1、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科 趙衛(wèi)峰 肝衰竭診療思維肝衰竭（早期）的臨床特征黃疸短期內(nèi)迅速加深或進(jìn)行性加深全身情況轉(zhuǎn)差、極度乏力消化道癥狀嚴(yán)重：厭食、惡心、嘔吐頻繁呃逆腹脹明顯持續(xù)低熱出血傾向白細(xì)胞增高尋找肝衰竭的病因類 型 病 因 病毒性肝炎 酒精自身免疫性肝炎藥物性肝炎中毒性肝炎 缺血性肝細(xì)胞壞死 惡性腫瘤 代謝異常 遺傳性疾病 其它 甲乙丙丁戊以及其它病毒引起的肝炎 AIH、PBC、成人still病、SLE異煙肼.氟烷.醋氨酚.抗抑郁癥藥四氯化碳.毒蕈.生魚膽肝靜脈阻塞. (BuddChiar) 綜合征急性白血病.惡性組織細(xì)胞增多癥等急性妊娠期脂肪肝.四環(huán)素脂肪肝肝豆?fàn)詈俗冃?1胰蛋白酶

2、缺乏癥等.Reye綜合征.肝衰竭分型機(jī)制分類免疫機(jī)制：非溶細(xì)胞性損傷和溶細(xì)胞性損傷 - 國(guó)外的“麻痹型”（“paralyzed”）或“頓挫型” （“stunned”）,大致相當(dāng)于國(guó)內(nèi)的水腫型病因機(jī)制：原發(fā)性與繼發(fā)性損傷 - 繼發(fā)型：嚴(yán)重膿毒癥、急性失血等全身疾病病理機(jī)制：以肝細(xì)胞壞死為主和以肝功能失代償為主 CHB發(fā)展為肝衰竭：不同模式的機(jī)制病史具有一定參考價(jià)值發(fā)作時(shí)的病理生理學(xué)變化模式更為重要主要病理生理學(xué)變化模式 - 以急性炎癥壞死為主 - 慢性失代償為主 - 抑或二者兼而有之慢性肝病導(dǎo)致病情加重的誘因肝衰竭不同階段肝衰竭不同階段病理生理機(jī)制把握肝衰竭對(duì)機(jī)體其它器官系統(tǒng)的影響梗阻性黃疸圍手

3、術(shù)期處理臨床外科雜志1996年第4卷第1期肝性腦病 心衰、心肌缺氧 腎功能損傷 免疫功能損傷 肝衰竭 感染出血在不同階段動(dòng)態(tài)判斷肝衰竭嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)病情發(fā)展趨勢(shì)臨床癥狀 乏力、消化道癥狀的輕重、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短、與黃疸的相關(guān)性黃疸 深淺及上升的速度、注意與肝內(nèi)膽汁淤積區(qū)別凝血酶原時(shí)間 PT的長(zhǎng)短、有無(wú)出血傾向肝臟體積大小動(dòng)態(tài)變化 B超、CT生化動(dòng)態(tài)變化:空腹血糖、血清白蛋白、膽堿酯酶、膽固醇并發(fā)癥 有無(wú)及多少治 療肝衰竭治療手段早期診斷、早期治療，針對(duì)不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施。一般支持治療針對(duì)病因和發(fā)病機(jī)制的治療預(yù)防和治療并發(fā)癥人工肝支持治療肝移植內(nèi)科綜合治療 目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效

4、藥物和手段。原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，針對(duì)不同病因采取相應(yīng)的綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥11。 一般支持治療 2. 針對(duì)病因和發(fā)病機(jī)制的治療3. 防治并發(fā)癥 許家璋重型肝炎診斷分型和治療研究的進(jìn)展江蘇醫(yī)藥雜志，2000, 26:927-928. 重視肝功能衰竭患者的全身監(jiān)護(hù)對(duì)有重癥傾向的病人都應(yīng)在ICU病 房?jī)?nèi)密切觀察，并采取響應(yīng)措施重視肝衰竭患者的全身監(jiān)護(hù)(ICU)安置導(dǎo)尿管實(shí)時(shí)心電監(jiān)護(hù) 保持足夠和通暢的動(dòng)靜脈通路便于監(jiān)測(cè) 血壓和采集標(biāo)本2級(jí)以上腦病患者鼻飼管營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)儀的放置支持療法是治療肝衰竭的基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)支持-滿足基本需要高糖、低脂、適量蛋白飲食，進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的液體

