1、1單克隆抗體藥物科普知識(shí)單克隆抗體藥物2009-10-19 15:471986年，美國FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)單克隆抗體藥物上市，距今已經(jīng)整整20年了。截止到現(xiàn)在，全世界共有 21 個(gè)治療用抗體藥物被批準(zhǔn)上市，實(shí)現(xiàn)300億美 元的銷售額，在國際，也在國內(nèi)形成了抗體藥物開發(fā)熱 潮。巨大的市場前景和現(xiàn)存的技術(shù)問題及壁壘并存的現(xiàn)實(shí)不可避免地引發(fā)抗體藥物新一輪技術(shù)革命。而其 結(jié)果 又將毫無疑問地改變抗體藥物的市場格局?？贵w藥物的研究開發(fā)能否真能成為中國生物技術(shù)藥物開啟 國際市場大門的新鑰匙？什么是我們首選的切入點(diǎn)，又如何形成 我們自己的特色和競爭優(yōu)勢？回顧國際抗 體藥物 20 年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展經(jīng)歷，總結(jié)其中

2、的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)無疑會(huì)給我們一些有益的啟示。1986年，美國FDA批準(zhǔn)上市了第一個(gè)抗體藥物Orthoclone，用于治療移植物抗宿主病（GVHD），翻開 了生物醫(yī)藥歷史嶄新的一頁。 時(shí)隔8 年，美國才批準(zhǔn)了第二個(gè)抗體藥物上市。進(jìn)入21 世紀(jì)，抗體藥物研 發(fā)上市的速度明顯加快。 20年后的今天，全球共批準(zhǔn)上市21 個(gè)抗體藥物。進(jìn)入臨床驗(yàn) 證的數(shù)量也直線上 升，從上個(gè)世紀(jì)80年代的70個(gè)，到90年代新增140個(gè)，以及2000年至2005年6月又增加的130個(gè)，預(yù) 計(jì)2010年將再增 240個(gè)【1】，顯示抗體藥物研究異?；钴S。目前共有150余個(gè)抗體藥物正在臨床評(píng)估中， 其中16個(gè)已進(jìn)入III期臨床【2】。

3、抗體藥物研發(fā)進(jìn)展迅速及競爭激烈的主要原因是 1）抗體藥物具有高度特異性，是靶向治療的基礎(chǔ)， 在這一方面遠(yuǎn)優(yōu)于小分子藥物；2）雖然在世界范圍 內(nèi)20年僅僅批準(zhǔn)上市了 21 個(gè)抗體藥物，事實(shí)上其淘 汰率仍明顯低于小分子藥物，臨床轉(zhuǎn)化率以及批準(zhǔn)成功率都較高，以治療癌癥的抗體藥物為例，其批準(zhǔn)成 功率 為 29；3）抗體藥物即使在專利保護(hù)到期后，由于其生產(chǎn)條件的復(fù)雜性，也很難受到通用名藥價(jià)格 的威脅；4）更為重要的是已上市的抗體藥物具有很高的市場 回報(bào)率，大大刺激了投資熱情。目前，上市 抗體藥物中已盈利的有8個(gè)，其中4個(gè)已經(jīng)成為年銷售額10億美元以上的“重磅彈”， 5個(gè)銷售總額超過 30億美元 【3】。

4、預(yù)計(jì)2005-2010年抗體藥物銷售的平均增長率為20，年銷售額將超過300億美元，市 場潛力巨大。但具有諷刺意味的是，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度看，抗體藥物并非很好的藥物候選者。首先，單克隆抗體 是大分子糖蛋白，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不利儲(chǔ)存、不能口服、 進(jìn)入體內(nèi)5-7天才能到達(dá)靶位置。其次，抗體藥物研 發(fā)費(fèi)用較高，達(dá)1018億美元，高于小分子藥物平均研發(fā)費(fèi)的9億美元。第三，目前抗體藥物的單劑用量 大，藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高，生產(chǎn)成本高昂，導(dǎo)致價(jià)格昂貴，以致被喻為“經(jīng)濟(jì)負(fù)作用”。以治療腫瘤的抗體 藥物 Avastin 為例，單個(gè)病人年度費(fèi)用高達(dá)5 萬美元 【4】。然而，正在形成的巨大市場是抗體藥物研發(fā) 的不竭驅(qū)動(dòng)力。

