1、內(nèi) 容 提 要生長激素缺乏癥（GHD）的定義GHD的病因GHD的治療目標GHD的臨床表現(xiàn)GHD的實驗室檢測GHD的治療GHD生長激素治療的安全性 由于垂體前葉合成和分泌生長激素（GH）部分或完全缺乏，或由于GH結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長發(fā)育障礙性疾病。 顏純,王慕逖。小兒內(nèi)分泌學GHD定義 1.GH分泌障礙：大腦皮質(zhì)、下丘腦、垂體性GH缺乏癥。 2.GH分泌后疾?。捍嬖贕H抗體；GHBP增多、GHR等缺陷。 3.IGF-I合成缺陷：IGF-I產(chǎn)生部位缺陷; IGF-BP3抗體;IGF-BP3的變化。 4.IGF-I不敏感：受體問題，存在抗體。GHD病因 根據(jù)病因出現(xiàn)部位GHD之臨床表現(xiàn)重度

2、GH缺乏癥一般3歲前癥狀已經(jīng)比較明顯。明顯矮小，身高小于-2.5 SD，或低于雙親身高中值-1.5 SD生長速率減慢，隨年齡增長越來越嚴重 2歲 每年生長速率7 cm 4歲-青春期 每年生長速率5 cm 青春期 每年生長速率6 cm常見多種垂體激素缺乏（TSH、ACTH、FSH和LH）皮下脂肪增多，隨年齡增長日益明顯輕度面部發(fā)育不良骨成熟延遲，骨齡較生活年齡落后2歲以上GH藥物激發(fā)試驗，GH峰值常5 g/L重度GHD臨床表現(xiàn)GHD之臨床表現(xiàn)輕度GH缺乏癥常于學齡期始出現(xiàn)明顯臨床癥狀身材矮小，身高低于正常均值-2 SD生長速率減慢，需仔細觀察一年才發(fā)現(xiàn)多數(shù)為單一GH缺乏皮下脂肪堆積正常或增多青春

3、發(fā)育延遲輕度GHD臨床表現(xiàn)任1次GH峰值大于10ng/ml即排除GHD; 2歲至少空腹8h, 2歲至少空腹6h 。試驗全過程禁食;GH激發(fā)試驗藥物：聯(lián)合用藥(胰島素+可樂定) 胰島素、可樂定、精氨酸、左旋多巴等;GH激發(fā)試驗給藥:口服和靜脈途徑 ;GH激發(fā)試驗采血: 給藥前采血一次測定基礎(chǔ)GH; 給藥后30, 60, 90, 120min分別采血測GH水平; 來源:杜敏聯(lián) GH激發(fā)試驗實驗室檢查(2) GH激發(fā)試驗結(jié)果判斷： 任一次GH峰值 10ng/ml為正常; GH峰值 5ng/ml為完全缺乏; 5ng/ml GH峰值 10ng/ml為部分缺乏;GH激發(fā)試驗結(jié)果舉例: 0min(1ml):

4、 0.206; 1.948ng/ml 30min(1ml): 0.597; 0.416ng/ml 60min(1ml): 3.381; 2.905ng/ml 90min(1ml): 4.212; 8.956ng/ml 120min(1ml):3.357; 5.472ng/mlGH激發(fā)試驗是目前診斷GHD的主要手段;常規(guī)檢查:血尿常規(guī),肝腎功能，血鈣，堿性磷酸酶其他內(nèi)分泌檢查： 甲功(T4/ T3 、TSH),ACTH,空腹血糖等。 影像學檢查：骨齡、頭顱MRI/CT等。 (注)下丘腦-垂體軸病變MRI最有價值其它檢查：B超、染色體檢查。 正常小孩24小時GH分泌圖GH部分缺乏小孩24小時GH分

5、泌圖GH完全缺乏小孩24小時GH分泌圖GHD診斷標準身高低于同齡、同性別健康兒童的-2SD或低于第3百分位年生長速率低于5cm呈勻稱性矮小，無青春發(fā)育體征除外慢性肝腎疾病、甲低、糖尿病骨齡落后2歲或以上生長素激發(fā)試驗GH10ng/ml 1.GH GH 5ng/ml 生長素部分缺乏 來源:顏純 王慕逖主編兒童期身高達到正常兒童身高標準，最終獲得正常的成人身高。GH RESEARCH SOCIETY, Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH) Deficiency in Childhood

6、 and Adolescence , Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2000GHD治療目標藥物：采用r-hGH進行替代治療，每晚睡前30分鐘皮下注射.劑量：個體化調(diào)整，呈劑量依賴性 GHD 常用劑量： 0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d) 青春發(fā)育期GHD劑量應(yīng)為0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d)療程 推薦治療至達到終身高 療程視需要而定，通常不宜短于12年中華醫(yī)學會兒科學會內(nèi)分泌遺傳代謝學組，矮身材兒童診治指南。中華兒科雜志， 2008，

7、46（6）GHD的治療Mauras N, et al. 2000 High dose recombinant human growth hormone(GH)treatment of GH-deficient patients in puberty increases near-final height:a randomized,multicenter trial.J Clin Endocrinol Metab.85(10):3653-59.1.6cm/yP=0.0011.7cm/yP=0.038生長速率(cm/y) 兩組生長速率的差異在24-36月表現(xiàn)為更顯著高劑量GH治療可顯著提高青春期G