5、和維生素非蛋白熱卡 3540 cal/kg.d，主要給予“高張葡萄糖-胰島素-門冬氨酸鉀鎂”極化液，較長(zhǎng)時(shí)間靜脈營(yíng)養(yǎng)支持需給予中長(zhǎng)鏈脂肪乳 蛋白熱卡 1.52.0 cal/kg.d，應(yīng)選用富含支鏈氨基酸的優(yōu)質(zhì)蛋白。一般給予白蛋白、支鏈氨基酸（BCAA）或高含BCAA的多種氨基酸 注意微量元素和維生素的補(bǔ)充21營(yíng)養(yǎng)代謝障礙個(gè)體化治療營(yíng)養(yǎng)代謝評(píng)估營(yíng)養(yǎng)干預(yù)再評(píng)估調(diào)整干預(yù)方案內(nèi)環(huán)境平衡是治療肝衰竭的前提適當(dāng)補(bǔ)充蛋白或新鮮血漿，以糾正低蛋白血癥，并補(bǔ)充凝血因子（） 。強(qiáng)調(diào)三大代謝，預(yù)防和控制厭氧代謝注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意低鈉、低鉀、低氯血癥以及堿中毒（） 。 稀釋性低鈉血癥：10%N

6、aCl60ml/微泵6-8h 嚴(yán)重低鉀血癥：微泵補(bǔ)鉀糾正低氧血癥/組織低氧1、針對(duì)病因或特異性治療 對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的肝衰竭患者，在知情同意的基礎(chǔ)上可盡早酌情使用核苷類似物如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等12（），但應(yīng)注意后續(xù)治療中病毒變異和停藥后病情加重的可能。 對(duì)于藥物性肝衰竭，應(yīng)首先停用可能導(dǎo)致肝損害的藥物；對(duì)乙酰氨基酚中毒所致者，給予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療，最好在肝衰竭出現(xiàn)前即用口服活性炭加NAC靜脈滴注（）。毒蕈中毒根據(jù)歐美的臨床經(jīng)驗(yàn)可應(yīng)用水飛薊素或青霉素G 1（）。12拉米夫定臨床應(yīng)用專家組.2004年拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識(shí).中華肝臟病雜志,2004,12:425-

7、428.1Polson J, Lee WM; American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology, 2005, 41: 1179-1197.病毒性肝炎單純皰疹病毒或巨細(xì)胞病毒對(duì)阿昔洛韋、更昔洛韋有效甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒目前多不推薦抗病毒治療乙型肝炎病毒抗病毒治療1524例重型乙型肝炎抗病毒治療研究隊(duì)列存活超過(guò)4周者HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率早期中期早期中期肝衰竭好轉(zhuǎn)率核苷類藥物能降低早、中期HB

8、V所致ACLF患者的病死率自身免疫性肝炎給予潑尼松4060mg/d治療可取得顯著療效免疫調(diào)節(jié)劑熊去氧膽酸片活血化淤制劑妊娠期急性脂肪肝/HELLP綜合征應(yīng)早期識(shí)別，一經(jīng)確診即終止妊娠積極處理?yè)尵瘸晒β矢咧匦透窝字委煹年P(guān)鍵肝壞死肝再生免疫病理?yè)p害內(nèi)毒素血癥肝損傷誘因并發(fā)癥微循環(huán)障礙腎上腺糖皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議對(duì)于急性肝衰竭早期，若病情發(fā)展迅速且無(wú)嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用13，14（）。目的:抑制強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，制止其向中晚期轉(zhuǎn)化中晚期病例（特別是亞急性型和慢性型），當(dāng)屬禁忌非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒（嚴(yán)重酒精性肝炎）等是其適應(yīng)證。

9、13李夢(mèng)東，聶青和糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎的臨床及實(shí)驗(yàn)研究實(shí)用肝臟病雜志，2005,8:1-6.14陳從新，郭順明，劉波，等糖皮質(zhì)激素阻斷慢性乙型肝炎肝衰竭發(fā)生的臨床對(duì)照觀察中華肝臟病雜志，2003,11:37-40.2、免疫調(diào)節(jié)治療圖 兩個(gè)ALF組的院內(nèi)存活率的比較使用皮質(zhì)激素未使用皮質(zhì)激素Fernandez J, et al. Hepatology, 2006(44): 1288-1295圖2 早期用激素對(duì)病情與預(yù)后的影響*P=0.000激素治療肝衰竭的具體方法：適應(yīng)證：僅限于過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)所致廣泛肝壞死炎癥, 自身免疫性肝病 嚴(yán)重酒精性肝炎時(shí)間：肝衰竭的重癥傾向、早期 （起病12周，黃疸上升

10、期）劑量: 急性肝衰竭，劑量應(yīng)大 亞急性肝衰竭 慢加急（無(wú)腹水） 劑量中等 慢性或慢加急（有腹水） 盡量少用 療程：使用快速?gòu)?qiáng)效核苷類有助于縮短激素療程 激素影響抗病毒的療效和速度，可能導(dǎo)致HBV病毒動(dòng)力學(xué)變化? 免疫病理?yè)p害？ 根據(jù)病毒載量使用核苷類藥物 （三）控制肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）：能改變其細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成，抑制TNF活性。能使肝攝取氨基酸的量增加，為修復(fù)肝細(xì)胞提供能源和原料，保護(hù)肝細(xì)胞治療組病死率為36.2%，對(duì)照組為61.7% （瑞金醫(yī)院等51家單位在綜合治療的基礎(chǔ)上加用HGF治療肝衰竭1687例（對(duì)照組