5、我國在單克隆抗體技術(shù)起步非常早， 80年代曾出現(xiàn)過研究熱潮，但產(chǎn)業(yè)化成就還微不足道。目前，受 國際抗體研發(fā)進(jìn)展的影響，又出現(xiàn)了新一輪的“抗 體熱”，北京、上海、廣州等紛紛成立了由研究機(jī)構(gòu)、 企業(yè)和投資商的聯(lián)合抗體研發(fā)中心和公司。面對(duì)國際抗體藥物競爭的新態(tài)勢，我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)是否遇到 了真 正的機(jī)遇？我們選擇的切入點(diǎn)是什么，又如何形成自己的特色和競爭優(yōu)勢？抗體藥物的研究開發(fā)能否 成為中國生物技術(shù)藥物開啟國際市場大門的新鑰匙？回顧國際抗 體藥物20年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展經(jīng)歷，總結(jié) 其中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)無疑會(huì)給我們一些有益的啟示，這是本文的主要目的。一、上市抗體藥物的發(fā)展現(xiàn)狀從第一個(gè)抗體藥物上市至今20年內(nèi)，全

6、球共批準(zhǔn)了21 個(gè)抗體藥物，其中美國18 個(gè)（包括9個(gè)被歐盟批準(zhǔn)上市的），中國2 個(gè)，本1 個(gè)（詳見表一）【2】【5】。卜司遽用名/美國商品名抗悔類型適應(yīng)癥靶標(biāo)JutiTLEOrL & JutilLEOnMm- om orL：=LbCIl3/0r tho cl orLe鼠源免疫疾病CD3匚己毗ocorAb c i x i m ab./ Re oFr o嵌合止血GPIIb/IBiogen IHECKi tux i m ab/Ri tux ：=ltl嵌合抗腫瘤CD20FrotEin DeeietlD acl i zijjti ab/Z enap:elk免疫疾病CD253Jov：=lt ti eB

7、：=l s i 1 i x i m ab / S i m ul e c t嵌合免疫疾病CD25M e iHrTiFTiilTLHPali vi zijjti ab/SjTLagi s孫源化抗感染RCVCentocorInfixim ab./Rem i cade嵌合免疫疾病TNFaGenerL tmchTras t uzijjti ab/ Her cep t i n人源化抗腫偷HermyethGem t uzijjti ab/Myl o t ar g人源化抗腫瘤CD33M i 1 eriTLi urnAl em Iuzijjti ab/C ：=unp抗腫瘤CD52Biogen IHECIbr i

8、 tuiTi om ab/Z mval i n鼠源抗腫商CD20AbbottAd：Li mijjTi ab/ Hum i r a全人免疫疾病TITFaGerLentechUm ali zijjti ab/X olair工源化免疫疾病IgEL .LorixaTos it um om ：=lB 1311/ B exx ar鼠源抗腫瘤CD20GerLMn-techEf ali zujti ab/ Rap t i t：人源化免疫疾病CDll：iImclone SystEmCetux imb吋 Erbi tun抗腫瘤EGFCGenerL tEcliB eva: i zijjti ab/ Avas tin

9、人源化抗腫裔VEGFBiogen IdeeH ：el t ：dli z ijjti ab/Tys ab r i人源化免疫實(shí)病聊整臺(tái)上海 MediFharma ( 1 )N/A抗腫瘤1T/A”羣大 YM Biosceinde,-,N/A全人抗腫瘤N/A日本QN/A人源化免疫疾病1T/A注：（1）為中國 FDA 批準(zhǔn)在中國上市的，（2）是本批準(zhǔn)在本上市的，其余為美國 FDA 批準(zhǔn)在美上市 的。目前上市的抗體藥物的適應(yīng)癥主要集中在腫瘤和免疫性疾病（見圖 1）。腫瘤治療一直是抗體藥物研發(fā)最活躍的領(lǐng)域， 1997 年美國批準(zhǔn)第一個(gè)抗腫瘤抗體藥物 tuximab 治療非何 杰金氏淋巴瘤（NHL）。目前上市

