1、2019年EURETINA視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療指南解讀(全文)2019年EURETINA視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療指南(簡稱指南)強調(diào)在診 斷視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)時應考慮鑒別診斷、是 否存在黃斑水腫以及視網(wǎng)膜缺血程度1,2。該指南強調(diào)診斷 RVO 時還須 結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和可能存在的循環(huán)系統(tǒng)異常進行鑒別，同時須判斷患者 是否存在RVO引起的黃斑水腫。目前，光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)是明確患者是否存在黃斑水腫的有效方 法。既往評估中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞(central retinal vein occlu

2、sion ”CRVO) 缺血程度的金標準是熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)，但由于CRVO起病時往往有大量視網(wǎng)膜出血，對 于評估造成一定困難，因此也可通過患者的臨床表現(xiàn)、功能評價來評估其 缺血程度。近年來，光相干斷層血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)和超廣角熒光素眼底血管造影 (ultra-widefield fluorescein angiography，UWF-FA)逐漸用于眼底疾 病診治的臨床實踐中，可無創(chuàng)評估眼底缺血的程度，而 UWF-FA 則可以 觀察到更為廣

3、泛的視網(wǎng)膜情況，這2項檢查在RVO病情評估中各有優(yōu)勢， 缺血指數(shù)可能也是有用的指標。指南推薦一旦確診RVO,應進行全面查體 和詳細的病史詢問，注意鑒別診斷、黃斑水腫是否存在、缺血程度，如果 視網(wǎng)膜出血太多則可在治療后且積血吸收再通過FFA進行評估。對于缺血 和新生血管并發(fā)癥的隨訪應該尤其注意患者視力、虹膜和眼底情況的隨 訪。1 OCT 和 OCTA 特征2019版指南重點介紹了 RVO患眼的OCT及OCTA特征，足見這些 檢查在RVO診斷和隨訪中的重要性。OCT可清晰地顯示視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu) 的異常，OCTA可無創(chuàng)地顯示視網(wǎng)膜各層血管密度的改變及中心凹無血管 區(qū)(foveal avascular

4、zone，F(xiàn)AZ)區(qū)域的變化，顯示側(cè)枝循環(huán)的形成以及 缺血區(qū)面積?；贠CT的硏究發(fā)現(xiàn)，RVO引起一些視網(wǎng)膜形態(tài)學的改變， 中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness , CRT)、視力、高反射物質(zhì) (hyperreflective foci , HRF)、內(nèi)層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)紊亂(disorganization of the inner retinal layers QRIL)、旁中心急性中層視網(wǎng)膜病變(paracentral acute middle maculopathy , PAMM)、顯著的中界膜(prominent middle limiting membrane

5、 , p-MLM)可以作為預后判斷指標的證據(jù)。 RVO 患眼 OCTA 表現(xiàn)為視網(wǎng)膜各層血流密度下降。此外，相較于傳統(tǒng)檢 查，OCTA還可以顯示視網(wǎng)膜內(nèi)部的異常血管。指南強調(diào)OCT對于RVO 繼發(fā)黃斑水腫的診斷、長期視網(wǎng)膜微血管變化的監(jiān)控具有重要意義，推薦 定期進行OCT檢查。條件允許時除常規(guī)OCT檢查之外可補充行OCTA檢 查，也推薦在基線檢查時除了 FFA 外增加 OCTA 檢查?？筛鶕?jù)患者視力 和CRT決定是否繼續(xù)治療。2 治療策略2.1全視網(wǎng)膜激光光凝RVO繼發(fā)新生血管性并發(fā)癥的標準方案是激光光凝治療。中央靜脈阻 塞硏究(central vein occlusion study , C

6、VOS)給出了支持證據(jù)，表明 CRV O只有在出現(xiàn)了虹膜新生血管的情況下才推薦進行全視網(wǎng)膜激光光凝 (panretinal laser photocoagulation , PRP)，存在廣泛無灌注區(qū)的患者 須每周或隔周隨訪 3。無條件接受隨訪的患者，應早期進行預防性PRP(CRVO 起病 90 d 內(nèi))，可有效預防缺血型 CRVO 虹膜新生血管的發(fā) 生。PRP光凝區(qū)應從血管弓外盡可能向前延伸，激光斑為500 pm，擊射1 500-2 500個光斑。屈光間質(zhì)混濁無法進行眼底激光光凝者可行經(jīng)鞏 膜周邊視網(wǎng)膜冷凝。視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞 occlusion，(branch retinal vein B

