1、抗惡性腫瘤藥2022/10/161簡介惡性腫瘤與癌癥全世界每年新發(fā)病例約1000萬，死亡者高達700萬我國每年新發(fā)病例約200萬，死亡將近140萬人，且男性比女性高65多集中在胃、肝、肺、食管、子宮和乳腺（女）等部位2022/10/162傳統(tǒng)治療手段外科治療放射治療化學治療（藥物治療）中醫(yī)治療 新方向生物治療：免疫治療基因治療：將目的基因、抑癌基因導入 靶細胞根據(jù)腫瘤性質(zhì)、發(fā)展程度和全身狀態(tài)選擇治療手段2022/10/163抗腫瘤藥物發(fā)展歷史2022/10/164傳統(tǒng)治療藥物：細胞毒類藥物新型藥物 生物反應調(diào)節(jié)藥（如干擾素） 腫瘤細胞誘導分化藥（如維A酸） 腫瘤細胞凋亡誘導藥（亞砷酸） 抗腫瘤

2、侵襲及轉移藥 新生血管生成抑制藥（Avastin） 腫瘤耐藥性逆轉藥 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性） 化療藥物毒性反應；耐藥性2022/10/165抗癌藥的分類根據(jù)藥物化學結構和來源烷化劑、抗代謝物、抗生素、植物藥、激素類、其它根據(jù)腫瘤作用的生化機制干擾核酸生物合成、直接影響DNA結構和功能、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質(zhì)合成和功能、影響激素平衡、其它根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性藥物、細胞周期特異性藥物2022/10/167抗惡性腫瘤藥物的作用機制（一）細胞生物學機制腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關閉或抑制無限增殖狀態(tài)藥物作用機制

3、：抑制增殖；誘導分化；誘導死（凋）亡2022/10/1682022/10/1610細胞周期非特異性藥物可殺滅各期細胞作用快、強劑量反應曲線接近直線細胞周期特異性藥物對某一期細胞敏感作用慢、弱劑量反應曲線為漸進線骨髓干細胞淋巴瘤細胞細胞數(shù)（）0劑量100CCNSA細胞數(shù)（）0劑量100CCSA2022/10/1611（二）抗腫瘤作用的生化機制干擾核酸生物合成（抗代謝藥）二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互變抑制劑：巰嘌呤核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷2022/10/1612直接影響DNA結構和功能DNA交聯(lián)劑：環(huán)磷酰胺破壞DNA藥：順鉑、

4、絲裂霉素拓撲異構酶抑制劑：喜樹堿、鬼臼毒素類干擾轉錄過程和阻止RNA合成多柔比星、放線菌素D干擾蛋白質(zhì)合成與功能微管蛋白活性抑制劑：長春堿、紫杉醇類干擾核蛋白體功能藥：三尖杉生物堿類影響氨基酸供應：L門冬酰胺酶影響激素平衡糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等2022/10/1614耐藥性（drug resistance）：病原體或腫瘤細胞對反復使用的化學治療藥物的敏感性降低。天然耐藥性（natural resistance）獲得性耐藥性（acquired resistance）多藥耐藥性/多向耐藥性：在接觸一種抗腫瘤藥物后對多種結構不同、作用機制不同的其它藥物也產(chǎn)生耐藥性，多出現(xiàn)于天然來源的抗惡性腫瘤

5、藥如長春堿、放線菌素D等。耐藥性機制2022/10/1615常用抗惡性腫瘤藥2022/10/1617影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）主要作用于S期細胞，為細胞周期特異性藥物2022/10/16181.二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（MTX）：兒童急性白血病、絨癌；胃腸反應、肝腎毒性、骨髓抑制（甲酰四氫葉酸鈣作救援）2.胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（5-Fu）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌；胃腸反應、骨髓抑制2022/10/16193. 嘌呤核苷酸互變抑制劑 巰嘌呤（6-MP）：兒童急淋、絨癌；胃腸反應、骨髓抑制、肝毒性 4. 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（HU）： 慢粒；同步

6、化療藥（G1期）；胃腸反應、骨髓抑制、致畸5. DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（Ara-C）：急粒、單核細胞白血病2022/10/1620一、直接影響DNA結構和功能的藥物 （周期非特異性藥物）（一）烷化劑 特點：化學性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基 作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應交叉聯(lián)結或脫嘌呤DNA鏈斷裂或下一次復制時堿基配對錯碼 DNA結構和功能損害/細胞死亡2022/10/1621（1） 氮芥類 氮芥 ：惡性淋巴瘤；高效、速效、毒性大環(huán)磷酰胺 (CTX)：經(jīng)肝P450 代謝為醛磷酰胺在腫瘤細胞內(nèi)分解為磷酰胺氮芥 發(fā)揮烷化作用；廣譜：惡性淋巴瘤

