1、凍干水痘減毒活疫苗1.提 綱一、水痘的流行及其危害二、“上生”水痘疫苗三、水痘疫苗的實(shí)際應(yīng)用四、水痘免疫策略2.背景水痘不是法定報(bào)告?zhèn)魅静≈饕獊碜员┌l(fā)暴發(fā)流行系統(tǒng)報(bào)告的發(fā)病率2005年報(bào)告發(fā)病率 3.20/10萬 2006年報(bào)告發(fā)病率 12.04/10萬2007年報(bào)告發(fā)病率 20.60/10萬2008年報(bào)告發(fā)病率 23.84/10萬2009年報(bào)告發(fā)病率 24.13/10萬2010年報(bào)告發(fā)病率 24.26/10萬2011年報(bào)告發(fā)病率 30.13/10萬2012年報(bào)告發(fā)病率 25.14/10萬國家對(duì)二類疫苗沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)意見缺少現(xiàn)場觀察的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)3.全國傳染病監(jiān)測系統(tǒng)報(bào)告病例統(tǒng)計(jì)國內(nèi)水痘流行情況不

2、同監(jiān)測系統(tǒng)病例報(bào)告時(shí)間分布資料來源：傳染病疫情監(jiān)測系統(tǒng)及突發(fā)事件信息管理系統(tǒng)國內(nèi)水痘流行情況一、水痘的流行及其危害水痘病原體 66.病毒特點(diǎn)：人是VZV的唯一宿主，迄今感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均不成功。體外分離培養(yǎng)水痘帶狀皰疹病毒以人的二倍體成纖維細(xì)胞（原代人胚肺成纖維細(xì)胞、WI-38、MRC-5細(xì)胞）為佳。7.一、水痘的流行及其危害水痘的傳播 8病毒通過上呼吸道或結(jié)膜感染兩個(gè)途徑感染 通過人和人接觸吸入急性水痘或帶狀皰疹病人皮膚水痘液體形成的氣溶膠感染者的呼吸道分泌物氣溶膠傳染胎盤傳播（先天性水痘）平均潛伏期1416天感染期一般從出診前的12天到皮疹全部結(jié)痂，一般47天 高度接觸傳播 70%-90%繼發(fā)

3、罹病率8.VZV的致病性：VZV首次感染引起水痘(Varicella)。病毒經(jīng)上呼吸道粘膜或者結(jié)膜侵入人體，在呼吸道黏膜中增殖， 水痘的潛伏期為1415天。水痘病人是唯一的傳染源，主要通過呼吸道飛沫和直接傳播，本病傳染性極強(qiáng)人群普遍易感，易感兒童接觸后90%發(fā)病。VZV原發(fā)感染后可在人體的三叉神經(jīng)、胸、腰、背神經(jīng)節(jié)中建立潛伏感染，帶狀皰疹（Herpes Zoster）由潛伏在神經(jīng)節(jié)內(nèi)的病毒激活所致，潛伏的維持與宿主中的VZV特異性免疫水平密切相關(guān)。一、水痘的流行及其危害水痘病毒致病性 9.一、水痘的流行及其危害水痘病毒致病性 10主要癥狀 -奇癢皮疹（1500例嚴(yán)重病例統(tǒng)計(jì)：經(jīng)2-4批次出疹后

4、，皮疹損傷處高達(dá)500多處） -發(fā)熱 -全身不適帶狀皰疹VZV可以在感覺神經(jīng)中樞存在并處于休眠狀態(tài)，在以后可能會(huì)被激活，在單側(cè)或雙側(cè)的神經(jīng)根分布。 成人水痘癥狀較兒童更為嚴(yán)重10.一、水痘的流行及其危害-兩種疾病表現(xiàn)形式1111.重癥水痘免疫水平下降時(shí)復(fù)發(fā)-帶狀皰疹12.膿痂疹：1歲4個(gè)月男嬰水痘并發(fā)癥： 有肺炎、腦炎、急性小腦共濟(jì)失調(diào)。孕婦感染水痘病毒，2-3月出現(xiàn)流產(chǎn)，4月可引起胎兒畸形、腦發(fā)育不全、皮膚感染等。13一、水痘的流行及其危害-水痘并發(fā)癥13.水痘并發(fā)腦炎死亡病例（4歲,男）1414.住院并發(fā)癥：1980-1996年上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)院主要水痘患兒140例，并發(fā)癥99例