7、RVO)患者激光光凝應限制在受累視網(wǎng)膜區(qū)域。分支靜脈阻塞硏究(branch vein occlusion study,BVOS)表明 ”BRVO 繼發(fā)黃斑水腫者經(jīng)局部激光光凝治療后視力可明顯提高，在抗血管內(nèi)皮生 長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)療法出現(xiàn)前視網(wǎng)膜 激光光凝曾是 BRVO 繼發(fā)黃斑水腫的標準化治療方案4。隨著抗 VEGF 藥物在視網(wǎng)膜疾病中的應用，目前證實抗 VEGF 治療 RVO 黃斑水腫的效 果優(yōu)于局部激光光凝治療。指南指出 PRP 是治療 RVO 新生血管性并發(fā)癥的標準化治療方案，并 發(fā)癥主要包括 BRVO 或 CRV

8、O 引起的視網(wǎng)膜或視盤新生血管，以及虹膜 新生血管。如果患者存在嚴重的視網(wǎng)膜缺血并能密切隨診，可以延遲至發(fā) 現(xiàn)新生血管再進行激光治療，否則應考慮行預防性激光光凝。由于抗VEGF 藥物的療效較好侷部激光光凝目前作為BRVO繼發(fā)黃斑水腫的二線治療 方案。2.2抗VEGF藥物應用2019年指南重點而詳細地介紹了目前廣泛應用的幾種抗VEGF藥物對RVO的治療情況，足見抗VEGF療法在RVO治療中的地位?？筕EGF治 療RVO繼發(fā)黃斑水腫的理論基礎(chǔ)是患者視網(wǎng)膜內(nèi)VEGF mRNA轉(zhuǎn)錄水平 和眼內(nèi)VEGF水平較正常對照顯著升高。VEGF增加緊密連接蛋白的磷酸 化，致血管通透性增加，造成血管滲漏和黃斑水腫。

9、抗VEGF藥物是這 類疾病的標準化治療方案。目前，歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管 理局批準了 2 個治療 RVO 黃斑水腫的藥物，即雷珠單抗 (Lucentis； Genentech Inc.，South San Francisco，CA，USA)和阿柏西普(Eylea; Regeneron Pharmaceuticals Inc.，Tarrytown，NY，USA，and Bayer Healthcare Pharmaceuticals，Berlin，Germany)。貝伐單抗(Avastin ； Genentech ， South San Francisco，CA，USA/Roche，

10、Basel， Switzerland)目前仍為RVO黃斑水腫的超適應證用藥。2.2.1雷珠單抗2019年的指南延續(xù)2011年共識內(nèi)容，對CRUISE6和BRAVO7硏 究 進 行 總 結(jié) ， 并 對 HORIZON8 、 RETAIN9 、 RELATE10 、 MARVEL11,12、SHORE13、CRYSTAL14和 BRIGHTER15等臨床 硏究進行詳細解讀。硏究發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫是安全有效，個體化的治 療方案能有效促進BRVO和CRVO視網(wǎng)膜解剖和功能恢復，BRVO患者 視力預后更佳，早期及時進行玻璃體腔注藥對患者預后非常重要。指南指 出在首次注藥后每個月都應注藥

11、，直至患者獲得穩(wěn)定視力。每月1次隨訪 應持續(xù)至少1年，之后應隨訪至患者視網(wǎng)膜功能和解剖學穩(wěn)定，這有利于 降低患者的治療負擔，獲得較為穩(wěn)定的視功能。RETAIN硏究中晚期復發(fā)病例的觀察結(jié)果也證明了長期隨訪的重要性，尤其是對于 CRVO 患者。個 體化治療在 RVO 的疾病控制中至關(guān)重要。2.2.2 阿柏西普阿柏西普于 2014 年和 2015 年分別被 FDA 和 EMA 批準用于治療BRVO 繼發(fā)黃斑水腫，2019 年指南新增加了阿柏西普治療 RVO 的相關(guān)內(nèi) 容，并強調(diào)了早期治療對患者預后的重要性。早期每月進行玻璃體腔注藥 可使多數(shù)患眼，視力提高并維持穩(wěn)定。COPERNICUS和GALILE

12、O硏究證 明 PRN 法治療 CRVO 后 1 年患者仍然能獲得穩(wěn)定的療效16。 VIBRANT 硏究證明從治療開始的每月1次注藥改為2個月1次注藥后，BRVO患者 的視力改善可以維持，并減輕患者負擔17。CENTERA硏究正在進行中， 其主要目的是評價 T&E 療法對 CRVO 的療效。無論哪種療法，控制黃斑 水腫都需要長期的密切隨訪，尤其是對 CRVO 患者。阿柏西普能有效縮小 視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積，降低眼后節(jié)和眼前節(jié)新生血管性并發(fā)癥的發(fā)生風 險。2.2.3貝伐單抗臨床硏究證明貝伐單抗治療RVO黃斑水腫是有效的，SCORE2證明其 效果不劣于雷珠單抗。SCORE2硏究分析發(fā)現(xiàn)黃斑水腫持續(xù)時間