11、為1196例）（四）抗內(nèi)毒素治療間歇應(yīng)用廣譜抗菌素，抑制腸道菌內(nèi)毒素釋放口服乳果糖或拉克替醇，促進(jìn)腸道內(nèi)毒素排泄用生大黃1020克泡飲，達(dá)到緩瀉排毒作用人血白蛋白結(jié)合內(nèi)毒素血液凈化清除內(nèi)毒素血癥 病人表現(xiàn)為腸脹氣、嘔逆、低熱等癥狀（五）抗細(xì)胞因子治療特異性的TNF的抑制劑 英夫利昔infliximab ：人TNF的單克隆抗體 依那西普etanercept：人TNF受體的細(xì)胞外配體結(jié)合蛋白藕合人類免疫 球蛋白G 1的Fc 段的融合蛋白 臨床不良反應(yīng)大，臨床實(shí)驗(yàn)重型肝炎治療的關(guān)鍵肝壞死肝再生免疫病理?yè)p害內(nèi)毒素血癥肝損傷誘因并發(fā)癥微循環(huán)障礙（六）、微循環(huán)障礙治療多巴胺立及丁丹參凱時(shí)-前列腺素E1（P

12、GE1）： 作為一種改善肝臟血流的藥物，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防止實(shí)驗(yàn)性肝損傷，對(duì)肝細(xì)胞膜具有“穩(wěn)定”和“加固”作用。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道在綜合治療的基礎(chǔ)上，（10-20ug加入10%葡萄糖液中緩慢靜滴，每日一次，10-15天為一療程），可以降低病死率。并發(fā)癥的防治肝性腦病發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識(shí)基本認(rèn)識(shí)：腸源性氮質(zhì)所致腦功能障礙氨中毒：仍處HE發(fā)病機(jī)制中心地位神經(jīng)毒性脂肪酸、硫醇、酚、錳等研究不多GABA起協(xié)同作用內(nèi)源性鴉片物質(zhì)及星形膠質(zhì)細(xì)胞作用受到重視興奮性遞質(zhì)：谷氨酸-門冬氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素抑制性遞質(zhì)：GABA、內(nèi)源性BZ、地西泮結(jié)合抑制劑（DBI）、5-HT、某些阿片類 血氨過(guò)

13、多和低鈉血癥在腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用及與肝性腦病發(fā)病的可能關(guān)系 血氨升高低鈉血癥谷氨酰胺升高細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高水從細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞外滲透壓降低水從細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞腫脹細(xì)胞內(nèi)滲透壓降低星型膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致血氨升高的因素進(jìn)行性低鈉血癥肝性腦病Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. 圖 不同基線血鈉濃度肝硬化腹水患者發(fā)生肝性腦病的幾率 肝性腦病發(fā)生幾率血鈉135mmol/l血鈉135mmol/l日Gins P, et al. Hepatology, 2008, 48:1002-1010. 臨床使用治療低鈉血癥的

14、vaptans 名稱化合物受體用法在肝硬化患者中的專門研究目前的臨床進(jìn)展?fàn)顟B(tài)考尼伐坦YM-087V1a/V2靜注無(wú)美國(guó)批準(zhǔn)在住院患者中用于治療低鈉血癥利希普坦VPA-985V2口服是32,37,382期臨床驗(yàn)證satavaptanSR-121463V2口服是33,34,39,403期臨床驗(yàn)證tolvaptanOPC-41061V2口服無(wú)*3期臨床驗(yàn)證mozavaptanOPC-31260V2口服是41日本批準(zhǔn)用于治療抗利尿激素分泌紊亂綜合征M-0002RWJ-351647V2口服是422期臨床驗(yàn)證*：已有在肝硬化患者中的亞分析報(bào)道 Gins P, et al. Hepatology, 2008

15、, 48:1002-1010. 顱內(nèi)壓的監(jiān)測(cè)前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照低溫療法治療ALF患者的入組標(biāo)準(zhǔn)伴有3或4級(jí)的ALF患者植入顱內(nèi)壓檢測(cè)裝置（動(dòng)脈血血氨濃度150mol/L，且持續(xù)超過(guò)12小時(shí)或者臨床觀察到肝性腦?。┠挲g在18歲以上獲得書面同意Larsen. 46th Annual Meeting EASL，2011 常溫組與低溫組的高顱內(nèi)壓Larsen. 46th Annual Meeting EASL，2011 常溫組與低溫組的存活率分析Larsen. 46th Annual Meeting EASL，2011 對(duì)ALF患者因腦水腫所致肝性腦病療效較好對(duì)慢性失代償性肝衰竭患者因代謝異常引發(fā)

