1、喹諾酮類抗菌藥物的臨床應(yīng)用結(jié)構(gòu)特點發(fā)展史抗菌作用機理藥理學特點安全性：不良反應(yīng) 、相互作用主要內(nèi)容化學結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸RRFON12345678R OOH6-氟高活性所必需，抑制拓撲異構(gòu)酶能力增強10倍7位通常5或6元堿性氮雜環(huán)-對抗菌譜，藥代動力學有較大影響8位主要控制體內(nèi)活性，擴大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團烷基增加對G+菌作用哌嗪基增加對銅綠的作用8-位甲氧基增強了厭氧菌作用，降低了光毒性（消旋體）（左旋異構(gòu)體）發(fā)展史喹諾酮類抗菌藥物發(fā)展歷程 呼吸喹諾酮20世紀90年代，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星

2、及吉米沙星等品種相繼投入臨床；能夠覆蓋CAP的常見致病菌:肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌,且抗菌活性較強；在肺泡上皮襯液和肺泡巨噬細胞分布較好?？咕鷻C制喹諾酮喹諾酮（DNA促旋酶）G+G-抗菌譜陰性桿菌陽性球菌厭氧菌結(jié)核分枝桿菌非典型病原體：支原體、衣原體、軍團菌淋球菌（革蘭陰性雙球菌）Hp：左氧氟沙星陰性桿菌大腸埃希菌：耐藥率較高（高于50%）銅綠假單胞菌PA：環(huán)丙沙星左氧氟沙星因治療PA時較易產(chǎn)生耐藥性， 一般需與-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用左氧氟沙星主要用于PA下呼吸道感染的治療推薦劑量： 環(huán)丙沙星 0.4g q12-q8h ivgtt 左氧氟沙星0.5-0.75g qd ；0.5

3、 q12h ivgtt陽性球菌肺炎鏈球菌分型一線二線PCN敏感肺鏈青霉素G、阿莫西林左氧氟沙星莫西沙星PCN耐藥肺鏈莫西沙星左氧氟沙星頭孢曲松萬古霉素利奈唑胺青霉素G、阿莫西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦克林霉素碳青霉烯類陽性球菌金黃色葡萄球菌分型一線二線三線MSSA苯唑西林、萘夫西林頭孢唑啉萬古霉素替考拉寧克林霉素莫西沙星左氧氟沙星MRSA萬古霉素厭氧菌莫西沙星 2010 IDSA 成人與兒童復雜腹腔感染的診斷與治療指南：對于輕中度膽道外復雜性腹腔感染初始使用莫西沙星單藥治療WHO指南推薦可疑或確診為多藥耐藥結(jié)核的患者應(yīng)該使用二線抗結(jié)核藥作為DOTS-plus治療方案的一部分，藥物指莫西沙星、

4、左氧氟沙星、氧氟沙星莫西沙星： 0 .4g /d左氧氟沙星：0.75-1g /d氧氟沙星：0.8-1g /d喹諾酮類藥物主要藥代動力學參數(shù)藥物給藥方法生物利用度（%）半衰期（h）蛋白結(jié)合率（%）清除途徑環(huán)丙沙星0.75g q12h 口服0.4g q12-8h 靜滴70-80420-30尿、糞便左氧氟沙星0.5g qd 口服0.75g qd 口服0.5g qd 靜滴0.75g qd 靜滴996-824-38尿莫西沙星0.4g qd 口服0.4g qd 靜滴911245尿、糞排泄 莫西沙星硫化物(38%)葡萄糖醛酸鹽(14%)原形(45%)20%尿液排泄25%糞便排泄左氧氟沙星: 87%以原形自尿

5、液排泄。環(huán)丙沙星：靜脈：50-70%以原形從尿排出。喹諾酮類抗菌藥物的PK/PD特征喹諾酮類藥物的殺菌作用呈濃度依賴性，并且具有明顯的PAE，體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC0-24/MIC（AUIC) 、 Cmax/MIC呈正相關(guān)。對于不同的病原菌，喹諾酮類藥物的AUC0-24/MIC、Cmax/MIC靶值是不同的；AUC0-24/MIC喹諾酮類藥物理想靶值肺鏈G-、銅綠輕中度感染和（或)免疫正常重度感染和（或）伴免疫缺陷30-4010025100 結(jié)論：若要達到目標靶值A(chǔ)UIC125 治療銅綠感染環(huán)丙沙星的推薦方案為： 0.4g q8h 。喹諾酮類抗菌藥物適應(yīng)癥比較適應(yīng)癥環(huán)丙沙星左氧氟沙

