1、第十二章 免疫毒理學(xué)衛(wèi)生毒理學(xué)教研室2004.5主 要 內(nèi) 容概述免疫系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制 免疫毒性檢測方案 免疫毒性試驗方法與評價 第一節(jié) 概述 免疫毒理學(xué)概念： 免疫毒理學(xué)（immunotoxico1ogy）是毒理學(xué)與免疫學(xué)間的邊緣學(xué)科，也是毒理學(xué)的一個新分支。它主要研究外源化學(xué)物和物理因素對機(jī)體免疫系統(tǒng)的有害作用及其機(jī)制。免疫毒理學(xué)是在免疫學(xué)和毒理學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，是一門十分年輕的學(xué)科。免疫毒理學(xué)的研究內(nèi)容： 免疫毒性及作用機(jī)制研究-采用各種有效的研究手段，從整體、器官、細(xì)胞和分子等不同水平研究外源化學(xué)物和物理因素對人和實驗動物的免疫損害，包括免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫

2、反應(yīng)，并分析其作用機(jī)制。 免疫毒性評價的方法學(xué)研究-改進(jìn)、規(guī)范和完善已有的免疫毒理學(xué)試驗方法，探索更靈敏、特異，更有預(yù)測價值的新方法和更全面合理的試驗組合，提高試驗的可靠性和效能。 免疫毒性的危險度評價-研究適合用于人群危險度評價的免疫毒性試驗的觀察終點(diǎn)，實驗動物和人群免疫毒性的劑量反應(yīng)規(guī)律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危險度水平等。外來化合物對免疫系統(tǒng)作用的特點(diǎn)：反應(yīng)的靈敏性 很多外來化合物對免疫系統(tǒng)造成不良反應(yīng)的劑量往往低于它們的一般毒性作用劑量。反應(yīng)的復(fù)雜性 主要表現(xiàn)在免疫反應(yīng)的雙重性和作用的選擇性。一種外來化合物對機(jī)體可產(chǎn)生免疫增強(qiáng)或免疫抑制

3、兩種效應(yīng)，它取決于化學(xué)物質(zhì)劑量大小、進(jìn)入機(jī)體途徑以及檢測時間。 很多外來化合物可選擇性地?fù)p傷免疫反應(yīng)的一個方面或是某個免疫細(xì)胞的亞類。超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)的類型： 根據(jù)過敏反應(yīng)出現(xiàn)的快慢和抗體是否存在，可將變態(tài)反應(yīng)分為四型：一型是抗原進(jìn)入機(jī)體后，反應(yīng)即刻出現(xiàn)，稱為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；另一型是抗原進(jìn)入機(jī)體后12天反應(yīng)才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，此種類型反應(yīng)與致敏的淋巴細(xì)胞有關(guān)。另外還有兩個中間型。1第型：速發(fā)型或反應(yīng)素型 2第 型：細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型 3第型：免疫復(fù)合物型 4第型：遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物： 引起超敏反應(yīng)的外源化學(xué)物或混合物至少有上百種，可以來自食物、藥物，也可以從職業(yè)

4、或生活環(huán)境中接觸。見表124。外源化學(xué)物超敏反應(yīng)的表現(xiàn)： 職業(yè)接觸外源化學(xué)物引起的超敏反應(yīng)，最主要的表現(xiàn)為接觸性皮炎和過敏性哮喘。外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制： 目前關(guān)于外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)機(jī)制的研究資料較少，遠(yuǎn)不如對免疫抑制機(jī)制的認(rèn)識。外源化學(xué)物獲得抗原性后可以通過上述4種不同的反應(yīng)機(jī)制引起各種超敏反應(yīng)。第三節(jié) 免疫毒性檢測方案 美國食品與藥品管理局（FDA）及其藥品評價和研究中心（CDER）于2002年10月正式公布了新藥研究中的免疫毒理學(xué)評價規(guī)范。提出要考慮藥物對免疫系統(tǒng)五個方面的影響，除了免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫外，還有免疫原性（immunogenecity）和不良免疫刺激（ad

5、verse immunostimulation）一、免疫抑制：二、免疫原性： 三、超敏反應(yīng)（藥物過敏）：（一）型超敏反應(yīng)：（二） 型和型超敏反應(yīng)：（三）型超敏反應(yīng)：（四）假過敏或類過敏反應(yīng)：四、自身免疫： 五、不良免疫刺激： 第四節(jié) 免疫毒性試驗方法與評價免疫學(xué)方法：（一）免疫病理學(xué)檢查：（二）免疫功能評價：1、NK細(xì)胞活性測定：2、巨噬細(xì)胞功能試驗3、體液免疫功能評價：4、細(xì)胞免疫功能評價：5、宿主抵抗力試驗：轉(zhuǎn)基因動物模型： 轉(zhuǎn)基因動物在免疫毒理學(xué)中的應(yīng)用可以為外源化學(xué)物的免疫毒性的檢測和免疫毒作用機(jī)制研究提供重要的工具。如利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)可以建立對免疫毒物更為敏感的動物免疫，用于免疫毒性篩檢和試驗；通過對某個或某些目的基因的上調(diào)或下調(diào)、Knock-out或Knock-in，可以了解這些基因在免疫應(yīng)答中的作用機(jī)制，或外源化學(xué)物的免疫毒作用機(jī)制等。值得注意的是，人工轉(zhuǎn)入的基因產(chǎn)物與內(nèi)源性基因產(chǎn)物