盤生成的瘦素通過MEK/Erk和PI3K通路促進(jìn)HLA-G表達(dá)20。3 HLA-G的功能 HLA-G 通過與受體結(jié)合而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，其主要受體有淋巴細(xì)胞和骨髓單核細(xì)胞表面表達(dá)的免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體2(immunoglobulin-like transcript 2，ILT2，CD85j)、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞表面表達(dá)的ILT4(CD

9、85d)，以及NK細(xì)胞表面表達(dá)的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR2DL4/p49 (CD158d)21。HLA-G 與上述受體結(jié)合后可直接抑制機(jī)體免疫細(xì)胞的功能21，如抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的溶細(xì)胞功能，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖，抑制DC細(xì)胞的成熟和功能。此外HLA-G能誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells)，抑制其他T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在免疫耐受和免疫逃逸中起重要作用22，這種非直接抑制作用甚至在HLA-G消失后仍能作用于免疫系統(tǒng)。免疫細(xì)胞還可在接受其他細(xì)胞產(chǎn)生的HLA-G膜片段后停止增殖

10、、喪失對(duì)靶細(xì)胞的殺傷，并且還能抑制其他免疫細(xì)胞，這種機(jī)制稱為trogocytosis23，可發(fā)生在NK細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞上。盡管這是一種原位調(diào)節(jié)且作用時(shí)間短暫，但它出現(xiàn)在表達(dá)HLA-G細(xì)胞匱乏的環(huán)境，能產(chǎn)生局部免疫抑制的效果。如在研究膠質(zhì)瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)，僅10%的腫瘤細(xì)胞能表達(dá) HLA-G，但卻發(fā)揮了明顯的免疫抑制功能24，這可能就是trogocytosis機(jī)制的功效。此外，sHLA-G 可致 NK 細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞凋亡25，HLA-G 影響NK細(xì)胞表達(dá)IFN-，上調(diào)抑制性受體26等等。4 HLA-G在腫瘤免疫中的作用 1998年P(guān)aul 等報(bào)道了黑色素瘤細(xì)胞中HLA-G有異常表達(dá)，

11、并發(fā)現(xiàn) NK 細(xì)胞的功能被抑制，隨后在實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)HLA-G的異常表達(dá)27。此外在一些腫瘤患者的血液28和腹水中29也發(fā)現(xiàn)HLA-G的升高，HLA-G 還能整合到腫瘤來源的外切體內(nèi)30。這些腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)的HLA-G可產(chǎn)生免疫抑制功能，保護(hù)自身以及附近不分泌HLA-G的腫瘤細(xì)胞。HLA-G在腫瘤患者中的表達(dá)有以下特點(diǎn):在不同類型腫瘤組織中的表達(dá)有差異。其中，由于其胎盤源性，在所有葡萄胎組織中均能檢測到HLA-G，而在葡萄膜黑色素瘤、喉鱗癌組織中未檢到 HLA-G，其余實(shí)體瘤如膀胱癌、乳腺癌、基底細(xì)胞癌、肺癌、卵巢癌等及白血病中皆能檢出 HLA-G，但含量不等27。大多數(shù)情況

12、下，HLA-G 在癌旁正常組織中無表達(dá)。除腫瘤細(xì)胞外，被癌細(xì)胞浸潤的免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、CD8+ T 細(xì)胞等也可表達(dá)。 研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表達(dá)并分泌 HLA-G，后者利用其免疫抑制的特性，抑制 NK 細(xì)胞和 CTL 介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，從而使腫瘤細(xì)胞逃避人體的免疫監(jiān)視和殺傷。HLA-G 在腫瘤中的作用機(jī)制涉及腫瘤免疫編輯的3個(gè)步驟: 消除( elimination)、平衡( equilibrium) 和逃逸( escape) 31。在消除階段，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的HLA-G結(jié)合免疫細(xì)胞上的ILT2和ILT4 受體，抑制T和NK細(xì)胞的溶細(xì)胞功能，使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別和消除。此外HLA-G還可抑