10、的抗體藥物有10個(gè)用于腫瘤治療，在臨床II期或III期的候選抗體藥 物中40%是抗腫瘤的，達(dá)數(shù)十種。上市藥物中療效最確切的當(dāng)屬Avastin （2004年，人源化，抗血管內(nèi)皮 生長因子）【6】和 Erbitux（2004 年，嵌合，抗上皮生長因子）。 Avastin 用于治療結(jié)腸癌癥，正在成為 實(shí)體瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)期峰值收入將達(dá)到84億美元 【7】?？贵w藥物通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，主 要包括：抗體依賴細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDCC）等直接傷腫瘤細(xì)胞，及改變細(xì)胞信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡。抗體還可以靶向運(yùn)送細(xì)胞毒結(jié)合物直接傷瘤細(xì)胞【8】。免疫性疾病是抗體藥物的另一主要

11、適應(yīng)癥。 1986 年上市的第一個(gè)抗體藥物就是用于免疫治療的，目前上 市的抗體藥物中用于免疫性疾病治療者多達(dá) 8 種。主要通過結(jié)合免疫病理過程中的重要因子、阻斷其 功能 而發(fā)揮作用。腫瘤壞因子a （TNFa ）在很多免疫性疾病中起到重要作用，所以成為抗體藥物的主要靶標(biāo)。 2002年美國批準(zhǔn)上市的唯個(gè)全人抗體藥物Humira通過結(jié)合TNFa治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）, 2005年 的銷售額14億美元，預(yù)計(jì)到2007的銷售額會(huì)達(dá)到28億美元【9】。嵌合型抗體藥 物Remicade也是TNFa 抗體，適應(yīng)癥是過敏性腸道疾患Crohn氏病，2005年銷售額近10億美元【10】。抗TNFa抗體還可能用 作

12、牛皮癬的治療，現(xiàn)已進(jìn)入III期臨床。顯然，TNFa不是免疫性疾病唯一的靶標(biāo)，如人源化抗體藥物 Reptive針對(duì)T淋巴細(xì)胞LFA1，從而抑制T細(xì)胞活化和遷 移【11】近期研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)用于治療RA的Xolair 能高度選擇性地與IgE結(jié)合形成小復(fù)合物，抑制其與FcR結(jié)合，但不與已經(jīng)和FcR1結(jié)合的IgE結(jié)合，所以 不會(huì)活化肥大細(xì)胞，有望為過敏 性鼻炎提供一種新的療法【12】?？贵w藥物還被嘗試用于感染性疾病的治療，但總 數(shù)和比率均較低。上個(gè)世紀(jì)80年代進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的70余 個(gè)候選抗體藥物中只有11 個(gè)針對(duì)感染性疾病，包括菌血癥與病毒性感染，其中 2 個(gè)針對(duì)革蘭氏陰性菌敗 血 癥的IgM抗體enob

13、acomab和nebacumab進(jìn)入FDA審批階段，但均未獲準(zhǔn)。不過，nebacumab曾在美國以外 的國家被批準(zhǔn)上市，只 是現(xiàn)已退市。 90年代進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的140余個(gè)候選抗體藥物中也僅有13個(gè)以感染 性疾病為適應(yīng)癥，主要針對(duì)病毒感染（77） ，其中的1 個(gè)， palivizumab 1998 年被批準(zhǔn)上市， 用于治 療兒童呼吸道融合病毒感染。進(jìn)入2000年后，抗感染抗體藥物的重視程度顯然提高，僅在過去5 年中又有 22個(gè)抗感染抗體藥物進(jìn)入臨床研究，其中11個(gè)（50% ）在臨床I期，9個(gè)（41% ）在臨床II期，2個(gè)在 臨床III期【1】。用于感染性疾病治療的抗體藥物研發(fā)的相對(duì)滯后很大程度上