7、、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤免疫抑制作用出血性膀胱炎，用巰乙磺酸鈉可預防2022/10/1622（二）鉑類配合物順鉑（DDP）對非精原細胞性睪丸瘤最有效，對頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有較好療效。腎毒性、耳毒性較大?？ㄣK（CBP）小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤。消化道、腎和耳毒性比順鉑輕，主要為骨髓抑制。2022/10/1624（三）抗生素類絲裂霉素(MMC)用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤 。主要為明顯而持久的骨髓抑制， 其次為消化道反應， 偶有心、 肝、腎毒性及間質(zhì)性肺炎發(fā)生。平陽霉素、博萊霉素（BLM

8、）用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌。不良反應為過敏性休克樣反應、肺間質(zhì)纖維化。2022/10/1625鬼臼毒素類：依托泊苷(VP-16) 替尼泊苷(VM-26) 抑制DNA 拓撲異構酶II活性，從而干擾 DNA 結構和功能。主要作用于S期和G2期細胞VP-16臨床用于治療肺癌及睪丸腫瘤；VM-26 對腦瘤有效可見骨髓抑制及消化道反應等，大劑量引起肝毒性。 2022/10/1627三、干擾轉錄和阻止RNA合成的藥物 （周期非特異性藥物）放線菌素D（ACTD）多肽類抗生素，對G1期作用較強抗瘤譜較窄， 對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病和惡性淋巴瘤、腎母細胞瘤、骨髓肌肉瘤及神經(jīng)母細胞瘤療效較好常見

9、有消化道反應如惡心、嘔吐、口腔炎等。 骨髓抑制先呈現(xiàn)血小板減少， 后出現(xiàn)全血細胞減少。 2022/10/1628柔紅霉素（DRN）與多柔比星相似， 主要用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細胞白血病或粒細胞白血病不良反應：骨髓抑制、消化道反應和心臟毒性 多柔比星（阿霉素，ADM）抗瘤譜廣， 療效高， 主要用于對常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等最嚴重的毒性反應為心臟毒性和骨髓抑制 2022/10/1629四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物（一）微管蛋白活性抑制藥機制：影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止 (M期)長春堿類長春堿（VLB）

10、 主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌長春新堿（VCR） 對兒童急性淋巴細胞白血病療效好、起效快，常與潑尼松合用作誘導緩解藥。毒性反應主要包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應、脫發(fā)以及注射局部刺激性等。2022/10/1630紫杉醇類（泰素、紫素）從紫杉和紅豆杉植物分離出的有效成分。能促進微管聚合，同時抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，終止癌細胞的有絲分裂。對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效不良反應主要包括骨髓抑制、過敏反應、神經(jīng)毒性和心臟毒性。 2022/10/16312022/10/1632（二）干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉生物堿類可抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋

11、出新生肽鏈。為細胞周期非特異性藥物，對 S 期細胞作用明顯對急性粒細胞白血病療效較好，也可用于急性單核細胞白血病 及慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等的治療不良反應：骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)等，偶有心臟毒性等。2022/10/1633（三）影響氨基酸供應的藥物L-門冬酰胺酶門冬酰胺是重要的氨基酸，某些腫瘤細胞不能自己合成，需從細胞外攝取。L -門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應，生長受到抑制。主要用于急性淋巴細胞白血病不良反應：消化道反應、過敏反應。 2022/10/1634類別代表藥作用用途雌激素類己烯雌酚減少雄激素分泌前列腺癌雄激素類丙酸睪丸酮抑制雌激素分泌晚期乳腺癌

12、黃體酮衍生物甲羥孕酮酯與黃體酮類似腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌抗雌激素類他莫昔芬雌激素受體部分激動藥乳腺癌糖皮質(zhì)激素類潑尼松龍淋巴細胞性白血病格魯米特衍生物氨魯米特抑制芳香化酶，阻止雄激素轉變?yōu)榇萍に亟^經(jīng)后晚期乳腺癌五、激素類2022/10/1635 抗腫瘤藥的聯(lián)合應用原則（一）從細胞增殖動力學考慮：招募作用（recruitment） 對增長緩慢（GF不高）的實體瘤，先用烷化劑-CCNSA殺滅增殖期細胞和部分靜止期細胞后，使瘤體縮小而促使靜止期細胞進入增殖期，繼用抗代謝藥物-CCSA殺滅進入增殖周期的癌細胞。 對GF高的腫瘤，則先用CCSA藥物殺滅大比例的細胞后再繼用CCNSA殺滅其他各期細胞。2