5、，發(fā)生率70.71數(shù)據(jù)來源：水痘的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)，上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志水痘并非一種良性疾病水痘常被認(rèn)為是一種良性疾病無并發(fā)癥的病例引起一定程度的不適和不便可能發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥有時(shí)引起死亡15一、水痘的流行及其危害-水痘并發(fā)癥15.膿痂疹：1歲4個(gè)月男嬰水痘并發(fā)癥： 有肺炎、腦炎、急性小腦共濟(jì)失調(diào)。孕婦感染水痘病毒，2-3月出現(xiàn)流產(chǎn)，4月可引起胎兒畸形、腦發(fā)育不全、皮膚感染等。16一、水痘的流行及其危害-水痘并發(fā)癥16.水痘并發(fā)腦炎死亡病例（4歲,男）1717.帶狀皰疹也可伴發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括持續(xù)性神經(jīng)痛、麻痹、肺炎等。目前使用的抗病毒藥物只能對(duì)該水痘或帶狀皰疹及其并發(fā)癥產(chǎn)生部分療效，預(yù)防和控

6、制水痘唯一有效途徑接種水痘疫苗。 優(yōu)質(zhì)疫苗-“上生”水痘減毒活疫苗 生產(chǎn)廠家：上海生物制品研究所有限責(zé)任公司18一、水痘的流行及其危害-水痘并發(fā)癥18.水痘疫苗的發(fā)展歷程 1972日本BIKEN 通過分離、傳代獲得到Oka水痘毒株，主要用于正在接受免疫抑制治療的患白血病的水痘高危兒童； 1984歐洲數(shù)國批準(zhǔn)Oka株 疫苗用于高危兒童；日本批準(zhǔn)應(yīng)用擴(kuò)大到正兒童， 水痘疫苗應(yīng)用的突破性進(jìn)展；韓國批準(zhǔn)應(yīng)用擴(kuò)大到正常兒童；美國批準(zhǔn)用于12月齡以上的健康兒童得到廣泛 認(rèn)可；19861988199520002002國產(chǎn)水痘疫苗問世；英國批準(zhǔn)水痘疫苗投放市場；加拿大批準(zhǔn)水痘疫苗使用；199819. BIKE

7、N及水痘疫苗BIKEN（日本大阪大學(xué)微生物病研究所）, 是世界著名的經(jīng)典疫苗研制和開發(fā)機(jī)構(gòu)；1972年高橋理明博士通過傳代減毒在MRC-5人二倍體細(xì)胞上建立了Oka水痘病毒減毒株；1974年BIKEN在Oka株的基礎(chǔ)上研制成功了水痘減毒活疫苗；同年取得了國際專利，其工藝被定為WHO水痘疫苗生產(chǎn)準(zhǔn)則 ；80年代初開始BIKEN將水痘減毒活疫苗專利向外轉(zhuǎn)讓；20二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)20.獲得BIKEN授權(quán)的原制水痘疫苗生產(chǎn)商 世界范圍的四大生產(chǎn)商國外三家國內(nèi)上海生物制品研究所（96年） 中國市場供應(yīng)商上海生物制品研究所國內(nèi)唯一獲得Biken授權(quán)的生產(chǎn)單位21二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)21.上生水痘減

8、毒活疫苗是全面引進(jìn)世界著名疫苗研究和開發(fā)機(jī)構(gòu)日本大阪大學(xué)微生物病研究所 (Biken)新的工藝技術(shù)和關(guān)鍵疫苗基質(zhì)Oka株而制成；一流的疫苗基質(zhì)采用WHO認(rèn)可的唯一用于水痘疫苗生產(chǎn)的毒株Oka株。上生水痘減毒活疫苗使用的工作細(xì)胞株為MRC-5人二倍體細(xì)胞引進(jìn)于ATCC；經(jīng)多年臨床使用驗(yàn)證，證明安全有效，健康兒童接種后，免疫效果與國外同類產(chǎn)品一致。穩(wěn)定性更好。疫苗保護(hù)劑不含明膠、不含人白22二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)22.BIKEN提供的Oka水痘病毒第28代減毒株。（國內(nèi)唯一從日本BIKEN得到早代次毒株）Oka株水痘病毒傳代史臨床水痘患者的痘皰液接種人胚肺細(xì)胞(HEL)（1代）HEL細(xì)胞 傳10代

9、豚鼠胚細(xì)胞傳12代WI-38人二倍體細(xì)胞傳3代MRC-5人二倍體細(xì)胞傳2代（28代）（BIKEN提供的原代種子批M2001）MRC-5人二倍體細(xì)胞傳1代（代）（上海所制備的主代種子批M3001）MRC-5人二倍體細(xì)胞傳1代（3代）（上海所制備的工作種子批M4001）23二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)23.工作代毒種猴體神經(jīng)毒力試驗(yàn)報(bào)告24二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)24.MRC-5人二倍體細(xì)胞系（安全、穩(wěn)定、敏感）接種MRC-5細(xì)胞接種Hela細(xì)胞25二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)25.人二倍體細(xì)胞的染色體核型分析MRC-5人二倍體細(xì)胞系（安全、穩(wěn)定、敏感）26二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)26.細(xì)胞培養(yǎng)病毒接種病毒培養(yǎng)培