14、是因?yàn)閬碜砸呙绾托》肿?藥物的競爭壓力，但獲得成功和回報(bào)的機(jī)會(huì)仍然存在，如已獲得FDA批準(zhǔn) 的palivizumab在2004年全球 銷售已近10億美元。另外一個(gè)值得特別關(guān)注的抗體藥物是TNX-355。這是一種抗CD4抗體，具有阻斷HIV進(jìn) 入細(xì)胞的作用，目前已進(jìn)入III期臨床。如能成功上市，必將對(duì)小分子藥物產(chǎn)生重大挑戰(zhàn)【13】。新發(fā)傳 染病、慢性遷延性感染性疾病，以及病原體耐藥性等 不斷出現(xiàn)的令人頭痛的臨床新問題有可能會(huì)刺激對(duì)抗 體藥物研發(fā)的新熱潮。二、抗體藥物研發(fā)的技術(shù)發(fā)展趨勢抗體藥物的序列源變化。第一個(gè)抗體藥物的上市 使人們對(duì)單克隆抗體的“導(dǎo)彈”效應(yīng)寄予了很高的期望。 但是，隨后臨床出現(xiàn)

15、的問題卻令人失望，曾一度使抗體藥物的研發(fā)跌入低谷。主要問題之一是鼠源性帶來 的臨床安全和療效問題。鼠源抗體可誘導(dǎo)產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA），不僅影響療效，而且增加患者后續(xù)應(yīng) 用的臨床風(fēng)險(xiǎn)。 19801987 年進(jìn)入臨床研究的鼠 源抗體藥物占同期總數(shù)的 89%，基本沒有成功；1987 90年代中期，進(jìn)入臨床研究的鼠源抗體藥物顯著減少，至2003 年再?zèng)]有新的鼠源抗體藥物進(jìn)入臨 床研究， 截止至2005年9月在III期臨床研究的鼠源序列抗體藥物僅有1個(gè)【2】。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā) 展，人工改造鼠源性單克隆抗體成為現(xiàn)實(shí)。 1984年出現(xiàn)嵌合重組抗體技術(shù)， 1994年美國批準(zhǔn)第一個(gè)嵌合 抗體藥物

16、上市，至今總數(shù)已達(dá)6個(gè)（含在我國上市的1 個(gè)）。由于嵌合性抗體藥物抗原性問題仍 很顯著， 又發(fā)展了人源化抗體或全人序列抗體技術(shù)。人源化抗體僅保留了鼠源的抗原互補(bǔ)決定區(qū)（CDRs），其余全 部為人序列，抗原性大為降低。 1997年美 國批準(zhǔn)第一個(gè)人源化抗體藥物上市，如今總數(shù)已達(dá)10個(gè)（含在 我國和本上市的各1個(gè)），占上市抗體藥物總數(shù)的50%（圖2）。目前尚處于臨床III期還有7個(gè)，所以， 現(xiàn)在以及未來幾年，人源化抗體藥物將占有主體地位（圖 3）。 90年代發(fā)展起來的噬菌體展示技術(shù)為全人 抗體藥物的產(chǎn)生奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。目前，噬 菌體展示及由此衍生的核糖體展示和酵母展示已成為體外抗體 工程的主流技術(shù)

17、平臺(tái)【14】。2003年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)用此技術(shù)生產(chǎn)的針對(duì)腫瘤壞因子的全 人抗體藥物Humira，而另外5個(gè)此類藥物尚在III期臨床評(píng)估中（4個(gè)完整抗體和1個(gè)單鏈）。需要指出的是，由于涉及體外親和力成熟篩選， 由此得到的抗體仍可能具有一定的免疫原性。1994年 Lonberg和Green領(lǐng)導(dǎo)的兩個(gè)小組各自獨(dú)立培育出帶有人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因鼠，為全人抗體藥物制 備開辟了另一方向。 2006 年的第一季度，美國 Amgen 公司完成了用轉(zhuǎn)基因鼠 Xeno 技術(shù)生產(chǎn)的第一個(gè)全人 抗體藥物Kepivance （用于治療血液病患者進(jìn)行骨髓移植出現(xiàn)的口腔潰瘍）的臨床研究【15, 16】。目前， 一些