13、制細(xì)胞因子的分泌，誘導(dǎo)諸如抗原呈遞細(xì)胞等分泌HLA-G，進(jìn)一步抑制免疫功能。在平衡階段，絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞已被消除，個(gè)別單克隆細(xì)胞通過突變得以存活，此時(shí)的HLA-G處于低水平表達(dá)，但仍能減弱免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)調(diào)節(jié)細(xì)胞和免疫抑制因子如IL-10等的生成，trogocytosis機(jī)制即出現(xiàn)在此階段。在逃逸階段，各種因素促進(jìn) HLA-G的表達(dá)，最大程度抑制免疫細(xì)胞的活性，使得腫瘤快速進(jìn)展，造成局部微環(huán)境低氧，這又進(jìn)一步促進(jìn)IL-10等細(xì)胞因子的生成，再次上調(diào)HLA-G表達(dá)，在這種正反饋機(jī)制的作用下，腫瘤最終發(fā)展為臨床可見32。 HLA-G 的表達(dá)與腫瘤臨床生物學(xué)特性具有相關(guān)性。結(jié)直腸癌中，HLA-G

14、 陽性的腫瘤患者生存率明顯縮短33，在非小細(xì)胞肺癌中，期患者的血清 sHLA-G 水平明顯高于、期患者34。在胃癌患者血中sHLA-G水平也高于正常者，并且HLA-G表達(dá)與組織學(xué)分型和臨床分期密切相關(guān)，且此類患者生存期明顯短于HLA-G陰性患者35。食管癌36 、卵巢癌37等中也發(fā)現(xiàn)相同表現(xiàn)，而且在卵巢癌患者開始化療后發(fā)現(xiàn)其sHLA-G表達(dá)出現(xiàn)了下降38。 近期幾篇Meta分析結(jié)果顯示在多種對(duì)比模型中，14bp ins/del多態(tài)性與實(shí)體瘤的易感性及臨床特性之間無明顯相關(guān)39-41，但在針對(duì)特定腫瘤的直接分析中發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性與乳腺癌40和肝癌41的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。除了14bp多態(tài)性外，3UTR

15、區(qū)的其他SUV也與腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定關(guān)系，其中在宮頸癌中研究較多，如14bp ins/ + 3142 G 和14bp del/ +3142 G 單體型增加浸潤性宮頸癌患病風(fēng)險(xiǎn)42，+3142 C/C 基因型和+3142 C變異型增加宮頸鱗癌的患病風(fēng)險(xiǎn)43，14bp del/ +3142 C單體型與宮頸癌進(jìn)展相關(guān)44等。在膀胱癌中，基因的多態(tài)性也與疾病的進(jìn)展有所聯(lián)系。HLA-G在正常組織和腫瘤組織之間的這種差異性表達(dá)提示其可能成為一種新的腫瘤診斷工具，且根據(jù)其表達(dá)情況與臨床參數(shù)的聯(lián)系，使HLA-G可能成為一種腫瘤預(yù)后指標(biāo)、治療效果評(píng)判的標(biāo)志物。其中sHLA-G由于其獲取較為方便，是目前研究熱點(diǎn)

16、。但是盡管越來越多的研究顯示HLA-G在一些腫瘤類型中的表達(dá)有差異，卻缺乏多中心、大樣本的研究來獲得正常人群以及相關(guān)腫瘤患者HLA-G表達(dá)的數(shù)值范圍，并且在實(shí)施過程中也需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來保證數(shù)據(jù)的可靠性。 綜上所述，對(duì)HLA-G從基因結(jié)構(gòu)、表達(dá)機(jī)制、臨床意義等多方面進(jìn)行了較為深入的研究，發(fā)現(xiàn)HLA-G在腫瘤免疫中起了重要的作用，但目前的研究多局限于某一因素影響下的變化機(jī)制，而腫瘤免疫是一個(gè)復(fù)雜的過程，HLA-G在其中的作用也會(huì)受到多種因素的影響，只有清楚各種復(fù)雜因素的內(nèi)在聯(lián)系，才能明白HLA-G的真正作用機(jī)制，最終在腫瘤診斷和治療中發(fā)揮作用。 參考文獻(xiàn)： 1 Yan WH.HLA-G exp

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