10、養(yǎng)病毒收獲離心純化收獲、純化 稀釋分裝凍干半成品 包 裝成品 1996年4月 SIBP與BIKEN簽訂同意在中國上海由SIBP生產(chǎn)水痘減毒活疫苗的合同書及保密協(xié)議。疫苗原創(chuàng)BIKEN提供生產(chǎn)技術(shù)和人員培訓(xùn)。27二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)27.2828.各企業(yè)生產(chǎn)用毒種概況企業(yè)名稱毒種名稱來源三級(jí)種子庫原始種子庫主種子庫工作種子庫上海生物所OKA株日本BIKENP28P30P32長春祈健OKA株韓國普蘭制藥P37P42P47長春百克OKA株ATCCP35P40P45長春長生OKA株ATCCP37P42P4629.病毒原液：病毒原液檢定項(xiàng)目檢測標(biāo)準(zhǔn)鑒別試驗(yàn)中和后的病毒滴度下降應(yīng)不低于2.0Lg無菌檢查

11、無菌生長病毒滴定不低于4.3LgPFU /ml 疫苗制備-生產(chǎn)工藝主要質(zhì)控點(diǎn)30.病毒半成品：病毒半成品檢定項(xiàng)目檢測標(biāo)準(zhǔn)無菌檢查無菌生長病毒滴定不低于4.0LgPFU /ml 疫苗制備-生產(chǎn)工藝主要質(zhì)控點(diǎn)31.水痘成品：成品檢定項(xiàng)目檢測標(biāo)準(zhǔn)鑒別試驗(yàn)中和后的病毒滴度下降應(yīng)不低于2.0Lg物理檢查凍干疫苗應(yīng)呈乳白色疏松體，加入滅菌注射用水應(yīng)迅速溶解，溶解后呈淡黃色，無異物 水分應(yīng)不高于3.0%無菌檢查無菌生長病毒滴定及熱穩(wěn)定性試驗(yàn) 疫苗滴度于37放置7天前后，均不得低于3.3 LgPFU/0.5ml，37放置7天后滴度下降應(yīng)不高于1.0Lg 異常毒性檢查在觀察期內(nèi)，動(dòng)物應(yīng)全部健存，無異常反應(yīng)，到期

12、每只動(dòng)物體重應(yīng)增加牛血清蛋白殘留量 應(yīng)不高于50ng/ml 疫苗制備-生產(chǎn)工藝主要質(zhì)控點(diǎn)32.水痘減毒活疫苗生產(chǎn)車間屬于上海生物制品研究所生物技術(shù)制品中心。生物技術(shù)制品中心是世行貸款疫苗項(xiàng)目，由荷蘭DHV工程公司總設(shè)計(jì)。符合歐共體GMP標(biāo)準(zhǔn)。1992年7月8日開工。1996年聯(lián)動(dòng)運(yùn)行調(diào)試。1999年3月竣工。1999年9月通過國家SFDA的GMP認(rèn)證。設(shè)施國內(nèi)最先進(jìn)。 33二、上生水痘疫苗-特點(diǎn)33.安全性：臨床研究（一）臨床反應(yīng)性：試驗(yàn)疫苗和對(duì)照疫苗接種后發(fā)熱反應(yīng)率分別為3.64%和1.69%；皮疹發(fā)生率分別為0.52%和3.38%；經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異。對(duì)照疫苗接種后僅1例局部反應(yīng)。對(duì)

13、免疫損害病人接種水痘疫苗，接種后中強(qiáng)發(fā)熱反應(yīng)率分別為13.23%和1.15%。表明上海所研制的水痘疫苗具有很好的臨床安全性。34二、上生水痘疫苗安全性34.有效性：臨床研究（一）試驗(yàn)疫苗和對(duì)照疫苗接種后的抗體總陽轉(zhuǎn)率分別為89.5%和89.8%，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異。臨床研究(二）試驗(yàn)疫苗和安慰組接種后的抗體總陽轉(zhuǎn)率分別為93.36和0%，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異。表明上海所研制的水痘疫苗具有很好的免疫原性。35二、上生水痘疫苗有效性持久性：對(duì)本市兒童水痘疫苗免后l一7年的發(fā)病情況進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果表明，自1999年本市推廣接種水痘減毒活疫苗以來，接種人群的水痘發(fā)病率保持在l左右，接種后無