8、HD患者的生長速率Mauras N, et al. 2000 High dose recombinant human growth hormone(GH)treatment of GH-deficient patients in puberty increases near-final height:a randomized,multicenter trial.J Clin Endocrinol Metab.85(10):3653-59.P=0.024P0.001P=0.002P0.001治療滿4年患者數(shù)據(jù)分析，兩組間近似成年身高差異在該時間點為5.7cm身高凈增長值隨治療時間的延長而增加:高

9、劑量組更明顯高劑量GH可顯著增加青春期GHD患者的成年身高應(yīng)用rhGH治療獲得最佳效果的前提條件適當?shù)膭┝?、注射方法及藥的貯存確保遵醫(yī)囑進行藥物治療、定期復(fù)查確保營養(yǎng)（具有健康、搭配平衡的飲食結(jié)構(gòu)）確保充分的休息和運動療效不佳的可能原因1.治療的依從性不好；2.制劑或注射技術(shù)不好，或劑量不足；3.亞臨床甲狀腺功能減退的影響；4.同時有全身性慢性疾病；5.rhGH治療期間同時應(yīng)用藥理劑量的糖皮 質(zhì)激素,或使用抗生素；6.骨骺已經(jīng)閉合；7.血中存有過高的rhGH抗體；身材矮小不 是由于生長激素缺乏所致，而是由IGFs、 GHBP、GHR等因素。治療后隨訪每3個月隨訪一次 身高、體重；計算身高SDS

10、、身高增長率SDS 調(diào)整劑量 注射技巧、依從性 密切觀察治療者是否出現(xiàn)副反應(yīng)骨齡 除非是對一些發(fā)育已到晚期的患者，否則骨齡的檢測并非必需 IGF-I和IGFBP-3 每年測定一次，并保持在同年齡同性別兒童正常水平 甲狀腺功能和空腹血糖 治療開始后第3、6、12個月時檢測，此后每年檢查一次 讓每個孩子健康成長是我們的責任安蘇萌生長激素安蘇萌生長激素安蘇萌 1、 “復(fù)合蛋白保護技術(shù)”：應(yīng)用特殊工藝保持殘留水分的比例；保護劑具有5個以上的羥基，可以與蛋白質(zhì)的極性基團形成氫鍵，使蛋白質(zhì)表面形成一層水化膜，保護氫鍵的聯(lián)結(jié)位置不直接暴露在周圍環(huán)境中，穩(wěn)定蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)，由于蛋白質(zhì)表面覆蓋著沒有凍結(jié)的“單

11、層水分子”，使蛋白質(zhì)在冷凍過程中不會發(fā)生變性。 2、安蘇萌采用國際領(lǐng)先的“復(fù)合蛋白保護技術(shù)”，保持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的完整性，與天然生長激素的空間結(jié)構(gòu)完全一致，確保產(chǎn)品的生物活性。結(jié)構(gòu)疏松，加水后迅速溶解，很快恢復(fù)藥液的原有特性。 3、安蘇萌純度極高，產(chǎn)品檢驗標準均高于歐洲藥典標準?；颊呤褂煤螽a(chǎn)生抗體的概率均明顯低于同類產(chǎn)品。 4、凍干粉針劑含水量低，又在干燥的真空中進行，故不易被氧化，有利于藥品的長期貯存，與水針相比，穩(wěn)定性有顯著優(yōu)勢，無蛋白衰減現(xiàn)象，且不含防腐劑。安蘇萌粉針無蛋白活性衰減現(xiàn)象圖：兩種劑型生長激素相關(guān)蛋白含量時間變化曲線質(zhì)量標準-相關(guān)蛋白檢測 經(jīng)高效液相色譜儀檢測表明，安蘇萌的

12、相關(guān)蛋白含量為1.7%遠遠小于2005年中國藥典所規(guī)定的13.0%的標準。峰號 保留時間 峰高 峰面積 含量1 23.877413.696 40363.762 0.806 0.8%2 26.528767.826 45429.723 0.908 0.9%3 30.27733722.039 4920195.500 98.286 98.3%安蘇萌 相關(guān)蛋白檢測（RP-HPLC）安蘇萌相關(guān)蛋白 安蘇萌 經(jīng)SEC-HPLC蛋白檢測表明, 高分子蛋白含量極低，符合國家藥典規(guī)定的(6.0%)標準。注：高分子蛋白主要指生長激素的多聚體及雜質(zhì)，它是抗體產(chǎn)生的最主要原因，多聚體及雜質(zhì)含量極少，表明安蘇萌抗體產(chǎn)生率極低。峰號 保留時間 峰高峰面積 含量 14.628 14980.663428398.250 100.000安蘇萌 高分蛋白檢測（SEC-HPLC） 質(zhì)量標準-高分子蛋白檢測 GH峰甘氨酸峰小結(jié)-安蘇萌的七大優(yōu)勢1、品牌優(yōu)勢：中國首批創(chuàng)業(yè)板上市公司