6、星莫西沙星CAPHAP急性細菌性鼻竇炎慢性支氣管炎急性細菌性發(fā)作皮膚軟組織感染尿路感染慢性細菌性前列腺炎吸入性炭疽(暴露后)復雜腹腔感染(需聯(lián)合甲硝唑)(注射液)骨及關(guān)節(jié)感染胃腸道感染喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)毒性光毒性心臟毒性（Q-T間期延長，尖端扭轉(zhuǎn)性室速）軟骨毒性肌腱炎糖代謝紊亂肝、腎毒性FDA建議加強喹諾酮類抗菌藥的副作用警示肌腱炎：2008年美國FDA要求在產(chǎn)品說明書中加入相關(guān)警告，提示人們服用喹諾酮時要注意肌腱炎和肌腱斷裂。FDA公告稱：年齡60歲且接受腎、心臟移植的或肺移植的患者，特別當同時服用糖皮質(zhì)激素時此風險進一步增加。喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)替馬沙星 1992年因溶血性貧

7、血、肝腎損害低血糖退市司帕沙星 1995年因嚴重光毒性在法國被嚴格限制適應(yīng)癥格帕沙星 1999年因嚴重心臟事件在美國退市曲伐沙星 1999年在美國上市18個月后共報告了140例嚴重肝損害病例，美國FDA因此對其使用范圍進行了嚴格限制，同年歐洲藥品局建議終止其上市授權(quán)克林沙星 1999年因嚴重光毒性和低血糖撤回上市申請加替沙星 2006年因血糖代謝紊亂和心臟不良事件，百時美施貴寶公司主動終止相關(guān)市場活動，同時美國FDA宣布不再接受口服或注射用加替沙星的其他上市申請喹諾酮類藥物與其他藥物的相互作用 經(jīng)細胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物 口服降糖藥 抗心律失常藥、西沙比利、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥 含有金

8、屬離子的口服藥 非甾體類抗炎藥 H2受體阻滯劑經(jīng)細胞色素酶CYP450途徑代謝的藥物 多數(shù)喹諾酮類藥物對細胞色素酶CYP450有不同程度的抑制作用,可以導致與其同時使用的其他經(jīng)CYP450途徑代謝的藥物代謝速度減慢,血藥濃度升高。 依諾沙星、環(huán)丙沙星與環(huán)孢霉素聯(lián)用時可導致后者血藥濃度升高，加重免疫抑制和腎毒性依諾沙星、環(huán)丙沙星與茶堿聯(lián)用可導致可導致后者血藥濃度增加；氧氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及目前臨床使用的呼吸喹諾酮類藥物則對茶堿血藥濃度的影響很小依諾沙星或環(huán)丙沙星與華法林同時使用時可以增強后者的抗凝作用，同時增大出血風險，必須聯(lián)用時應(yīng)加強凝血國際標準化比值(INR)的監(jiān)測, 另有資料顯示莫

9、西沙星與華法令(25mg)同服是安全的加替沙星與洋地黃類藥物同時使用可以導致后者血藥濃度升高，必須聯(lián)用時應(yīng)加強地高辛的血藥濃度監(jiān)測。 Stass HH,Muller F ,Hundt HK ,et al.Study of the influence of once-daily 400mg moxifloxacin on pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers.C.38thIntersci Conf Antimicrob Agents Chemother,Scpt 24-2 7,San Diego,1998,AbstA13口服降糖藥 喹諾酮類藥物與口服降糖藥聯(lián)用可導致嚴重的低血糖或高血糖，必須聯(lián)用時應(yīng)加強監(jiān)測血糖抗心律失常藥、西沙比利、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥 因可增加Q-T間期延長的風險，不推薦聯(lián)合使用 含有金屬離子的口服藥 喹諾酮類藥物與抗酸藥（含鋁、鎂）礦物質(zhì)和多種維生素同時服用會與這些物質(zhì)中的多價陽離子形成多價螯合物而減少藥物的吸收。 非甾體類抗炎藥 喹諾酮類藥物與NSAID聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，臨床上主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。H2受體阻滯劑與制酸藥同時服用，減少腸道內(nèi)吸收