18、新的更為高效篩選、制備全人抗體藥物的技術(shù)還 在不斷出現(xiàn)和完善中，也成為單克隆抗體藥物研發(fā)的 競爭熱點(diǎn)?？贵w結(jié)合物是另一個(gè)研發(fā)趨勢，旨在增強(qiáng)抗腫瘤 功能的同時(shí)減低抗體藥物劑量。同位素標(biāo)記抗體藥物能達(dá) 到靶向放射治療，有效擴(kuò)大治療指數(shù)，目前批準(zhǔn)上市的有2個(gè)【17】。抗體還可以與特定的細(xì)胞毒性物質(zhì) 結(jié) 合，將其靶向運(yùn)送至腫瘤組織。特定的細(xì)胞毒性物質(zhì)在沒有進(jìn)一步修飾的情況下沒有毒性，只有經(jīng)過受體 介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，從脂質(zhì)體釋放出來后才能轉(zhuǎn)變?yōu)橛行?式，所以腫瘤內(nèi)毒性藥物濃度遠(yuǎn)高于正常組織。目前，在美國上市的抗體結(jié)合物僅有1個(gè)Mylotarg,為人源化抗CD33抗體與細(xì)胞毒性藥物ozogamicin結(jié)

19、合，適應(yīng)癥是老年AML患者【18】，另有9個(gè)進(jìn)入臨床研究。抗體還可以與免疫毒素結(jié)合，后者也是在細(xì) 胞內(nèi)發(fā)揮作用，在大多數(shù)情況 下 1 個(gè)分子就可以一個(gè)細(xì)胞，其腫瘤細(xì)胞的傷力取決于幾個(gè)生物化學(xué)特征， 如抗原結(jié)合親和性、內(nèi)化率、細(xì)胞內(nèi)加工和毒素本身的毒性強(qiáng)度。目前，還沒有任何一個(gè)免疫毒素與抗體 結(jié)合的藥物上市，但進(jìn)入I和II期臨床至少有5個(gè)?？贵w還可以與細(xì)胞因子融合為雙功能分子，顯著延長 細(xì)胞因子在血漿內(nèi)的半衰期，用于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性和激活免疫系統(tǒng)。目前已有一個(gè)IL-2與單抗 結(jié)合的藥物進(jìn)入臨床研究?？贵w導(dǎo)向的酶前體藥物治療（Anti- directed enzyme prodrug the

20、rapy, ADEPT） 目前還在臨床前研究階段，但是一個(gè)很好的發(fā)展方向。對(duì)抗體藥物結(jié)合物研發(fā)的挑戰(zhàn)包括體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、 抗體結(jié)合特性和連接子（linker）穩(wěn)定性的優(yōu)化。抗體的種類對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)分布和清除率很重要。 完整的抗體并不是最有利的形式，較長的循環(huán)半衰期（數(shù)甚至幾周）可能對(duì)正常組織有損害。 近幾年出現(xiàn) 的單抗片段有更快的血液清除特性，同時(shí)促進(jìn)了腫瘤穿透性和更加均一的瘤內(nèi)分布。較快的血漿清除率有 助于提高藥物腫瘤/血液比率，如Fv雙體能夠在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值20： 1，增大藥效的同時(shí)降低了毒性 【19， 20】，也是抗體藥物的一種技術(shù)發(fā)展方向。三、問題與挑戰(zhàn)抗體藥物經(jīng)歷了 20 年

21、風(fēng)雨飄搖的發(fā)展歷程，目 前已取得了巨大成功，但仍存著許多難以克服的問題?？?體靶抗原的不確定性，以及抗體自身的抗原性是主要問題之一。由于人們對(duì)很多存在于靶細(xì)胞和組織上的 靶 抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而出現(xiàn)臨床應(yīng)用的很多不確定性，由此產(chǎn)生安全問題。這一點(diǎn) 在免疫疾病的抗體治療中表現(xiàn)的尤為突出。2004年美國批準(zhǔn)Tysab治療多硬化癥（MS），至2005年共治 療5000個(gè)病人，出現(xiàn)5例多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）,2例亡。Tysab是人源化IgG4,通過抗a 40 1整合素 （integn ）阻斷免疫細(xì)胞向腦部遷移。嚴(yán)重副作用的出現(xiàn)可能是因?yàn)槊庖弑O(jiān)視功能的喪失導(dǎo)致潛伏病毒致 病。雖然20