13、022/10/1636同步化作用（synchronization）先用CCSA將腫瘤細胞阻滯于某個時相，等到藥效消失后腫瘤細胞同步進入下一個時相，再使用特異性作用于下一時相的藥物，則可更多地殺死腫瘤細胞，而較少地損傷正常細胞。（二）從抗腫瘤藥的作用機制考慮：聯(lián)合干擾腫瘤細胞不同代謝過程或同一代謝過程前后不同靶點2022/10/1637（三）從藥物的毒性考慮：減少毒性的重疊，如大多數(shù)抗癌藥均可抑制骨髓，而博萊霉素、 L -門冬酰胺酶等無明顯抑制骨髓作用，將它們與其它藥物合用，可提高療效并減少骨髓的毒性發(fā)作。降低藥物的毒性，用甲酰四氫葉酸鈣可減輕MTX的骨髓毒性，用巰乙磺酸鈉可預防環(huán)磷酰胺引起的出

14、血性膀胱炎。2022/10/1638（四）從藥物的抗瘤譜考慮：腫瘤和藥物的種類都很多，不同的腫瘤對不同的藥物具有不同的敏感性，應選擇單藥有效率高的藥物。胃腸道癌5-FU（CTX、絲裂霉素、HU）鱗癌博萊霉素（MTX、DDP）肉瘤類DDP、CTX、ADM腦瘤卡莫司汀、HU。 2022/10/1639抗腫瘤藥的市場2006年，抗腫瘤藥銷售額達到346億美元，以20.5%的增長率成為各大治療類別中增長最強勁的一類藥物。伊馬替尼、多西他賽、奧沙利鉑為全球抗腫瘤藥市場中的領先品種，2005年世界銷售額超過60億美元，占抗腫瘤藥市場的22%；2006年上半年，3個品種世界性銷售額已達33.88億美元，比0

15、5年上半年增長了14.39% 2022/10/1640伊馬替尼瑞士諾華公司研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑類藥物。2001年5月10日，伊馬替尼口服膠囊制劑進入美國FDA特快審批通道，用于-干擾素給藥失敗粒細胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒細胞白血病治療用藥。 2002年2月1日FDA又批準了其第2個適用癥用于治療胃腸道間質(zhì)細胞瘤的治療，目前已作為慢性粒細胞白血病的一線治療用藥，被醫(yī)學界譽為近年“有重大突破性”的口服抗癌藥物。 2022/10/1641伊馬替尼格列衛(wèi)2002年4月17日SFDA的生產(chǎn)批文，同年以商品名“格列衛(wèi)”進入醫(yī)院終端市場。從2005年國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院的數(shù)據(jù)分析，格列衛(wèi)在北京與

16、廣州的用量較大，分別占了格列衛(wèi)市場40.67%和22.59%的份額，而其他各地區(qū)均在10%以下。主要供貨商是瑞士諾華和北京諾華公司。 2022/10/1642多西他賽多西紫杉醇紫杉醇家族的第二個產(chǎn)品 ，由法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)，其商品名為“泰索帝”。乳腺癌和非小細胞癌、肺癌、卵巢癌有效，對胰腺癌、胃癌、頭頸癌等也有效。1995年 4月首次在墨西哥上市 ，1996年進入我國。2002起國內(nèi)企業(yè)開始仿制。泰索帝的專利將于2007年到期，不過其制劑專利期將延續(xù)到2013年。2022/10/1643紫杉醇 紫杉醇自1971年從太平洋紫杉中被分離發(fā)現(xiàn)后，到1994年完成了全合成藥物的研制，其制劑經(jīng)FDA批準由百時美施貴寶首先上市，目前已在數(shù)十個國家和地區(qū)以商品名“泰素”銷售。隨著紫杉醇專利期滿及仿制品的上市，2005年世界范圍內(nèi)的紫杉烷類藥物銷售額約達到50億美元，比2003年提升了1/4。2022/10/16442022/10/1645奧沙利鉑 繼順鉑、卡鉑之后的第三代新型鉑類抗腫瘤化合物，也是迄今為止惟一對結腸直腸癌具有顯著活性的絡鉑類藥物，奧沙利鉑由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，1996年在法國首次上市，由賽諾菲圣德拉堡承擔在世界范圍內(nèi)的銷售。1998年SFDA批準了賽諾菲圣德拉堡的奧沙利鉑以商品名“樂沙定”在我國上市。2000