13、短、年輕 人及基線 BCVA 低者視力預后更好，與使用的藥物類型無關(guān)，支持應注重 個體化治療的原則，基于患者的基線特征和治療反應來選擇治療方案18。2.3糖皮質(zhì)激素目前，RVO治療常用的糖皮質(zhì)激素制劑包括曲安奈德（超適應證用藥） 和Ozurdex，后者2009年被FDA批準用于治療RVO繼發(fā)黃斑水腫?；谀壳暗淖C據(jù)，糖皮質(zhì)激素仍然是治療 RVO 黃斑水腫的重要方案， 但多作為二線用藥?？筕EGF治療效果不佳（已接受36次注藥）的患者可 考慮糖皮質(zhì)激素治療。近期發(fā)生了重大心血管事件的患者可將糖皮質(zhì)激素 作為一線治療方案，因為這類患者不適宜接受抗VEGF藥物作為一線治療 方案。治療初始 6 個月內(nèi)

14、不愿每月接受玻璃體注藥或隨訪的患者也可將糖皮 質(zhì)激素作為一線治療方案，接受Ozurdex注藥的患者每28周應測定眼 壓。首次注藥后每2周測眼壓1次。接受Ozurdex治療后3個月應進行視力、OCT檢查，黃斑水腫未消 退或者視力仍下降，也應再次檢查。再次注藥一般在首次注藥后34個 月，平均每年注藥23次。人工晶狀體眼傾向于選擇糖皮質(zhì)激素治療。 應向患者告知發(fā)生白內(nèi)障的風險較高，可能需行白內(nèi)障手術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，Ozurdex療效可維持4個月。PRN方案重復治療間隔在6個月以內(nèi)。2.4手術(shù)治療2019 年指南主要介紹了玻璃體切割術(shù)、視神經(jīng)放射狀切開術(shù)和血管鞘 膜切開術(shù)的方法。2.4.1玻璃體切割術(shù)目前

15、，是否行玻璃體切除聯(lián)合或不聯(lián)合剝膜來治療 CRVO 繼發(fā)黃斑水 腫證據(jù)仍不夠充分，仍待開展大規(guī)模臨床試驗比較其與金標準玻璃體腔抗VEG F注藥的效果。這樣的臨床硏究具有重要意義，因為玻璃體切割術(shù)會增加玻璃體腔內(nèi)這些藥物的清除速度，縮短藥物作用時間，降低再次 玻璃體腔內(nèi)注藥的效果19。2.4.2視神經(jīng)放射狀切開術(shù)視神經(jīng)放射狀切開術(shù)治療 CRVO 的證據(jù)有限，現(xiàn)有研究尚不能證明這 種方法能夠帶來明確獲益。有了效果確切的玻璃體腔內(nèi)藥物注射后，視神 經(jīng)放射狀切開術(shù)基本不再使用。2.4.3經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切割術(shù)玻璃體腔內(nèi)注藥應用后，指南不再推薦對 BRVO 繼發(fā)黃斑水腫進行經(jīng) 睫狀體平坦部玻璃體切割

16、術(shù)。2.4.4血管鞘膜切開術(shù)血管鞘膜切開術(shù)用于治療特定的 BRVO 患者?？傮w而言，血管鞘膜切 開術(shù)的有效性證據(jù)不足，此外這類手術(shù)存在并發(fā)癥。目前，玻璃體腔注藥 療法創(chuàng)傷更小，因此血管鞘膜切開術(shù)不作為一線治療。目前尚缺乏上述手術(shù)方法與其他藥物治療療效的對比研究，以及手術(shù) 治療聯(lián)合藥物治療有效性的硏究。OCTA、超廣角FFA等新檢查技術(shù)的開 展將會在 RVO 的治療指導和預后判斷中發(fā)揮更加重要的作用。3 RVO 危險因素和系統(tǒng)評估指南指出，對于新診斷的 RVO 患者需詳細詢問病史，檢測血壓、血糖、 血常規(guī)、紅細胞沉降率和 C 反應蛋白，定期在全科醫(yī)生處行 24 h 血壓監(jiān) 測，這有利于及時對新發(fā)現(xiàn)的或未經(jīng)控制的心血管危險因素進行處理，排 除惡性血液系統(tǒng)疾病、骨髓瘤或者炎癥性疾病。由全科醫(yī)生根據(jù)患者病史 及初診的檢查結(jié)果決定進一步的檢查項目。雙眼發(fā)病或者對