22、06年6月4美國FDA有條件地批準(zhǔn)Tysab重新上市【21】，但阻斷a 40 1整合素和淋巴細(xì)胞 歸巢（homing）的策略受到很大質(zhì)疑，預(yù)期FDA對(duì)淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的分子作為靶分子藥物的審批將更加 謹(jǐn)慎【4】。2006年3月由德國TeGenero公司研制的抗CD28抗體TGN1412 （治療自身免疫 性疾?。┰谟?國Northwick Park醫(yī)院進(jìn)行臨床I期研究，6個(gè)健康志愿者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，發(fā)生昏迷，均使用了生命支持 系統(tǒng)和大劑量激素。其機(jī)制尚不清楚，但此前的大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（鼠、 大鼠和猴子）中卻沒有任何副反應(yīng)的 跡象【22，23】。另一個(gè)治療免疫性疾病的抗體藥物候選者是抗CD40（CD15

23、4）也在臨床研究時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán) 重的副作 用【24】。可以看出抗體藥物所存在的安全風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)同一靶分子不同表位有可能介導(dǎo)完全相反 的生物學(xué)效應(yīng)（激活或失活T細(xì)胞）。其它適應(yīng)癥的抗體治療也存在脫靶（Off-target），原因是靶分子 也在其他組織存在，如Her2/neu也出現(xiàn)在心臟細(xì)胞上。因此，加強(qiáng)靶抗原的研究具有非常重要的意義。應(yīng) 進(jìn)一步指出的是，目前我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同抗體藥物在體內(nèi)的分布、代謝、 藥效和毒副反應(yīng)表現(xiàn)是否一致，這就為抗體“仿制藥物” 的開發(fā)帶來很大的臨床風(fēng)險(xiǎn)，需要引起高度重視?？贵w藥物開發(fā)的第二個(gè)障礙是生產(chǎn)成本過高，以 至成為“富貴藥”。成本是抗體藥物

24、生產(chǎn)的一個(gè)瓶頸問題， 同時(shí)也成為決定抗體藥物未來發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵問題。因?yàn)?，與其他科學(xué)技術(shù)發(fā)展的規(guī)律相同，具有巨大市 場 前景的產(chǎn)品在遇到難以克服的瓶頸問題時(shí)，一定會(huì)刺激產(chǎn)生替代技術(shù)或物質(zhì)。其實(shí)目前已有很多技術(shù)，例 如 Aptmer 等，都可以產(chǎn)生具有類似抗體特異性結(jié)合 和親和力特征，但分子量更小，生產(chǎn)更為方便和廉價(jià)。 也許在將來，抗體藥物就會(huì)成為一類概念藥物，藥物的實(shí)際結(jié)構(gòu)卻與現(xiàn)有的抗體藥物差之十萬八千里。國 內(nèi)現(xiàn) 在開始的“抗體熱”趕上的是什么樣的藥物結(jié)構(gòu)浪潮，的確難以預(yù)料。其實(shí)，與小分子藥物相比，快 速出現(xiàn)新的、更優(yōu)良的藥物分子替代現(xiàn)有同類藥物，淘汰上一類 藥物這一規(guī)律本身就是生物技術(shù)藥物開發(fā) 的風(fēng)險(xiǎn)特征之一。四、思考與建議回顧抗體藥物 20 年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展歷程，一方 面進(jìn)一步堅(jiān)定了我們的信心，抗體藥物雖然還存在這樣那 樣的問題，但其理論性已經(jīng)得到充分證實(shí)，市場潛力巨大。另一方面，我們也應(yīng)該清醒地意識(shí)到，在新一 輪 的抗體藥物浪潮中留給我們的機(jī)會(huì)和切入點(diǎn)并不多，盲目跟從有可能重現(xiàn)上世紀(jì) 90 年代我國生物技術(shù) 藥物開發(fā)的情景，不但不能實(shí)現(xiàn)振興我國生物技術(shù)藥物的夢 想，反而使我國抗體藥物的研發(fā)陷入被動(dòng)局面。根據(jù)抗