16、的肝性腦病療效較差對(duì)ACLF患者肝性腦病的療效則要視腦水腫在發(fā)病中的作用而定在開(kāi)展肝性腦病低溫療法相關(guān)研究時(shí)，應(yīng)對(duì)入組患者進(jìn)行認(rèn)真嚴(yán)格的篩選，以取得可比較的結(jié)果低溫療法在肝衰竭中的應(yīng)用：評(píng)述表 腦水腫的治療滲透性治療- 甘露醇團(tuán)注（一次大劑量）- 高滲鹽水控制腦血流量- ICP突然增高時(shí)行過(guò)度通氣- 腎替代療法以去除水分對(duì)難治性ICP增高 用消炎痛 用輕度低溫療法Blei AT. J Hepatol, 2007,46:563-568門冬氨酸-鳥(niǎo)氨酸（OA）鳥(niǎo)氨酸可為尿素循環(huán)提供底物，故應(yīng)注意補(bǔ)充能量門冬氨酸可通過(guò)轉(zhuǎn)氨，生成谷氨酸鹽，改善負(fù)氮平衡；參與TAC循環(huán)促進(jìn)能量代謝OA既可口服又可靜滴主

17、要用于急、慢性HE（高血氨者，主要為輕中度），療效滿意國(guó)產(chǎn)制劑為瑞甘，療效滿意Blei AT, Cordoba J. Hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol, 2001, 96(7):1968-1976支鏈氨基酸（BCAAs）制劑的應(yīng)用ALF模型中支鏈-酮酸（BCKA）和BCAA的血漿水平明顯增高，而支鏈-酮酸脫氫酶（BCKDH）活性明顯降低CLF模型與之正好相反，且BCKDH活性增高伴有BCKDH激酶的降低，提示BCKDH增高與BCKDH滅活相關(guān)說(shuō)明：BCAA代謝在ALF是降低的，而在CLF則是增高的提示：前者不宜補(bǔ)充BCAA制劑，后者則可補(bǔ)充B

18、CAA制劑Yasemen Eroglu, MD*,WilliamJ. Byrne Hepatic encephalopathy, 2009 重癥肝病患者發(fā)生一種嚴(yán)重并發(fā)癥。功能性腎功能受損 腎小球?yàn)V過(guò)率降低顯著心血管功能異常 內(nèi)源血管活性系統(tǒng)過(guò)度活躍少尿 無(wú)尿 氮質(zhì)血癥 低血鈉 低尿鈉 等肝腎綜合征（Hepatorenal Syndrome，HRS）大劑量襻利尿劑沖擊：可用呋塞米持續(xù)泵入。小劑量多巴胺靜脈滴注（2.5ug/kg/min），有擴(kuò)張腎血管、改善腎血流量作用限制液體入量：控制在尿量+500700ml/24h其他藥物:腎灌注壓不足者，可應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容加特利加壓素。 人工肝支持治療肝腎綜

19、合征并發(fā)癥的防治：感染是肝衰竭嚴(yán)重的并發(fā)癥是導(dǎo)致治療失敗的主要原因經(jīng)驗(yàn)性的抗生素治療：藥物首選覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性的廣譜抗生素（如代頭孢菌素）靜脈導(dǎo)管相關(guān)性膿毒癥和/或MRSA感染推薦使用萬(wàn)古霉素應(yīng)用抗生素后未取得快速顯效者應(yīng)加用抗真菌藥物不推薦使用氨基糖苷類抗生素（腎毒性）ALFSG. Crit Care Med 2007, 35(11):2498-2508.并發(fā)癥的防治：出血1.門脈高壓性出血降低門脈壓力：首選生長(zhǎng)抑素類藥物，也可使用垂體加壓素（或與硝酸酯類藥物聯(lián)合應(yīng)用）（/）。三腔管壓迫止血，或行內(nèi)窺鏡下硬化劑注射或套扎治療。急診外科手術(shù)：內(nèi)科保守治療無(wú)效時(shí)使用（）。2.DIC補(bǔ)充凝血因子：給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等，血小板顯著減少者可輸血小板（）。肝素：可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素。抗纖溶藥物：對(duì)有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物（）。 由于各種人工肝的原理不同，因此應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇不同方法單獨(dú)或聯(lián)合使用（） ：伴有腦水腫或腎衰竭時(shí)：PE聯(lián)合CBP、HF或PDF；伴有高膽紅素血癥時(shí)：PBA或PE；伴有水電解質(zhì)紊亂時(shí)：HD或AD。 生物型及組合生物型人工肝不僅具有解毒功能，而且還具備部分合成和代謝功能16，是