14、論時(shí)間長短，接種組的水痘發(fā)病率均明顯低于未接種組，其接種保護(hù)率總體保持在80左右，最高達(dá)90 ，與國外病例對(duì)照研究結(jié)果中85的保護(hù)率相一致，證明接種水痘疫苗后能有效保護(hù)接種者且至少能保持57年。 36二、上生水痘疫苗持久性36.二、上生水痘疫苗質(zhì)量控制37.水痘疫苗預(yù)防水痘的同時(shí)也預(yù)防帶狀皰疹 -就像注射乙肝疫苗，利用乙肝病毒的抗原，也減少了肝癌的發(fā)生。 -在美國研究水痘疫苗，早期是為了給醫(yī)院中的白血病患兒用的，所以觀察了白血病患兒是否復(fù)發(fā)帶狀皰疹。 在美國觀察67例白血病患兒，其中19例自然感染水痘病毒后，19個(gè)患兒都復(fù)發(fā)了帶狀皰疹；48個(gè)白血病患兒接種水痘疫苗并沒有復(fù)發(fā)帶狀皰疹三、水痘疫苗

15、的實(shí)際應(yīng)用- 一苗防“兩病”接種疫苗組對(duì)照組人數(shù)13人13人發(fā)病人數(shù)及癥狀4人，水皰在20-50個(gè)的輕型水痘12人，為水皰在60-600個(gè)的典型水痘說明5日內(nèi)的應(yīng)急接種有很明顯的預(yù)防作用三、水痘疫苗的實(shí)際應(yīng)用應(yīng)急接種 在水痘爆發(fā)時(shí)，對(duì)所選水痘患兒的13個(gè)同胞兄弟姐妹在5日內(nèi)接種水痘疫苗，并且對(duì)另外13個(gè)水痘患兒的同胞兄弟姐妹接種安慰劑，作為對(duì)照組，以作比較： 應(yīng)急接種所起的保護(hù)作用是否由于產(chǎn)生的抗體所起的作用呢？共做三組對(duì)照實(shí)驗(yàn)：1、自然感染皮膚試驗(yàn)發(fā)疹前：陰性發(fā)疹后：陽性2、疫苗接種后抗體實(shí)驗(yàn)疫苗接種后4天：陰性疫苗接種后10-13天：抗體開始產(chǎn)生；接種六周左右抗體水平達(dá)到高峰3、淋巴細(xì)胞增

16、殖實(shí)驗(yàn)疫苗接種后1周即為陽性，早于抗體的產(chǎn)生1-2周 人感染水痘疫苗后的潛伏期為12-21天，產(chǎn)生細(xì)胞免疫的時(shí)間比水痘病毒在人體內(nèi)的潛伏期要短，因此，水痘疫苗用于應(yīng)急接種的免疫學(xué)基礎(chǔ)是細(xì)胞免疫。三、水痘疫苗的實(shí)際應(yīng)用應(yīng)急接種北京市水痘疫情控制應(yīng)急接種措施具有重要參考意義41.有水痘疫情時(shí)，可開展應(yīng)急接種活動(dòng)42.三、水痘疫苗的實(shí)際應(yīng)用接種注意事項(xiàng)消毒劑擦拭瓶口和接種部位一定要注意微量消毒劑可導(dǎo)致疫苗活毒成分失活43.四、水痘免疫策略美國常規(guī)接種程序44.美國ACIP推薦的水痘常規(guī)接種程序12月齡到12歲人群學(xué)齡前兒童所有健康兒童在1215月齡時(shí)都要常規(guī)接種第1劑含水痘成分的疫苗。學(xué)齡兒童建議所

17、有4-6歲的兒童常規(guī)使用第2劑水痘疫苗，當(dāng)接種第2劑時(shí)與第1劑的間隔時(shí)間3個(gè)月，則建議提前接種第2劑。鑒于VZV在學(xué)校傳播的危險(xiǎn)性，所有入學(xué)兒童均應(yīng)完成2劑次水痘疫苗接種，或者能夠證明有針對(duì)水痘病毒的免疫力。疫苗接種可以在常規(guī)的健康探訪或入學(xué)時(shí)進(jìn)行。四、水痘免疫策略美國常規(guī)接種程序45.北京市水痘疫苗使用技術(shù)指南（試行）關(guān)于水痘疫苗應(yīng)用建議2、接種對(duì)象：推薦對(duì)象：1-12歲兒童建議對(duì)象：高危人群，如醫(yī)務(wù)人員、家庭內(nèi)與水痘病例密切接觸的易感者3、免疫程序（1）1-12歲兒童常規(guī)免疫接種第1劑：滿18月齡，接種第1劑第2劑：滿4歲，接種第2劑注：已接種過1劑，年齡為4-12歲者，應(yīng)接種第2劑，與前劑至少間隔3個(gè)月。研究證明：首次接種水痘疫苗間隔3個(gè)月與間隔3-5年后接種第二劑均可獲顯著提高的抗體水平！四、水痘免疫策略國內(nèi)兩針接種程序46.福建省-水痘兩劑免疫程序四、水痘